はじめに
B型肝炎ウイルスが肝臓で継続的に複製されることにより.B型肝炎患者は肝炎.肝硬変.肝がんの3つの段階を経ることになる可能性を持っている。したがって.B型肝炎を治療し.肝硬変を遅らせ.肝がんの発生を抑えるには.全体的な視野が必要である。B型肝炎治療のパノラマでは.肝硬変は緩慢なB型肝炎の進行の最終段階であり.この段階で.いかに病気の進行を遅らせ.肝臓がんの発生を抑えるかは.すべてのB型肝炎友の大きな関心事である。今回は.中国感染症学会副会長で.第三軍医科大学西南病院感染症科の王玉明教授をお招きし.B型肝炎肝硬変の治療についてお話を伺います。
第一部：B型肝炎ウイルスはB型肝硬変の根本原因.抗ウイルス治療は早期に開始すべし
王裕明教授
中国では.肝硬変の基本的な原因はB型肝炎ウイルス感染症です。肝炎大国である私たちは.過去に人口の約10分の1がB型肝炎にかかっており.これらのB型肝炎が炎症を経験した後.しばしば程度の異なる線維化や肝硬変を起こし.今も比較的よく見られます。肝炎の段階で.肝硬変の段階で.さらにいくつかの肝不全の段階に.HCCを含む多くの患者が.この状況の肝臓がんの発生は.これらの患者はしばしばウイルスがまだ存在しているので.後でレビュー研究と呼ばれる台湾で行われ.非常に重要な研究である。この研究は.多くのグループを通じて.13年後に.それは病気の進行が発見された この研究は.多くのグループを通じて.13年後に.それは病気の進行がウイルスに関連していることが判明し.同時に.肝硬変はウイルスに関連して.がんもウイルスに関連して.最終的にウイルスに関連しているようだ非常に明白である。
B型肝炎ウイルスがあると.実は肝炎.肝硬変.肝臓がんという3部作になりやすいのです。
昔は.一度できた肝硬変は元に戻せないと思われていましたが.その後の抗ウイルス治療.特にラミブジンという初期の薬によって.ラミブジンは肝硬変の患者さんに対して4006の国際的な研究を初めて行いました。結果は非常に明確でした。
薬剤群（ラミブジン）では病気の進行が抑えられ.組織像も改善され.炎症反応も抑えられ.肝硬変の反転が見られ.癌腫も減少し.そしてこのウイルス要因の重要性が抗ウイルス療法によって払拭されたと思われたのである。
第Ⅰ部まとめ。
1：B型肝炎ウイルスは驚異的な複製能力を持っており.1日に10〜12個から10〜13個の「子」を産み出す。B型肝炎ウイルスを抑えなければ.B型肝炎ウイルスの複製により.緩慢なB型肝炎から肝硬変.さらには肝がんに進行してしまうのです。したがって.ウイルスの複製は肝硬変の根本原因なのです。
2：抗ウイルス剤の役割は.B型肝炎ウイルスの複製を阻害することなので.ゆっくりしたB型肝炎でも肝硬変でも.治療の根本はウイルスの複製を阻害し.病気の進行をできるだけ遅らせ.肝硬変.肝がんの発生を抑えるために.特に肝硬変患者はできるだけ早く抗ウイルス治療を開始することである。
その2：肝硬変はすでにB型肝炎発症の後期段階であり.極めて有害である
B型慢性肝炎は.もちろん.我々はまた.話をしたことがある.一部の患者は.大きな打撃は.1回この大きな打撃は.彼は肝硬変につながるのに十分ですが.実際には.多くの患者は.彼が比較的遅い結果です。そういう意味で.B型肝炎と肝硬変.肝不全.がんとの関係はどうなっているのでしょうか？実は.炎症が基本で.必ず炎症から始まり.この炎症が始まると修復が不完全なので.肝臓の代わりに線維性結合組織となることが多いので.徐々に徐々に線維化し.我々はそれを硬化症と呼んでいます。一般に.小結節はその都度炎症がやや弱まる傾向があるが.大結節は大きな塊の壊死.あるいは亜大塊の壊死.より激しくなることがある.これを根拠に.人間の修復には非常に簡単な問題がある.つまり修復過程がエラーで起こり.このエラーが癌につながりやすいのである。
要するに.一連の病理学的.生理学的過程を経てこの癌を引き起こすので.この肝炎.肝硬変.肝臓癌の三部作は一体のものと呼ばれるのです。
B型慢性肝炎のうち.肝硬変に進行する割合は毎年どのくらいなのでしょうか。
臨床検査以外の方法.特にファイバースキャンや肝生検などを使えば.もっと多くの肝線維化.肝硬変の患者さんがいることがわかります。もちろん年齢にもよりますが.おそらく年間10％以上の割合でいると推測されます。例えば.10歳から20歳くらいまでは発症しない人が多いとすれば.その人たちにとってはこの数字は少し高いし.50代.60代になると.私たちの10％という数字を超えてきます。
肝硬変は.代償性ステージと代償性ステージの2つに分けられます。
