高脂血症は固形臓器移植後によく見られる合併症で.患者の死亡につながる心血管系疾患の重要な原因である。 心臓移植後の高脂血症発生率は93％.肝移植では66％.腎移植では60％.肺移植では52％と高い。 脂質異常症をコントロールするための積極的な介入は.心血管イベントの発生を抑え.患者のQOLと生存時間を改善するために重要である。
1.病因
移植後の高脂血症は.様々な要因が重なって起こるが.中でも免疫抑制剤の適用が最も重要な原因因子である。 シクロスポリン.グルココルチコイド.シロリムスはいずれもコレステロールとトリグリセリドの値を上昇させます。 ミコフェノール酸.アザチオプリン.タクロリムスの血中脂質への影響は比較的軽微です。
グルココルチコイドの長期投与は.コレステロールとトリグリセリドの値を有意に上昇させる。 ホルモンはインスリン抵抗性を高め.肝臓での超低密度リポ蛋白の分泌を増加させる。 シクロスポリンは.胆汁酸合成を阻害することによりコレステロールの分解を抑制し.肝細胞のLDL受容体をダウンレギュレートすることによりLDLの取り込みを阻害する。 また.シクロスポリンはコレステロール合成を促進し.リポプロテアーゼ活性を低下させ.超低密度リポタンパク質とセリアックのクリアランスを減少させる。 シクロスポリンは.胆汁性リン脂質の分泌を阻害することにより.高コレステロール血症を引き起こす可能性もあります。 また.シロリムスにはコレステロール値やトリグリセリド値を上昇させる作用がありますが.その作用機序は不明です。
2.診断
高脂血症の診断基準については.国際的にも国内的にも統一されたものはありません。 従来は.血漿中の総コレステロール濃度が5.17mmol/L（200mg/dl）を超えると高コレステロール血症.血漿中のトリグリセリド濃度が2.3mmol/L（200mg/dl）を超えると高トリグリセリド血症と診断できるとされていた。 現在の推奨は.LDL-C濃度130mg/dL以上で薬物治療を開始し.LDL-C濃度100mg/dL未満を治療目標とすること.高トリグリセリド血症の患者さんでは.トリグリセリド濃度500mg/dL以上で治療を開始することである。 将来の心血管系疾患のリスクが高い場合は.薬物治療を早期に開始し.より厳しい治療目標を採用する必要があります。
3.高脂血症の危険性
高脂血症は.患者および移植片の生存率に悪影響を及ぼす。 脂質レベル.特にLDLコレステロールの上昇は.心血管イベントのリスクを著しく高めます。 また.高脂血症患者では動脈硬化が進行し.臓器灌流が低下して臓器機能が低下する。
高脂血症も移植片の慢性拒絶反応に関与している可能性があります。 高コレステロール血症が慢性拒絶反応に似た増殖性血管病変の発生を促進すること.LDLがHLA-IIクラス抗原の発現を上昇させ.内皮細胞に直接毒性を与え.マクロファージに泡沫細胞を形成させて動脈硬化を促進させることが研究で明らかにされています。
4.治療
高脂血症が動脈硬化および心血管イベントを誘発する危険性を考慮し.臓器移植患者は定期的に脂質値をモニターし.必要に応じて食事の改善.運動.肥満および糖尿病のコントロール.脂質低下剤.グルココルチコイドの減量または中止により高脂血症を治療する必要があります。
(1) 生活習慣の改善
移植患者は.飽和脂肪とコレステロールの摂取を制限し.定期的に運動し.喫煙を止め.高血圧と糖尿病をコントロールする必要があります。 経口避妊薬.抗うつ薬.抗アクネ薬.ベータ遮断薬.サイアザイド系利尿薬.抗感染症薬など.脂質に影響を与える可能性のある薬剤を適用する場合は.有益性とリスクの比率を慎重に判断する必要があります。
(2)免疫抑制剤レジメンの調整
移植後の高脂血症発症には免疫抑制剤が重要な役割を果たすため.免疫抑制剤のレジメンを積極的に調整することは高脂血症の抑制に重要な役割を果たす。
グルココルチコイドは多くの免疫抑制レジメンの重要な構成成分であり.近年.ホルモン剤の早期中止やホルモン剤を全く使用しないレジメンが広く臨床応用されている。大多数の研究では.ホルモン剤レジメンと同様の拒絶反応防止効果が得られ.ホルモン剤レジメンを含むことにより高脂血症が顕著に発生している。 したがって.高脂血症の予防と治療が可能な患者さんでは.ホルモン剤を積極的に使用するか.ホルモン剤を早期に中止することが良い選択肢になります。
現在.カルモジュリン阻害剤.特にシクロスポリンがほとんどの免疫抑制レジメンの主流となっています。 シロリムスやミコフェノール酸などの薬剤の普及に伴い.心血管イベントの危険因子を有する重症高脂血症患者は.高脂血症をコントロールするためにカルモジュリン阻害剤以外のレジメンへの切り替えを検討することができますが.拒絶反応のリスクと脂質低下療法のリスクベネフィット比を批判的に判断する必要があります。
