腎臓がんは臨床的によく見られるがんであり.全世界の新規がんの約4％.がんによる死亡の約2.5％を占めている。 早期腎臓がんの局所病変は.外科的に切除することで根治を目指しますが.それでも25～40％は遠隔転移に移行するといわれています。 また.20～25％の患者さんは.発症時に進行した腎臓がんであり.他の部位からの転移を有しています。
過去15年間.進行性腎臓がんの治療薬の開発は多くの進歩を遂げ.新しい治療法の選択肢と.予後の改善.痛みの緩和.生存期間の延長という新しい希望をもたらす新薬が市場に出ています。
標的治療
について
チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）
について
TKIは.主に血管内皮増殖因子（VEGF）のシグナル伝達経路を阻害することにより効果を発揮します。 TKIは2007年に承認されて以来.進行性転移性腎臓癌の治療の第一選択薬として主流となっています。
表1に示すように.スニチニブの有効性は.これまでのインターフェロン療法と比較して.より持続的な寛解と全生存期間の延長（26.4カ月対21.8カ月）を実現し.大幅に改善されました。 TKIの新薬が開発・上市されるにつれて.その臨床特性は最適化されています。
- パゾパニブはスニチニブと同等の有効性を示し.安全性と忍容性が改善され.重篤な毒性の発現が有意に減少した；
- カボザンチニブはスニチニブと比較して有効性が大幅に向上し.全生存期間中央値を5～6カ月延長しました（26.6カ月 vs 21.2カ月）。
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Table 1.進行性腎癌に対するTKI初回投与レジメンの有効性の比較
| 本試験の治療サブグループ | 全生存率 | 。 | 無増悪生存期間 |
| 2007 年米国調査 | |||
| Sunitinib | 26.4ヶ月 | 11ヵ月 | |
| Interferon | 21.8ヶ月 | 5ヶ月 | |
| 2013年米国調査 | |||
| Pazopanib | 28.3ヶ月 | 8.4ヶ月 | |
| Sunitinib | 29.1ヶ月 | 9.5ヶ月 | |
| 2018年米国調査 | |||
| Cabozantinib | 26.6ヶ月 | 8.6ヶ月 | |
| Sunitinib | 21.2ヶ月 | 5.3ヶ月 | |
TKIアナログは.初回サイトカイン療法が無効となった後の二次治療として使用することができます。 しかし.一次治療のTKIレジメンが無効であった患者に対して.カボザンチニブによる二次治療の有用性だけが臨床エビデンスによって支持されています。 臨床ガイドラインでは.このような患者さんには.ナブリツモマブなどの代替抗がん機による治療が望ましいとされています。
哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)阻害剤
現在.進行性腎臓がんの第一選択薬として使用されているmTOR阻害剤はテムシロリムスのみであり.インターフェロンレジメンと比較してその有効性は向上しているものの.臨床エビデンスはまだ十分ではなく.検証の余地がある。
エベロリムスは.一次治療レジメンが無効となった後の経過観察に用いることができますが.単独では有効ではなく.通常.レンバチニブなどとの併用レジメンが有効性を高めるために推奨されます。
免疫療法
について
従来のサイトカイン療法
これまで.進行性転移性腎臓がんの治療には.インターロイキン-2やインターフェロンなどのサイトカインが使用されてきました。 しかし.その効果は乏しく.毒性も強いため.現在では淘汰されつつある。
欧米の専門家により.ベバシズマブとインターフェロンの併用による一次治療も試みられましたが.全生存期間の延長は見られず.重篤な有害事象の発生率は著しく増加しています。
免疫チェックポイント阻害剤
について
これらの薬剤は.腫瘍細胞のPD-1システムが体の免疫を妨害するのを阻止することにより.患者の免疫システムによる殺腫瘍効果を再び発揮させる。 表2に示すように.進行性転移性腎臓癌の患者さんでは.一次治療.二次治療にかかわらず有効です。
| 研究デザイン | 薬のグループ分け | 治療成績 |
| 第一選択薬：中高リスク患者を対象に実施 | の場合。
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併用療法群では.全生存期間が有意に長く.寛解率も有意に上昇したことが示されました。 |
| ファーストライン治療 | の場合。
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未定.全生存期間は追跡調査時に報告.安全性と忍容性は併用療法群が有意に優れている。 |
| 二次治療：一次治療が奏功しなかった患者さん | の場合。
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ナブグリウマブ投与群では.全生存期間の中央値が5～6カ月有意に延長し.毒性発現率は有意に低く.患者のQOLは有意に改善されました。 |
今後の併用療法戦略
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併用療法は治療成績と安全性の向上に役立ち.将来的には進行性転移性腎臓癌の標準的な第一選択療法になる可能性があります。 表3に示すように.現在.多くの新しい薬物併用レジメンが開発されている。
Table 3.開発中の新薬の組み合わせ
Table 4.開発中の新薬の組み合わせ
| 新薬の組み合わせプログラム | 作用機序 | |
| アベルマブ＋アキシチニブ | プログレッシブ・デス・リガンド（PD-L1）阻害剤＋TKI | |
| ピモズマブ＋アキシチニブ | プログラム・デス-1（PD-1）阻害剤＋TKI | |
| ピモズマブ＋レンバチニブ | PD1＋TKI | |
| Navulizumab + Cabozantinib ± Ipilimumab | PD1＋TKI±CTLA-4抗体 | |
| AGS-003＋スニチニブ | 自己樹状細胞ワクチン＋TKI | の組み合わせ。 |
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概要
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近年.抗腫瘍剤耐性のメカニズムの解明により新薬が登場し.進行性腎臓がんに対する新たな治療選択肢が生まれつつあります。 初期のサイトカイン療法から現在の標的療法や免疫療法に至るまで.併用療法は将来的に進行性腎臓癌の標準的な第一選択療法となり.臨床成果をさらに向上させると思われます。