“凝固 “は.樹脂が琥珀色に変わったり.一滴の水が雪の結晶に変わったりするような美しいものばかりではないかもしれないが.血管内で血液が凝固するような.タイミング悪くやってくることもある。 そのため.抗凝固薬という薬が必要になる。
ワーファリンは抗凝固薬の重要な仲間です。 輝かしい血統はありませんが.その効き目は抜群で.永続的です。 便利であると同時に面倒でもあり.服用は簡単だが.綱渡りのように慎重に服用しなければならない。 興味深いエピソードも多い。
1921年.カナダとアメリカ北部の多くの牧草地で.奇妙な現象が徐々に広がっていった。 牛や羊が突然非常にもろくなり.傷口から出血しても血液がうまく固まらなくなり.去勢や除角のような通常なら命にかかわらないように見える手術でも.今度は出血多量で死に至るようになったのだ。
奇妙な出来事の犯人を突き止めるため.カナダの獣医病理学者フランク・スコフィールド（Frank Schofield）が調査した。 彼は.その年の天候が異常に暖かかったため.牧場に備蓄されていた飼料（一般に野生のクローバーとして知られるマメ科の植物）がカビて腐ってしまい.カビた飼料が家畜の血液凝固障害を引き起こしたと推測されることを発見した。
1940年.化学者のカール・ポール・リンクは.ついにこれらのカビの生えた飼料から抗凝血作用を持つ物質を単離し.その構造を決定した。
この物質は.クマリン様物質が2分子結合したビクマリン様物質である。
クマリンは植物に非常に多く含まれ.ハーブの甘い香りの原因となっている（そのため「スイートクローバー」と呼ばれているが.実際には苦い味がする）。 クマリン分子は1つだけでは血液凝固障害を引き起こさないが.2つの分子が結合してビクマリン構造を形成すると.草がカビるときに起こる反応で.このような作用が起こる。 それ以来.似たような分子構造を持つ物質がいくつか発見されている。 当然のことながら.それらはすべて抗凝固作用を有していた。 牧草地で牛や羊が悲惨な死を遂げたことで.「ビクマリン＝毒」という印象が残ったからだろう。 リンクは殺鼠剤をより強力なものにするため.ビクマリンに構造的な改良を加え.1948年.より強力な抗凝固物質を得て.ワルファリンと名付けた。 この時点で.この記事の主人公が正式にデビューしたのである。 ワルファリンはそれ以来数年間.殺鼠剤として使われてきた。
ネズミは警戒心が強く.同族が何かを食べて即死したことを知ると.他のネズミは二度とその餌に手をつけないので.殺鼠剤の効果を長時間持続させるのは難しい。 しかし.ネズミはワルファリンを食べてもすぐには死なないと言われており.物忘れの激しい同胞がワルファリンと同胞の死を直接結びつけることが難しいため.この殺鼠剤は長期間効果を保つことができる。 その結果.ワルファリンは長い間人気のある殺鼠剤であり.今日でも使用されている。
殺鼠剤は常に自殺と関連しており.ワルファリンも例外ではなかった：1951年.幻滅した米軍兵士がワルファリン殺鼠剤を摂取して自殺を図った。 幸か不幸か.彼は病院に運ばれ.ビタミンKによる治療を受けて完治した（後述するように.ビタミンKはワルファリンの効果を打ち消す）。 この事故がきっかけとなり.この殺鼠剤が偶然にも人間に使ってもかなり安全であることが発見された。 多くの患者が血栓症を防ぐために抗凝固物質を必要としていることも事実である。 そこで.ワルファリンを抗凝固剤に開発する研究が始まり.1954年にワルファリンは正式にヒトへの使用が承認された。 1954年.ワルファリンは正式にヒトへの使用が承認され.抗凝固薬の歴史に新たな1ページが開かれた。
経口抗凝固薬のユニークな特徴
凝固は非常に複雑なプロセスであり.その全過程を暗記することは.（私を含む）多くの生理学の学生を悩ませてきた。 凝固プロセスは一連の連動した反応から成り.しばしば「凝固の滝」として視覚化される。 凝固の鍵はトロンビンという酵素の活性化であり.この酵素によってフィブリン凝固塊が形成される。 トロンビンの活性化にはいくつかの凝固因子の協力が必要である。
数ある凝固因子の中でも.ビタミンKの関与が必要なものは非常に多い。 ビタミンKは体内でビタミンKエポキシド還元酵素の助けを借りて常にリサイクルされているが.ワルファリンはビタミンKエポキシド還元酵素を先取りすることによってこのサイクルを阻害することができる。 こうしてビタミンKに依存する凝固因子は “後ろ盾 “を奪われ.その量も活性も大幅に低下するため.血液が固まりにくくなる。
ワルファリンの臨床的な位置づけは非常に重要で.代替不可能とさえ言える。 多くの患者は病気の結果.血管内で異常な凝固.つまり血栓症を起こしやすい。 血栓はその場で血管を塞いで血液供給に影響を与えるだけでなく.外れて血流にのって体の他の部位に塞栓することもあり.特に心臓.脳.肺などの非常に重要な臓器で発生した場合は.そのいずれもが非常に危険である。 血栓を予防するために抗凝固薬が必要となるのはこのような場合です。