代償型では.肝斑がある.顔がくすんでいる.明らかに元気がない.少し痩せているなど.客観的な検査で肝硬変の変化が見られることがあります。減圧期には.上気道出血の可能性.腹水形成.両下肢浮腫.排尿障害.肝性脳症など.減圧の兆候のいずれかが現れ.これを減圧症と呼んでいます。しばしば自然発症する腹膜炎もdecompensationを基盤として発生することが多く.この2つの段階に大別される。一般に.減圧症とは.肝硬変の臨床症状が顕著で.病勢が比較的重くなることをいいます。
代償期は.約1年ごとに減圧期に移行しますが.これは主に発作があるかないかによって決まります。例えば.11年前にラミブジンが発売され.1999年に発売される前に抗ウイルス剤治療を受けた場合.おそらく代償性から代償性への過程が発生し.その発生率はまだ比較的高く.少なくともそのような状態の約20％に達する可能性があり.毎年発病していることが分かっています。したがって.この研究では.代償性肝硬変の抗ウイルス治療を5年間行った後.これらの患者の大部分はラミブジンを服用しても安全であることがわかりました。逆に.服用しなかった患者さんの80％以上は発症して死亡する可能性があり.服用した患者さんの20％以下は発症して死亡する可能性があることがわかり.抗ウイルス治療では.ウイルスを封じ込め.それ以上発症しないようにし.患者さんが代償性ステージから代償性に移行しないことが非常に重要であるようです。
一旦.減圧が起こると.5年で80％以上になるはずで.これは非常に高く.結局.後戻りできない道である。しかし.その後.抗ウイルス剤治療を経て.今では歴史は書き換えることができるというのが世界の共通認識になっています。この歴史の書き換えは.この患者の生存率を2倍にすることができ.病気の進行はこのようなレベルの2倍以上に著しく減少し.HCC（肝細胞癌）の発生も減少し.その後に重病が発生する可能性は著しく減少している
要約
1：一般に.慢性ウイルス性B型肝炎は.効果的なコントロールを適時に行わないと.徐々に肝硬変に進行していきます。疫学調査によると.B型慢性肝炎の患者さんは5～10年で肝硬変を発症することが分かっています。B型慢性ウイルス性肝炎の患者さんの約12〜25％が.5年ごとに代償性肝硬変に進行します。
2：代償性肝硬変の患者さんの約20〜23％が5年ごとに代償性肝硬変に移行し.そのうち約6〜15％が5年ごとに肝癌に移行します。また.末期肝疾患とも呼ばれる代償性肝硬変の年間死亡率は.20～57％にもなります。”
肝硬変の危険性とは何でしょうか？
つまり.B型肝炎の場合.おそらくすべての患者さんが何を恐れているのでしょうか？およそ1つの恐怖は肝硬変で.ここではもちろん代償性肝硬変の話をしているのですが.2つ目の恐怖は肝臓がんです。代償の喪失は諸悪の根源とも言えるし.肝硬変は諸悪の根源とも言えるし.諸悪の根源であるならば.最終的にはウイルスに行き着く。しかし.このウイルスの性能は.肝炎につながったし.肝硬変の発生は.肝硬変が初めに補償され.問題は大きくない.これは一般的に多くの患者が知らない.その後背中に.例えば.我々は陳Yifeiについて話す.陳Yifei我々はすべて彼が1日忙しかったことを知って.彼は自分が持っていたか分からない病気.ブーム胃腸出血.自体は彼を殺すことができるので.このすべての悪の源は.人々に多くの問題をもたらしています。私は過去にこの合併症の多くの側面について書いている.肝硬変は長い間.いくつかの肝性脳症を再発することができます.多くの深刻な感染症を合併することができます.肝バリア機能が低下しているため.この深刻な感染症は非常に発生しやすく.再発型.自然腹膜炎も非常によく.陳Yifeiと同様に.消化管出血が起こることができます.またいくつかの他のいくつかの肝臓関連の合併症を様々な種類が起こる可能性があります。それから癌はまた.それ自体肝不全も死につながることができますので.様々な合併症です。
要約します。
1：早期肝硬変は明らかな害ではなく.ほとんどの症状は軽度で.一般的に患者の通常の生活と仕事に影響を与えません。しかし.肝硬変後期の害は深刻で.門脈圧亢進症や肝機能障害などの一連の異なる程度になり.生命を脅かすことさえある.肝硬変の害は主に全身.消化器.合併症などのいくつかの面で現れる。
2：その中で.肝硬変の減圧による肝性脳症の発生率は84％.食道胃静脈瘤出血の発生率は50％.5年以内の腹水発生率は30％.5年以内の肝腎症候群の発生率は40％.肝硬変患者の肝細胞癌の発生率は毎年3～6％である。
