心房細動（AF）は.臨床的に最も一般的な持続性不整脈であり.血栓塞栓症のリスクを高め.総死亡率を増加させる可能性があります。 疫学的データによると.中国には約1,000万人の心房細動患者がおり.国民に深刻な健康リスクをもたらしていることが分かっています。 しかし.心房細動の原因は多岐にわたり.病態も複雑で.全体的な治療成績はまだあまり満足できるものではない。 近年.心房細動のカテーテルアブレーションは大きく進歩しているが.長期成績はまだ満足できるものではなく.心房細動治療の要は依然として抗不整脈薬であり.心房細動予防と治療のための新しい方法・手段の探求が急務であると考えられる。 心房細動のメカニズムが解明されるにつれ.アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）などの従来の意味での非不整脈薬.スタチン.多価不飽和脂肪酸.アルドステロン受容体拮抗薬が心房細動の発症や進行を防ぐ.すなわち上流治療ができることがわかってきています。 最近の研究では.心房細動の発症に酸化ストレスが関与していることが示唆されており.ビタミンC.スタチン.プロブコール.チアゾリジン系薬剤など抗酸化作用を有する非不整脈薬の一部が心房細動の予防・治療に寄与する可能性があり.上流治療の重要な構成要素となることが期待されています。 本稿では.我々のこれまでの研究成果と近年発表されている最新の文献を踏まえながら.心房細動予防・治療に抗酸化物質を用いることについて解説していきたいと考えています。 本稿では.心房細動の予防と治療における抗酸化物質の応用について.我々のこれまでの研究成果や最近の文献を踏まえながら.その経過を紹介する。 I. 酸化ストレスと心房細動 最近の研究により.酸化ストレスが心血管疾患の発症に重要な役割を果たすこと.また酸化ストレスとは体内のプロオキシダントと抗酸化物質のバランスが崩れ.プロオキシダントが優位に立つことを指すことが分かってきた。 体内の酸化ストレス状態は.主に活性酸素種（ROS）の過剰産生と関連しており.DNA損傷.アポトーシス.心筋細胞の肥大線維化に直接つながる。一方.心血管系におけるROSの主な発生源は.好中球.内皮細胞.血管平滑筋細胞および心筋細胞のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）酸化酵素.もう一つは一酸化窒素である また.キサンチンオキシダーゼは活性酸素の生成に一役買っている。 最近の研究では.心房細動の発症に酸化ストレスが関与しており.心房の電気的および構造的なリモデリングを引き起こしているとされている。 この2つの酵素の阻害剤は.その発現を低下させ.スーパーオキシドアニオンのレベルを低下させた。 その後.Neumanらは.心房細動患者において.活性酸素代謝産物誘導体やイソプロスタンなどの血漿酸化ストレス指標が有意に上昇することを見出した。 また.心臓手術後に発生した心房細動患者では.右心房心筋組織でNADPHオキシダーゼ活性が上昇し.NOSカップリングの消失がみられた。 生体内のプリン代謝の最終産物である尿酸は.キサンチンオキシダーゼ活性と相関し.生体内の酸化ストレスのレベルを反映し.内皮障害.細胞増殖.アンジオテンシンII産生の増加の原因となる。 我々の以前の研究では.血漿尿酸値の上昇は.高血圧患者における心房細動の独立した予測因子であることが示唆された。 また.炎症と酸化ストレスは相互に関連しており.核内転写因子NF-κBが重要な役割を果たしています。 細胞内の酸化ストレス傷害はNF-κBを活性化し.炎症関連因子の遺伝子の転写を促進して.複数の炎症因子の合成を引き起こします。 酸化ストレスと心房細動の病態生理的な関連性はよくわかっていない。 そのメカニズムとしては.（1）酸化ストレスが心房のイオンチャネルを直接修飾し.特に様々な細胞内カルシウム制御タンパク質の酸化が.細胞内カルシウムの過剰負荷と遅延性後脱分極.心房電気リモデリングを引き起こす.（2）酸化ストレスは.線維芽細胞の増殖.筋線維芽細胞への移動と分化.マトリックスとその生成物を分泌する様々な炎症因子やROSの生成を誘導し.その炎症因子が心筋梗塞を引き起こす.などが考えられています。 