I. 成長ホルモンの不足
GHDは.rhGHによる治療が米国FDAによって承認された最初の疾患である。 GHDの診断にはゴールドスタンダードがないため.診断にあたっては.子どもの成長指標と生化学検査の結果を総合的に分析することが必要です。
GHDの診断は.①身長が同年齢・同性の健常児の3パーセンタイル（マイナス1.88標準偏差または2標準偏差）より遅れている.②年間成長率が7cm/年（3歳未満）.5cm/年（3歳～思春期前）.6cm/年（思春期）.③一様低身長・幼児顔貌.④知的発達が正常.⑤骨年齢が遅れているとされ.その場合は.③とされます。 (6) 両方のGH薬物誘発試験におけるGHピークが10ug/L未満； (7) 血清インスリン様成長因子1（IGF1）値が正常値以下。
GH薬物誘発試験は.現在.GHDの臨床診断の重要な基礎となっています。 いずれの誘発試験でも偽陽性率は15％であり.両薬（作用機序の異なる2つの薬）の誘発試験結果が異常である場合にのみGHDと診断できますが.それでもこの試験には一定の限界があり.GHD診断のゴールドスタンダードとして使用することはできません。 例えば.GH刺激試験は生理的な状態のGH分泌を反映していないこと.試験の再現性・正確性に欠けること.刺激薬.GH試験法.性発育状態などGH刺激試験の結果に影響を与える要因が多いこと.さらに.GH刺激試験におけるGHピークの診断閾値は人為的であり.年齢.性別.思春期発達.刺激薬などによりピークが影響を受けていることが挙げられます。 GH-IGF1軸に異常のある小児ではGHピークが10ug/Lを超えることがあり.GH刺激試験の結果のみからGHDと誤診されたり見逃されたりすることがある。
血清IGF1は.明らかな脈動性分泌や概日パターンがないため.内因性GH分泌の比較的安定した指標であり.かつてはGHDのスクリーニング指標と考えられていた。 しかし.IGF1は性別.年齢.思春期.栄養状態.遺伝的要因の影響を受けるため.各研究所がそれぞれ対応する正常基準値を設定することが適切である。IGF1値の低下はGHDの可能性として考えられるが.IGF1値が正常でもGHDを完全に排除できるわけではない。IGFBP3値の低下は3歳未満のGHD児診断に有用だが.3歳以上の低身長児には診断的意義はない。
視床下部-下垂体-その他の内分泌軸の機能もGHDの診断時に評価する必要があります。 外傷性脳損傷や動脈瘤性くも膜下出血では.一時的に成長ホルモンが不足することがあるので.12ヶ月後に成長ホルモンの分泌状態を検査する必要があります。 器質性GHDかどうかを判断するために.GHDと診断されたすべての小児に下垂体のMRIを実施する必要があります。
特発性低身長
ISSとは.身長が同性・同年齢の正常な子どもの平均身長から2標準偏差未満の子どもを指し.GHDの子ども.妊娠年齢未満の子ども.全身疾患.その他の内分泌疾患.栄養疾患.染色体異常.骨格形成不全.精神・情緒障害などは除外されます。 2s未満の低身長児の60～80％がISSの定義を満たし.この定義には身体的思春期遅延や家族性低身長も含まれます。 したがって.ISSは除外診断であり.患者の病歴.家族歴.臨床症状.身体検査.関連する臨床検査に基づいて.低身長の他の原因を特定することが重要である。 現在.ISSと診断された患者さんには.GH分泌の低下.SHOX遺伝子欠損.GHプロモーター機能不全.GH分子異常.GHシグナル伝達経路の遺伝子異常などがあると考えられます。 遺伝子解析技術の臨床への普及により.ISSの子どもたちにもGH-IGF1軸に関連する遺伝子異常がより多く同定されるようになるかもしれません。
ISSの治療基準は成長指標に基づいており.ISS治療を開始するかどうかを決定する生化学的な指標はなく.ISS治療の身長適応は国や臨床パラメータによって異なる。 米国などでは.ISSの治療基準として.同性・同年齢の健康な集団の平均身長より-2.25s（1.2パーセンタイル未満）.成長ホルモン研究会.ローソン・ウィルキンス小児内分泌学会.ヨーロッパ内分泌学会の推奨基準は.平均身長の-2～-3SDS.治療開始推奨年齢は5歳から思春期早期としています。 rhGHを投与されたISS患者に関する海外のデータの多くは.年齢が3〜4歳以上と書かれていますね。
中国でrhGHによる治療が推奨されているISSの子どもたちは.①身長が同年齢・同性の健常児の平均身長より-2s遅れている.②出生時の体長と体重が同じ妊娠年齢の子どもの正常範囲にある.③全身疾患.その他の内分泌疾患.栄養疾患.染色体異常.骨格形成不全.精神・感情障害および他の低身長の原因が除外されている.との条件を満たしていることが望ましいです。 (iv) GH薬物誘発試験におけるGHピーク≧10ug/L (v) 治療開始年齢が5歳であること。
