GISTの治療
MDTチームには.病理医.放射線医.外科医.腫瘍内科医.消化器内科医.核医学科医が参加することが推奨される。 肉腫やGISTのセンターで.あるいは遠隔医療ネットワークを通じて.専門家に相談することが推奨されます。 中国におけるMDTモデルはまだ初期段階にあり.英国のようにすべての悪性腫瘍患者をMDTモデルで治療することを法律で義務付けることは.現在の中国においては非現実的である。 しかし.GISTのような希少疾患では.特に転移再発例や薬剤耐性例に対して.大規模ながん専門施設や地域でMDTを導入することが必要です。
リミテッドGIST
限定的なGISTに対しては.外科的切除が標準的な治療法です。 しかし.NCCNガイドラインでは腫瘍学的な原則を強調し.特定の解剖学的部位（胃大弯.胃前庭.空腸）のGISTに対しては.適切であれば腹腔鏡手術を考慮してもよいとしています。
中国の専門家のコンセンサスでは.ルーチンに腹腔鏡手術を推奨しているわけではなく.経験豊富なセンターで行うことを推奨しており.特に腫瘍の破裂を避けるために「リトリーブパウチ」の使用を強く推奨しています。 R1手術が患者さんの全生存に影響を与えるという明確なエビデンスはないため.R0手術が臓器機能に重大な影響を与えると予想され.標的術前療法を行わない場合は.特にエビデンスレベルIV-Bの低リスクGISTに対して.患者さんと十分にコミュニケーションを取った上でR1手術（特に標本縁に残存する腫瘍細胞）を選択します。
ESMOのガイドラインでは.R1手術後の症例では再手術も選択肢の一つであるとされています。 しかし.NCCNはこのような場合.再手術は適切でないと考えています。 中国の専門家のコンセンサスはESMOの勧告に対応していますが.臨床現場での運用性は限定的です。 著者の以前の発表（術後補助イマチニブなし）では.R1患者の予後が悪かったが.標準的な術後補助標的薬でR1患者の予後が悪いことを示唆するデータはない。
再発リスクの高いGIST患者に対しては.術後補助療法としてイマチニブを3年間経口投与することが.エビデンスレベルI-Aの標準治療とされています。 にもかかわらず.3年後に薬を止められるかどうかについては.今のところエビデンスがない。 臨床エビデンスレベルが最も高いSSGXVIII試験を詳細に解析すると.アジュバント1年投与群.アジュバント3年投与群ともに投与中止後10カ月前後で生存曲線が急激に低下しており.少なくともこれらの患者の一部にはアジュバント3年投与が十分ではないことが十分に示唆されます。 したがって.特に腫瘍破裂.非胃.大腸に発生したものなど.非常にリスクの高い症例では.3年後に薬剤を中止するのは賢明でないため.ケースバイケースで患者との十分なコミュニケーションが必要であることを著者は提案します。
ESMOのガイドラインでは.術中腫瘍破裂のある患者を特に重視しており.非常にリスクの高い症例と考えるべきとされています。 中国の専門家によるコンセンサスでは.腫瘍の破裂を経験した患者にはより長期のアジュバント治療を考慮すべきであると特に強調されており.そのような患者に対するアジュバント治療の最適期間に関するさらなるエビデンスは存在しない。
ESMOガイドラインの欠点は.標的薬の副作用の管理について触れていないことです。 一方.NCCNガイドラインでは.イマチニブ.スニチニブ.レゴラフェニブの投与量と副作用の管理についてかなり詳しく述べられています。 例えば.術後補助療法.術前イマチニブ治療のいずれにおいても生命を脅かす重篤な副作用が発現し.最善の支持療法がうまくいかない場合.スニチニブの増量を検討することがあります。 近年の筆者の臨床では.術後補助イマチニブ療法中に間質性肺炎や全身性剥離性皮膚炎を起こし.直ちに薬剤を中断するだけでなく.1年以上のホルモン療法を必要とする症例を連続して経験しました。 したがって.読者の皆様には.このような稀な副作用を重く受け止めていただくようお願いいたします。
遺伝子検査は術後補助療法の決定に不可欠であり.例えば.PDGFA D842V変異を有するGIST患者はいかなる補助療法にも適さない。NCCNガイドラインでは.イマチニブに高度に抵抗性のPDGFA D842V変異を有する患者においてダサチニブが有効であると示されており.したがってこのグループの患者にとって選択肢となり得る.と明確に述べている。 エクソン9変異を有するGISTの患者さんには.術後補助療法の初期用量として800mg/日を投与します。 体質的な違いもあり.中国の専門家のコンセンサスでは.初回投与量は600mgを推奨しています（以下同じ）。 神経線維腫症Ⅰ型に伴うGISTはイマチニブに感受性がないため.患者は補助療法を受けるべきではない。 野生型SDH陰性GISTの術後補助療法の適応については.結論が出ていない。 近年.遺伝子検査技術の普及・浸透により.中国の専門家のコンセンサスでも同様に.異なる遺伝子変異のタイプに応じたアジュバント治療レジメンを決定するために.アジュバント治療開始前の遺伝子検査が推奨されています。
R0 手術の見込みがない場合.または手術によって臓器機能が著しく損なわれる可能性がある場合.術前の経口イマチニブが標準治療となり.エビデンスレベルは IV-A です。この点については.3 大ガイドラインが完全に一致しており.中国の専門家コンセンサスでは.術前治療が適切な条件として 5 つの条件を挙げています。 術前治療については文献上のデータが限られているため.ESMO.NCCNともにBFR14臨床試験の知見に基づき.術前治療は6～12ヶ月を推奨しています。