メタロプロテアーゼ（MMP）.コラーゲン合成の増加.心房心筋の線維化を促進し.心房の構造的リモデリングを引き起こします。 心房細動に対する抗酸化物質 1. ビタミンCとE ビタミンCは血漿中の主要な抗酸化物質で.スーパーオキサイドアニオンとペルオキシナイトライトを効果的に消去することができる。 動物実験では.ビタミンCの経口投与は.急速な心房ペーシングを行う犬の心房電気リモデリングの発生を防ぎ.心房組織におけるニトロソチロシンの生成を抑制することが示唆されている。linらは.ウサギの単離肺静脈組織におけるビタミンCの直接的電気生理効果を評価し.ビタミンCが肺静脈の自然電気活動を抑制し.過酸化水素による不整脈誘発効果を逆転させることを明らかにした。 したがって.ビタミンCが肺静脈電気分離後の心房細動の再発を予防できるかどうかは.さらに検討する必要がある。 心房細動に対するビタミンCとEの予防効果に関する臨床的な証拠は.主に心臓手術後の心房細動の予防から得られています。 最近のメタアナリシスでは.5つの無作為化対照臨床試験に567人の患者が登録され.心臓手術のバイパス術前にビタミンCとEを予防的に使用することは.術後の心房細動（OR 0.43, 95% CI 0.21-0.89）および全原因不整脈（OR 0.54, 95% CI 0.29-0.99）を防ぐ効果があると示唆されている。 しかし.サンプル数が少ないため.その結果の信頼性についてはさらに確認する必要がある。 心房細動の二次予防におけるビタミンCの使用についてはあまり研究がなされていないが.Korantzopoulosらは.心房細動が持続している患者44人を登録し.その回復を成功させた。 心房細動の電気的治療後の再発と血清ビタミンE濃度との関連が示唆された最近の研究もある。この研究では.心房細動の電気的治療を受けた144人の患者が登録され.平均3ヵ月間の追跡調査が行われた。 2.スタチン系薬剤 最近の研究では.スタチン系薬剤には抗炎症作用や抗酸化作用があり.CRP（C-reactive protein）値を低下させることが分かっています。 海外の学者は.心臓手術を受けた心房細動患者の右心房筋標本を分析し.術前にアトルバスタチンを投与すると.術後に新たに発症した心房細動患者の心房NADPH酸化酵素活性は低下するが.術前に永続的に心房細動がある患者のNADPH酸化酵素活性とNO合成酵素損失結合には大きな影響を与えないことを発見し.心房筋に対するスタチン薬の抗酸化効果は心房細動の種類と持続期間に関係すると示唆しています。 このことから.スタチンの心房筋に対する抗酸化作用は.心房細動の種類や期間と関係があり.二次予防よりも一次予防に有効である可能性が示唆されました。 いくつかの臨床試験で心房細動の予防におけるスタチンの役割が評価されているが.その結果はさまざまである。 心房細動の予防におけるスタチンの役割について.近年発表された臨床研究のメタアナリシスを行ったところ.特に心臓手術後の患者においてスタチンの使用が心房細動の予防に寄与する可能性が示唆されました。 3.プロブコール プロブコールは.化学名プロポフォールとして.脂質低下剤として1970年代に米国で初めて上市・臨床使用され.その主な効果は血清コレステロールの低下と考えられていた。 近年.研究者による薬理作用の解明が進み.抗酸化作用.内皮保護作用.抗動脈硬化作用などの多面的な作用があることが分かっています。 プロブコールは.細胞膜を容易に通過し.細胞内で生成された酸素フリーラジカルを消去することができる抗酸化物質である。 動物実験では.probucolは.イヌの心房急速ペーシング心房細動モデルにおいて.心房の構造的リモデリングと線維化を回復し.心房心筋の過剰酸化を抑え.アポトーシスを予防し.また心房細動を有するイヌにおいて心房自律神経のリモデリングを改善することが示唆された。 テトラオキサシリン誘発糖尿病モデルをウサギに確立し.糖尿病性心房リモデリングに対するprobucolの効果を評価した。 その結果.probucolは糖尿病性ウサギにおいてTNF-α/NF-κB/TGF-βシグナル経路の阻害により糖尿病誘発心房筋肥大と心房間質線維化を抑制し.有効心房不応性の拡散を減らし.