III.妊娠期間より短い年齢の子どもたち
現在.妊娠低年齢児の診断基準については.国内外で統一されたものはありません。 国や地域によって.診断基準が異なる。 その多くは.出生時体重や体長が同じ妊娠期間の正常基準値の10パーセンタイル以下.あるいは出生時体重が同じ妊娠期間の正常基準値の-2標準偏差または3パーセンタイル以下の新生児を妊娠期間に対して小さいとみなしています。 前者は.中国では妊娠月齢未満の乳児の診断指標として一般的に用いられている。
FDAは2001年に妊娠小体重児の治療にrhGHの使用を承認しましたが.出生時に妊娠小体重児と診断されたすべての子どもにrhGHによる治療が必要なわけではありません。 妊娠低年齢児の大半は生後6カ月から12カ月までに.妊娠低年齢児の90％は2～3歳までにキャッチアップを達成します。 しかし.早産児が正常な身長範囲に達するには.4年以上かかることもあります。 キャッチアップ成長の達成には.（1）体長と体重が同年齢・同性の正常児の2sを超えること.（2）成長率が同年齢・妊娠期間の平均を超えること.の2点が必要です。 そうでない場合.その子はキャッチアップに失敗したと言われる。
妊娠月齢未満の小児に対する治療開始年齢については.国内外の専門家の間でコンセンサスが得られていません。 米国FDAは.キャッチアップ成長が達成されていない2歳未満の小児にrhGH治療を開始することを推奨しています。 欧州EMEAは.身長SDSが2.5未満で.成長率が同年齢の平均より低く.身長SDSが遺伝的目標身長SDSの1SD未満である4歳以上の子どもに.rhGH治療を推奨しています。 国際小児内分泌学会とGH研究会は.キャッチアップ成長のない2〜4歳の低年齢児で.身長SDSが-2.5未満であればrhGH療法を開始することを推奨しています。キャッチアップ成長のない4歳以上で.身長SDSが-2〜-2.5であればrhGH療法の対象とすべきかどうかは意見が分かれていますが.ほとんどの専門家は.身長SDS <-2.0 はrhGH療法の対象とすることができると見ています。 しかし.ほとんどの専門家は.SDS-2.0未満の子供にはrhGH治療を考慮することができると考えています。
妊娠期間未満の小児に対するrhGH治療の国内推奨値は.(i)出生時体重および/または体長が.同じ妊娠期間内の年齢と性別の正常基準値の10%未満.(ii)身長が4歳以上でも同じ年齢と性別の子供の平均身長を下回る-2S.です。
妊娠可能年齢未満の小児におけるrhGH治療前にGH分泌状態を評価する必要性については.議論の余地がある。 妊娠低年齢児のGH-IGF1軸は多様で.典型的なGHDは少なく.正常児や妊娠低年齢児に比べ24h GH分泌量が少なく.IGF1やIGFBP3が低値の児もいます。 妊娠年齢未満の小児で成長率の低下が持続し.GH欠乏症または下垂体機能低下症が認められる場合は.GH-IFG1軸を評価し.必要に応じて他の下垂体内分泌軸機能を評価する必要があります。
疫学的データでは.妊娠期間より若い子どもは.成人期に心血管疾患.メタボリックシンドローム.脳卒中のリスクが高いことが示唆されています。 rhGH治療の前に.子どもの状態によっては.複合的な糖代謝異常を除外するための糖代謝検査が行われることがあります。
ターナー症候群
ターナー症候群は.臨床的によく見られる性染色体異常であり.女性の乳児では生後2000〜2500人に1人の割合で存在する。 1.5歳ではターナー症候群例の50％が身長5パーセンタイル以下.3.5歳ではターナー症候群例の75％が身長5パーセンタイル以下.キメラターナー症候群例では成長の遅れは様々ですが.2歳ではターナー症候群例の50％がやはり身長5パーセンタイル以下とされています。 しかし.キメラ型ターナー症候群では.50%がまだ5パーセンタイル以下である。 ターナー症候群の成人では.身長は通常の平均より約20cm低く.未治療のターナー症候群の典型的な子供の成人最終身長は約135-140cmである。
典型的なターナー症候群の診断は.（1）発育不全.（2）性腺機能低下.（3）低い後頭部の生え際.顔面の母斑.頚部の網目状.肘関節外反.広い胸囲.盾状の胸.短い第4.第5中手骨などの特異な身体特徴.（4）X染色体の完全欠如または構造異常を示す核型分析に基づいて行われます。
