1.PDに対するDBSのメカニズム。
PDは.SNcドーパミンニューロンの消失によるもので.直接および間接経路を介した運動調節ループでの過剰抑制により.筋緊張や徐脈などの症状を引き起こします。 破壊手術は.異常に興奮した神経細胞とその線維を破壊することで.他の神経細胞への異常な影響を取り除き.新たな平衡状態を実現するものです。 臨床的な効果としては.DBSはdisruptionと同様の効果があります。
1960年代にはすでに.Hasslarらが視床運動核群の高周波電気刺激（100Hz以上）が振戦を抑制することを術中に発見しています。 この抑制は刺激停止後に消失し.可逆的であった。 その後.この高周波刺激は.視床破壊術の標的同定の方法として使用されるようになった。
さらに最近のDBS移植では.高周波電気刺激が.効果が可逆的で調節可能であることを除いて.破壊と同様の効果を持つことが実証された。 しかし.細胞レベルでは.DBSの作用機序は.ディスラプションのそれよりもはるかに複雑である。 電気刺激は.これらのニューロンの形態.基礎となる電気活動の周波数.刺激電極までの距離.刺激パラメータによって.末梢ニューロンや線維を脱分極させて活性化するか.脱分極プロセスをブロックして不活性化させることができます。 さらに.神経細胞の細胞質と繊維は.刺激に対する反応が異なる。 このように細胞レベルでの作用機序が複雑であるため.同じ標的でも破壊と刺激で異なる臨床効果をもたらす可能性があるのです。
現在臨床で使われている刺激パラメータは.一般に電極周辺の2〜3mmの組織領域に影響を与えるが.これは一定ではない。Carparros-LefebvreがVim核DBS移植後8年で死亡した患者の剖検では.電極周辺の薄いグリア過形成層以外に異常変化は見つからなかったという。 しかし.DBSの長期的な効果についてはまだほとんどわかっておらず.さらなる研究が必要である。
2.ケース選択。
外科的治療の効果は.適切な症例選択によって左右されます。 一般的にDBS治療の適応となるのは
(1) 原発性パーキンソン病。
(2)レボドパ製剤による治療で有効である。
(3)薬効の減弱や症状の変動.スイッチのオン・オフ。
(4)副作用のために薬物治療に耐えられない。
(5)合併症を伴う対側への破壊的手術。
禁忌とされているのは
(1) 出血傾向.または定位手術に耐えられないその他の重篤な疾患がある場合。
(2)認知症.自殺傾向.重度の不安感などがある場合。
(3)介護が全くできず.寝たきりの進行したパーキンソン病の患者さん。 手術の対象年齢は厳密には限定されていません。 Shy-Drager症候群（SDS）.線条体変性症（SND）.進行性核上性麻痺（PSP）.オリーブ小脳萎縮症（OPCA）などのパーキンソン病重積症候群（ParkinsonPlus）では.原発性パーキンソン病とは病態生理が異なり.DBSによる治療効果が低いため手術は慎重に選択すべきとされています。 これらの症候群は.陽性病理などの錐体束症状.運動失調などの小脳症状.レボドパ治療への反応性が低いことが多く.それによってパーキンソン病と鑑別することができます。
3.ローカライズの方法
まずMRIやCTなどの画像診断で手術の局在を確認し.電気生理的な反応に応じて術中のターゲット修正を行います。 従来の間接撮影によるローカライズは.AC-PCを基準点としていますが.個人差（例えば3心室の幅が違うなど）があるため.目標点にはある程度の誤差があります。
MRIは解像度が高く.特定の核や周辺構造の輪郭を直接示すことができるため.直接的な位置特定が可能であり.個人差による間接的な位置特定法に伴う偏りを避けることができるが.MRIは信号ドリフトによる誤差を生じることがある。 CTは信号ドリフトがなく精度が高いが.MRIほど核を示すことができず.CTとMRIを併用することでより正確に位置特定ができるようになる。 非常に精度の高い画像診断を行っても.術中の姿勢変化や脳脊髄液漏出などによる脳の変位で標的部位がずれることがあり.術中の電気生理的な標的部位の確認は非常に重要である。
現在.術中の電気生理的標的の確認に用いられている主な方法は.微小電極による記録と刺激.および「マクロ刺激」.すなわち高周波電極やDBS電極による直接刺激である。 微小電極記録は.発火頻度の違いから異なる核の神経細胞を識別し.運動関連と振戦関連の神経細胞の発火を記録して運動関連の核を識別する。 また.刺激によって運動反応や感覚反応.視覚的な閃光反応を引き出して.対応する神経細胞や線維の位置を特定することもできる。
マクロスティミュレーションは.運動.感覚.視覚のフラッシュ反応を誘発するインピーダンス測定と刺激閾値により.ターゲットと内果や視管との距離を決定し.高周波電気刺激による臨床症状の改善からターゲットを特定することができます。
4.ターゲット選定
現在.DBSによるPDの治療には.Vim.Gpi.STNの3つの主な手術ターゲットがあります。