中国の専門家のコンセンサスでは.6ヶ月程度で手術を行うことが推奨されています。 しかし，臨床の場では患者ごとに判断すべきであり，筆者は術前治療が1年以上続いている症例を少なからず扱ってきた。 術前治療開始前に遺伝子検査を行い.不感受性変異や耐性変異を除外し.エクソン9変異の場合は初期投与量を800mgに調整することが強く推奨されます。 機能的な画像は.数週間以内に治療に対する腫瘍の反応を評価するために使用することができます。
ESMOのガイドラインでは.中止後数日あるいは1日でも手術は安全であるとされています。 NCCNのガイドラインでは.イマチニブ中止直後の手術は安全であり.術後に経口薬が服用できるようになれば.すぐにイマチニブの経口投与を再開できると明確に記載されています。 再投与のタイミングは.患者の回復状況や臨床的判断により決定する必要があります。 中国の専門家のコンセンサスでは.薬剤による組織浮腫の副作用が手術に与える影響を軽減するために.1週間薬剤を停止することが推奨されています。 筆者は.スニチニブ服用患者が1週間休薬して手術を受けても.腸瘻が多発し.創部遷延の予後となった例を経験しています。 したがって.スニチニブ内服中の患者さんは.安全な手術を行うために.術前に十分な中止時間を確保することが推奨されます。
転移性GIST
局所進行による手術不能・転移性GIST患者に対しては.過去にイマチニブ補助療法を受けており.治療期間中に転移の再発がない場合でも.イマチニブ経口投与が標準治療となり.標準用量は400mg.エビデンスレベルI-A。 エクソン9変異の場合.初期用量は800mgとします。 治療開始後は.中断または減量しないことが重要です。
治療の中断は腫瘍の急速な成長をもたらす可能性があり.医師は治療遵守の重要性を患者に速やかに伝え.他の併用薬や食事とイマチニブとの相互作用に注意し.副作用に速やかに対処する必要があります。 レトロスペクティブなデータでは.血漿中薬物濃度が達成されない場合.予後が悪いことが示されている。 次の3つの状況において.分割投与を行う患者には血中濃度モニタリングが推奨されます：1）イマチニブの血中濃度に影響を与える可能性のある他の併用薬を服用している患者または手術歴のある患者.2）意図しない重度の毒性.3）400mg進行により800mgへの増量が余儀なくされた患者。
二次的な薬剤耐性の可能性があるため.標的療法の初期には.その効果を注意深く観察する必要があります。 治療によく反応する患者さんでは.残存転移病巣を完全に切除することで生存率が向上する可能性があります。 十分なエビデンスがないため.患者との十分なコミュニケーションに基づき.外科的介入のタイミングや症例の選択を個別に行う必要があります。 限られたエビデンスでは.イマチニブ継続治療で進行が限定的な一部の症例では.外科手術が選択肢となる可能性を示唆していますが.そのエビデンスレベルはV-Cのみとなっています。
腫瘍の進行またはイマチニブの忍容性が確認された場合.標準的な二次治療はスニチニブで.エビデンスレベルはI-Bとなります。 無作為化比較試験は行われていませんが.37.5mg/日を継続的に経口投与した方がより効果的であり.患者さんの忍容性も高いことが示唆されています。 したがって.後者は代替案となりうる。 前向きプラセボ対照無作為化試験により.レゴラフェニブ160mg/日を1週間の休薬期間をおいて3週間連続投与することにより.スニチニブ治療で進行した患者の無病化期間を有意に延長することが確認されています。
欧州ではレゴラフェニブが臨床的に使用できるようになったため.NCCNガイドラインでは.イマチニブおよびスニチニブ耐性または疾患進行例で.エビデンスレベルがI-Bの場合の標準3次治療選択肢として推奨しています。 しかし.現在までのところ.中国本土ではレゴラフェニブを入手することはできません。
韓国の研究では.イマチニブとスニチニブの投与後に病勢が進行した患者でも.再びイマチニブを経口投与すれば効果が得られることが示されており.この治療モデルはGSG（imatinib-sunitinib-imatinib）モデルと呼ばれるものである。 NCCNガイドラインでは.イマチニブ.スニチニブ.レゴラフェニブ投与後の病勢進行後にソラフェニブ.ニロチニブ.ダサチニブの使用を推奨しており.後者は特にPDGFA患者に適しています。D842V変異。
有効性評価
ESMOガイドラインの2014年版では.特に正確な評価は容易ではなく.経験豊富な専門医やチームの利用が必要な場合が多いことを強調し.それ以上の更新はありません。 ほとんどの症例では.抗TKI薬の効果的な使用により腫瘍量の減少が見られますが.中にはCTスキャンで腫瘍の密度の変化のみを示し.腫瘍の縮小を示す症例もあります。 これらの画像変化は.薬剤に対する腫瘍の反応と考えるべきでしょう。
また.腫瘍の体積が増加していても.CTスキャンで腫瘍の密度が減少していれば.治療が有効であると判断できる場合もあります。 個々のケースでは.腫瘍の密度が全体的に減少することで.「新しい結節」と思われるものが生じることがあります。 PET-CTは.腫瘍の反応を非常に高感度に早期診断することができ.特にトランスレーショナルセラピーを行う場合に有用です。 腫瘍の進行は.必ずしも体積の増加を伴うとは限らず.腫瘍内の腫瘍密度の増加した領域が腫瘍の進行を示す場合もあることに注意することが重要である。