心房細動発生の抑制につながることが示されたが.血漿炎症と プロブコールが糖尿病性心房リモデリングと心房細動を逆転させた理由は.その抗酸化作用にあるのではないかと推測されたのです。 probucolの誘導体であるAGI-1067は.probucolに比べ抗酸化作用が強く.QT間隔を延長させない。 しかし.AGI-1067はCRP値を上昇させることが確認されており.心房細動の発症リスクを高める可能性があります。 したがって.probucolとAGI-1067の心房リモデリングおよび心房細動の予防と治療に対する効果は.まだ深く研究される必要がある。 4.チアゾリジン系薬剤 チアゾリジン系薬剤（TZD）は.現在.2型糖尿病の治療において.インスリン抵抗性改善薬として使用されています。 これらの薬剤は.主にペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（PPARγ）に作用し.インスリン感作作用に加え.抗炎症作用.抗酸化作用.内皮機能改善作用などの多面的な作用があり.心房細動予防に寄与することが期待されています。 動物実験では.ピオグリタゾンが心房の構造リモデリングを改善し.トランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）とTNF-αタンパク質の発現を抑え.急速ペーシング心不全のウサギの心房細動の発生を抑制することが示された。 ピオグリタゾン投与後の高齢ラットでは.抗酸化分子であるスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）の発現が上昇し.NADPHオキシダーゼのp22phoxおよびgp91phoxサブユニットの発現が低下していたことから.TZDsによるAF予防は抗酸化分子の活性化およびNADPHオキシダーゼによる活性酸素生成抑制が関係していると考えられる。 また.ピオグリタゾンは.炎症および酸化ストレス関連タンパク質であるTNF-α.NF-κB.熱ショックタンパク質70（HSP70）の発現を抑制しつつ.糖尿病性心房電気リモデリングおよびイオンチャネル再構築.心房線維化の抑制.心房細動発症の抑制を行う可能性が示唆されました。 心房リモデリングに対するrosiglitazoneの効果に関する研究は少ない。 我々の研究は.rosiglitazoneが糖尿病ウサギの酸化ストレス変化と心房心筋線維化に対して有意に拮抗し.心房間伝導時間と心房有効分散を短縮し心房細動発生率を低下させることを示すものである。 12,605人の2型糖尿病患者を登録した最近のコホート研究では.チアゾリジン系薬剤が5年間の追跡期間中に新たに発症する心房細動を予防できることが示唆された。 また.ピオグリタゾンは.心房細動のラジオ波焼灼術後の心房細動の再発を抑制する可能性がある。 5.その他 海外の研究者により.冠動脈バイパス術後の心房細動の新規発症に対する一酸化窒素供与体であるニトロプルシドナトリウムの予防効果が評価されています。 その結果.術後の心房細動の発生率はプラセボ群に比べNitroprusside群では有意に低く（12% vs 27%.P<0.05< span="">）.心房細動の持続期間も有意に短かったことがわかりました。 著者らは.ニトロプルシドナトリウムの抗炎症作用と抗酸化作用が.心房細動の発生率の低下と関連しているのではないかと推測している。 さらに.抗酸化物質であるN-アセチルシステインが心臓手術後の心房細動の発生を抑制することが示された。 また.最近の研究では.NADPHオキシダーゼ阻害剤オレウロペインが.高グルコースおよび酸化ストレスによるウサギ左心房線維芽細胞の増殖.心房線維化を媒介するMAPK/MMP9シグナル経路を阻害することが示唆され.心房リモデリングを改善する抗酸化物質の一つとして期待されている。 III.まとめと展望 近年.酸化ストレスと心房細動に関する研究が盛んになるにつれ.ビタミンC.スタチン.プロブコール.チアゾリジン系薬剤.N-アセチルシステイン.NADPH酸化酵素阻害剤などの各種抗酸化剤が心房細動の予防と治療に関与することが認識されており.心房細動抑制に対する新しい戦略として期待されています。