ターナー症候群の子供の成長不全のメカニズムは不明であり.GH-IGF1軸は可変である。 しかし.成長速度がターナー成長曲線から著しく逸脱している小児では.視床下部-下垂体軸の機能に注意を払う必要があります。 SHOX遺伝子欠損はターナー症候群の特定の骨格特徴を持つ小児に比較的多く見られ.必要に応じてSHOX遺伝子解析を行うことが可能です。 一般に.GH治療はターナー症候群の子供が正常な女性の成長曲線の5パーセンタイル以下になったら開始すべきとされており.それは早ければ2歳頃とされています。
ターナー症候群の子供の核型は複雑で.モノソミーX.キメラ.X染色体の破断または長腕欠失.長腕または短腕の同等性を持つX染色体.リングX染色体.マーカー染色体などがあります。 臨床的にターナー症候群が強く疑われるが.末梢血核型検査で異常がない場合.キメラを除外するために皮膚線維芽細胞の培養が必要である。
最近の分子遺伝学的研究により.ターナー症候群の小児の中にはY染色体またはY染色体由来の断片を持つ場合があり.この核型を持つ小児は性腺悪性腫瘍の発生リスクが30％増加することが明らかになっています。 これらのうち2/3は性腺芽細胞腫で.10％はより悪性の内胚葉洞腫瘍または胚性癌であり.確定診断後早期に予防的な両側性腺摘出術が必要とされる。 この核型を持つ子供のrhGHの治療には.十分な注意が必要である。
V. プラダー・ウィリー症候群
プラダー・ウィリー症候群は.父方の15q11-13欠失.母方の片親倍数性.あるいはsNRPN.NDN.MAGEL2.MKRN3などのインプリント遺伝子の異常によって引き起こされる症候群である。 主な臨床症状は.乳児期の摂食障害や筋緊張低下.幼児期の成長遅延.肥満.知的発達障害.性腺機能低下症などです。
2000年.FDAは小児のプラダーウィリー症候群の治療薬としてrhGHを承認しました。 プラダーウィリー症候群の小児の成長不全のメカニズムは不明ですが.小児の中にはGH欠損.IGF1レベルの低下.24hGH分泌の減少が見られる場合があります。 は治療前に測定し.治療に対するコンプライアンスと感受性を評価するのに役立てるべきである。 プラダーウィリー症候群の治療開始年齢についてコンセンサスはありませんが.一般的には.肥満が始まる前（通常2歳前後）にrhGH治療を開始することが有益とされています。rhGH治療は.プラダーウィリー症候群の子どもの成長.身体組成.脂肪利用を改善する大きな効果があることが示されています。 しかし.rhGH治療とともに.食事コントロールと生活習慣への介入を組み合わせることが重視されるべきです。
プラダーウィリー症候群の子どもは.扁桃肥大.アデノイド肥大.上気道閉塞を起こしやすく.重度の肥満は重度の呼吸機能障害を合併し.死に至ることもあります。 rhGH治療の前に.口腔咽頭の検査.呼吸睡眠のモニター.その他の関連検査に特別な注意を払う必要があります。
rhGH治療が小児のインスリン抵抗性のリスクを高めることはありませんが.特に肥満の子どもや体重が急激に増加した子どもは.糖尿病を発症するリスクが高くなります。
重度の肥満.コントロールされていない糖尿病.コントロールされていない重度の閉塞性睡眠時無呼吸症候群.活動性の腫瘍.および活動性の精神病は禁忌である。
VI. ヌーナン症候群
ヌーナン症候群は.比較的よく見られる.先天性奇形多発症候群である。 海外では出生数の1/1000～1/2500の有病率で.男女とも同じように発症します。 Noonan症候群は.80%の小児に先天性心疾患を伴い.肺動脈狭窄症や肥大型心筋症などの右心系病変が優位に現れるとされています。 子供の核型分析は正常である。 PTPN11.KRAS.NRAS.SOS1.RAF1.BRAF.SHOC2などの遺伝子異常が報告されています。
ヌーナン症候群の子どもたちは.体長も体重も正常に生まれてきます。 ヌーナン症候群の小児におけるGH-IGF1軸の機能は様々で.37-45％の小児が成長ホルモン分泌不全を示し.一部は神経分泌不全または成長ホルモン正常分泌を示すと報告されています。 ヌーナン症候群の成長不全のメカニズムは不明ですが.SHP2によるGHR-JAK2-STAT5シグナル伝達経路の負の制御に関連している可能性があります。また.PTPN11の機能的に獲得した変異が.成長ホルモンのポストレセプターレベルに対して部分的に不感症を引き起こす可能性も示唆されています。
rhGH で治療したヌーナン症候群の小児では.心室肥大.肥大型心筋症.不整脈が報告されています。 したがって.rhGH治療前および治療中は.心臓超音波検査および心電図検査に注意を払う必要があります。
VII. その他
また.中枢性思春期早発症.先天性副腎過形成.先天性甲状腺機能低下症などの原疾患の治療後.成人予測身長が著しく低下した患者さん（男子160cm未満.女子150cm未満）にrhGH治療を行うと.成長が改善するという臨床エビデンスがあります。