Vim核はAC-PC線後方1/4.AC-PC線後方12-15mm.AC-PC面上0-2mmの位置にあり.術中の微小電極記録では運動関連電気活動と振戦同期放電が確認されています。 低閾値刺激で筋収縮が起こる場合は.電極が内嚢の後方に偏向し.低閾値刺激で対側肢のしびれが起こる場合は.電極がVC核の後方に偏向していることが示唆される。 Vim核には.顔から下肢までインサイドアウト方式で配置された対応する胴体局在があり.臨床では.震えの主な部位に応じて適切な標的部位を選択するために使用することができる。
ヴィムのDBS治療は.PD患者の振戦抑制に有効であり.1995年に米国FDAの承認を得ている。 VimDBSで治療した80人のPD患者の6ヵ月から8年の追跡調査において.Benabidらは88％の患者で振戦が完全またはほぼ完全にコントロールされることを示した。 同様の結果は.他の著者によっても報告されています。 Vim刺激は薬物によるカジュアルジスキネジアには有効だが.ミオトニアやブラディキネジアには効果が低いことが示唆されている。
VimによるDBS治療の最も一般的な合併症は構音障害で.特に対側で視床破壊を受けた患者や両側VimDBSで治療された患者において顕著です。 しかし.刺激パラメーターの調整で元に戻したり.緩和することができるため.両側視床障害よりもリスクは低い。 その他.対側半盲症.軽度の片麻痺.頭蓋内出血.感染症などもある程度の頻度で発生します。
(2) Gpi: Gpiは現在PDの破壊手術のターゲットとして最もよく使われており.AC-PCの正中より2mm手前.正中より18-22mm.AC-PCの平面より3-6mm下に位置する。神経細胞の発火は側坐核.Gpe.Gpi.境界板に特徴的で.マイクロ電極記録はターゲット識別の助けになり.内嚢や視管における刺激誘発反応の閾値を決定するために使用されることができる。 標的部位と内部被膜および視神経梁との距離は.刺激誘発反応閾値から判断することができる。 また.刺激電極のみでも.刺激閾値に応じてターゲットの位置を調整することができる。 また.Gpi核は下肢から頭部にかけて前方から後方への体位変換シーケンスを持ち.患者さんの主な症状部位に応じて臨床的にターゲットを選択することができます。
GpiのDBS治療は.PD患者の対側肢の振戦.強直.ブラジキネジア.薬剤誘発性多動を改善し.「開相」状態を延長する効果があるが.歩行や姿勢などの中軸症状にはあまり効果がない。 レボドパの投与量は.ほとんどの患者さんで減らすことができません。 Gpi破壊・刺激治療の費用対効果に関する臨床情報は不足しており.さらなる研究が必要である。
Gpi刺激の合併症として.視覚障害や構音障害などがあるが.刺激パラメータの調整で元に戻すことができるため.破壊に比べ比較的安全である。 両側Gpi刺激は両側断端より安全である。 すでに片側の淡蒼球断端を受けた患者には.反対側のGpi刺激がより安全で効果的な方法である可能性がある。
(3）STN：PDの刺激対象として新たに選択されたもので.AC-PCの中点から12mmの傍静止.AC-PCの平面から2-3mm下に位置し.MRI画像では視床の腹側.内果の後縁の内側.赤核の外側.黒質外側面の上方に位置する扁平なシャトル型の核として現れ.直接画像局在化することが可能である。 微小電極記録時に高いバックグラウンドノイズを伴う特徴的な多細胞放電がある。 STN核の破壊は.体幹の偏位などのより深刻な合併症を引き起こす傾向があるため.一般にパーキンソン病に対しては提唱されていません。 しかし.STNは運動ループの間接経路においてGpiとSNrの両方を調節しているため.パーキンソン病治療における刺激対象としてより理想的であると考えられます。
Benabidらは.STN刺激は強直.徐脈.振戦に有効であり.STN刺激.特に両側STN刺激は歩行.姿勢.固縮などの内側症状にはGpiより有意に有効であるが.薬剤性ジスキネジアにはGpiより効果が少ないと報告した。 STN刺激の合併率は高くないが.刺激電圧が高すぎると逸脱投球現象やジストニアを起こすことがあり.刺激パラメータを調整することでこれらの副作用を逆転させることができる。
5.まとめ
PDの病態生理の解明が進むにつれ.薬剤抵抗性のPDに対する外科的治療がさらに発展しています。 現在.臨床で用いられている主な手術ターゲットはVim.Gpi.STNで.DBS療法は可逆的で調整可能であることから.破壊的療法に比べ以下の利点がある。
(1) STNをターゲットとし.STN核のDBS治療により.患者のレボドパ投与量を減らし.緩解または反転させる効果が期待できること。
(2)両側.またはすでに片側で断端治療を受けている患者さんにも使用できる。
(3) 患者がその後.より効果的な新しい治療法にアクセスすることを妨げないこと。 その結果.DBSは現在.PDの新たな治療法として注目されつつあります。 DBS治療の長期的な有効性（長期間の電気刺激により.電極周辺にゼラチン状の瘢痕ができ.徐々に効果がなくなるかどうか）や.醜形治療との費用対効果比較については.まださらに臨床的な検証が必要である。 また.PDの病態生理的なメカニズムが解明されれば.より適切な外科的アプローチや手術のターゲットが検討されるでしょう。