ワルファリンが発売される以前.臨床で使われていた抗凝固薬はヘパリン（もともと人体に存在する抗凝固薬で.現在も使用されている）で.注射しかできないため.長期間の使用が必要な患者にとっては非常に不便だった。 ワルファリンの登場によってこの問題は解決され.毎日注射をするよりも.数錠を服用する方が明らかに受け入れられやすくなった。 さらに.ワルファリンが市場に出てから数十年の間.新しい経口抗凝固薬は登場しておらず.これがワルファリンを永続的なものにしている。 近年.リバーロキサバンやダビガトランなど.より使い勝手のよい経口抗凝固薬が登場しており.将来的には徐々にワルファリンに取って代わられるかもしれないが。 しかし.当面は安価で臨床使用経験も豊富なワルファリンが主流であることに変わりはない。
鉄線の上のバランス
ワルファリンが非常に効果的な薬であることは間違いなく.数ミリグラム服用するだけで血栓の形成を防ぐことができる。
ワルファリンは.血栓の形成を防ぐのに非常に有効な薬であることは間違いない。
ワルファリンの治療域は狭く.投与量が少ないと期待する効果が得られず.逆に投与量が多いと出血のリスクが高まる。 出血はワーファリンの最も一般的な副作用であり.血栓と同様に生命を脅かす非常に危険な副作用でもあります。 このため.ワーファリン治療は綱渡りのようなもので.安全に治療目標に到達するためには慎重にバランスを保たなければならない。 さらに厄介なことに.このバランスの条件は定まっていない。 ワルファリンの有効性は多くの要因によって左右される。
この影響を最も適切に表しているのが.ワイヤーヒーローズという重力感知ゲームであろう。 このゲームでは.プレイヤーは綱渡りをするピエロをワイヤーの反対側の端に向かって操作する。 綱渡りでバランスをとるのは簡単ではないが.さらに悪いのは.途中でバランスポールの上に鳥が止まっていたり.突然突風が吹いたりと.気が散ることがたくさんあり.新しいバランスを確立するために素早く調整しなければならないことだ。
まず.ビタミンKの摂取が問題である。 ビタミンKはワルファリンの作用を弱めたり.あるいは完全に打ち消したりする可能性があり.ほうれん草（加熱したほうれん草90gには444.2マイクログラムのビタミンKが含まれ.平均的な人の1日の必要量の555パーセントにあたる）やケール（生のケール67gには547.4マイクログラムのビタミンKが含まれ.1日の必要量の684パーセントにあたる）など.ビタミンKが豊富な食品もある。 このような食品を過剰に食べれば.当然ワルファリンが効かなくなる。
これに加えて.ワルファリンの効果は多くの薬物に影響される。 多くの薬物は肝臓で代謝され.不活性代謝物に変化してから体外に排泄されるが.ワーファリンも同様である。 薬物の代謝酵素は「1対1」で働くわけではなく.多くの薬物がワーファリンと同じ酵素を共有している。 それらが体内でワーファリンと共存すると.代謝酵素をめぐってワーファリンと競合し.代謝が遅くなり.薬物濃度が高くなる。 また.代謝酵素の合成や活性を増加させ.ワルファリンの濃度や効果を低下させる薬物もある。 ワルファリンの効能に影響を与える薬剤の数は非常に多く.ハーブも含まれる（例えば.高麗人参はワルファリンの効能を低下させる）。
さらに.人による遺伝的な違いも軽視できません。 近年.遺伝子の違いによって薬効が異なるという現象がよく知られるようになり.その結果.薬理遺伝学という新しい学問分野が発展してきた。 ワルファリンの薬効に影響を与える遺伝子は.主にワルファリンの標的酵素をコードする遺伝子と薬物代謝酵素の遺伝子であり.いずれも活性の異なる複数の対立遺伝子を持ち.異なる対立遺伝子を持つ人ではワルファリンに対する感受性が大きく異なり.必要な投与量も異なる。
このような無数の影響因子に直面し.それらすべてを考慮することは.医師や薬剤師が長い間頭痛に悩まされるのに十分である。 幸いなことに.「変更しない」という解決策がある。有効性をモニターし.それから投与量を調整するのである。 ワルファリンの有効性は凝固機能に直接反映され.血液検査で比較的簡単に測定できる。 必要なことは.少ない投与量で治療を開始し.凝固機能を頻繁にモニターし.その結果に応じて投与量を調整し.最終的に結果が安定するようにすることである。 しかし.結果が横ばいになった後も.定期的なモニタリングが必要である。 このようなモニタリングは確かに少々面倒で.経口薬としてのワーファリンの利便性が損なわれる。 しかし.それをエスコートしてもらうからこそ.ワーファリンは綱渡りのようなダンスを踊り.長く使える抗凝固薬になれるのである。