(3) 低比重リポ蛋白コレステロール低下療法
LDLコレステロールは.脂質低下療法の主要な標的である。 心血管疾患.末梢血管疾患.脳血管疾患.糖尿病を有する患者では.血清LDLコレステロールが130mg/dL以上の場合.100mg/dL未満を目標に投与を開始する。LDLコレステロールの低下には.スタチン.コレステロール吸収阻害剤.胆汁酸結合樹脂.ナイアシンなどが効果的である。
スタチンは.移植患者における高脂血症の第一選択薬として推奨されており.コレステロールの合成を抑え.LDL受容体の細胞内発現を増加させ.LDLコレステロールのクリアランスを促進させる作用があります。 肝機能障害や筋損傷は.これらの薬剤の一般的な副作用です。 クレアチンキナーゼおよびアミノトランスフェラーゼは.投与前に検査し.投与後または用量調整後4～6週間後に再検査すること。 トランスアミナーゼが正常上限の3倍以上に上昇した場合は.スタチンの減量または中止を.クレアチンキナーゼも正常上限の10倍以上に上昇した場合は中止を指示する必要があります。
エゼチミブは.唯一のコレステロール吸収阻害剤である。 エゼチミブ単独で血清LDLコレステロールを約18％低下させ.スタチンとの併用でさらに25％低下させることができる。 エゼチミブは.スタチン系薬剤に不耐性の患者さんや.スタチン系薬剤のみでは脂質低下作用が不十分な患者さんによく使用されています。 エゼチミブには重篤な副作用は確認されておらず.心血管系イベントの予防に有効であることがデータで確認されている。
Cauleenandiamide.Cauletipol.Cauleverineは.胆汁酸結合樹脂として臨床的によく使用されています。 これらの薬剤は吸収されないという利点がありますが.大量の投与が必要なため.現在.臓器移植患者への使用は漸次中止されています。 また.これらの薬剤は肝臓での超低密度リポ蛋白の合成を増加させることによりトリグリセリド値を上昇させるため.胆汁酸結合樹脂はトリグリセリド値が400mg/dL以上の患者には禁忌とされています。
ナイアシンは1000mg/日以上の服用でLDLコレステロールを15-25%減少させ.トリグリセリドを20-50%減少させ.HDLコレステロールを20-30%増加させる。 ナイアシンは非常に安価ですが.皮膚の紅潮.かゆみ.異常感覚などの副作用があるため.臨床での使用は一般的ではありません。 ナイアシンは.スタチンに耐えられない患者さんに使用することができます。
(4) トリグリセリド低下療法
高トリグリセリド血症は.移植後の患者.特に糖尿病.著しい体重増加.肥満を併せ持つ患者にもよくみられます。 ほとんどの患者さんでは.生活習慣の改善と血糖コントロールにより.中性脂肪値を効果的に下げることができますが.中性脂肪値が著しく高い患者さんでは.薬物治療が必要です。 ナイアシンは中性脂肪値を下げるのに有効ですが.副作用の問題から.現在はフィブラート系薬剤やオメガ3脂肪酸が好ましい治療法として挙げられています。
ベータブロッカーは.トリグリセリド値を20～50％低下させ.HDLコレステロールを10～30％上昇させることができ.ほとんどの患者さんに十分な耐容性を有しています。 ゲムフィブロジルとフェノフィブラートは.一般的に使用されるベータブロッカーです。 ゲムフィブロジルは.LDLコレステロール値を変化させることなく.HDLコレステロールを上昇させ.トリグリセリドを低下させることにより.心血管イベントを抑制します。 また.ベータブロッカーは.特にスタチン系薬剤と併用した場合.筋肉に損傷を与える可能性があります。 さらに.フェノフィブラートはクレアチニンの増加を引き起こす可能性があるため.フィブラートはトリグリセリド値が500mg/dL以上の場合のみ推奨され.ゲムフィブロジルが優先される。
オメガ3脂肪酸はトリグリセリドを低下させる効果があり.トリグリセリド値が500mg/dLを超える高トリグリセリド血症の治療オプションとして使用することが可能である。 しかし.オメガ3脂肪酸は.吐き気.鼓腸.下痢などの副作用があるため.適用が制限されています。 有意な中性脂肪低下効果を得るためには.魚油の高用量投与が必要である。 膵炎のリスクを有するトリグリセリドが高度に上昇した患者（1000mg/dL以上）では.魚油の摂取量を短期間増やすことで.トリグリセリド値を速やかに低下させることができます。