第三部：B型肝炎の肝硬変治療の3つの鍵
鍵1：肝硬変は緩慢なB型肝炎の末期で.合併症の発生率が高く.害も大きく.相当数の患者が肝癌に転化する可能性があります。病気の進行を遅らせるには.抗ウイルス療法が重要です
王玉明教授
この肝硬変の抗ウイルス治療の条件は.私たちの普通のゆっくり型B型肝炎とはちょっと違っていて.普通のゆっくり型B型肝炎のHBeAg陽性は5倍10.陰性は4倍10と決まっていますが.肝硬変の場合は少し緩和して.例えばHBeAg陽性では4倍10だけ.10倍緩和.HBeAg陰性は3倍10に緩和と.緩和させることができるんです。さらに.減圧性肝硬変もあり.これは現在.ウイルスが検出される限り.抗ウイルス療法で治療することが考えられています。一般的な緩解型B型肝炎と比較して.これらの患者さんは治療が可能であれば早期に治療し.治療条件を緩和し.長期的な治療を行う必要があると思います。
王玉明教授
つまりこれらは.比較的早期の代償性肝硬変を対象にすれば.長期間の治療後.これらの患者さんは肝硬変のキャップから外れる可能性があるというヒントなのです。彼の病気の開発のこのリスクは大幅に削減することができます.彼は.肝硬変.このような状況の肝癌を含む長期的な治療が.そのさらなる発展を防ぐためにすることができる
キー2：長期的な治療が鍵です：長期的な治療のために準備する必要があり.簡単に薬を停止することはできませんし.抗ウイルス薬の独自の長期的な負担を選択する必要があります。
王裕明教授
B型肝硬変の抗ウイルス剤治療は.長期にわたって堅持すべきであり.抗ウイルス剤治療は.これらのグループのために長期を強調したい場合は.早期に.さらには頻繁に使用するために.長い時間です。
肝硬変の患者は.長期的な治療を実施するために.自由に薬を中止することは命にかかわるかもしれない.この治療.それはちょうど薬を中止しないことが比較的最善です.薬を中止した後.どこに大きな危険性があるため？第一に.これらの患者さんの肝予備機能は比較的悪いですよね？第二は.ウイルスが跳ね返ると.跳ね返りが比較的早く.重症化の過程を引き起こす可能性があり.この重症化の過程は彼に急性代償喪失をもたらし.この代償喪失は.時には患者の生命に関係することである。
費用対効果の高い薬剤を選択する長期的な抗ウイルス剤
それでは.4つのヌクレオシド類似物質があると仮定して.相対的な支出を計算しなければならない.ラミブジンの費用対効果はまだ比較的良好であることを直視しましょう
余談ですが。
現在販売されている経口抗ウイルス薬の主要4クラスのうち.ラミブジン.テルビブジン.アデホビル.エンテカビルはいずれもウイルスの複製を阻害することができますが.価格に大きな差があります。この4剤の1ヶ月のコストは.ラミブジン（ハーセプチン）：約470ドル.アデフォビル（ハベリックス）：約550ドル.テルビブジン（スルビビル）：約750ドル.エンテカビル（ボルジン）：約1200元。約1200元。中国ではB型肝炎患者の7割以上が月収3000元以下であり.長期治療を守るために余裕のある薬剤を選ぶことが.B型肝炎患者がまず考えるべきことである。B型肝炎治療は即効性がなく.経済的負担が大きすぎるために他の薬剤に切り替えたり.途中で中止したりすると.治療失敗.ひいては病気の進行につながる可能性が高いのです。したがって.長期的な抗ウイルス剤を堅持するためには.薬剤費が重要です。
キー3：薬の安全性が重要：肝硬変は重い.薬の安全性の要求は非常に高い.抗ウイルス剤は安全性の良い.薬の副作用が少ないものを選択する必要があります。
王玉明教授
特に肝硬変の重症度が著しく上昇した場合.内部環境が乱れ.乳酸が増加する患者もおり.この時.エンテカビルを使用すると.乳酸がさらに増加する患者もいることが国際的に報告されている。CKと呼ばれる彼のクレアチンのキナーゼは.このケースでは.薬の使用で.テルビブジンなどの一部の患者は.このケースでは.一部の患者は.薬を使用する際に注意する必要があります.特に一部の患者は.彼がセファロスポリン.時にはスタチン薬を使用する必要がありますそれはCK増加し.これらの側面も再び注意を払う必要があります。
しかし.相対的に言えば.アデホビルの安全性は.主に腎機能の面で大きな問題ではなく.多くの場合.この患者の発生率は比較的低く.約1％〜3％のようなレベル.これらの患者は比較的クレアチニン増加の頻度とその大きさは.それはまだ比較的小さいと言わなければならないです。ラミブジンは比較的安全性が高いと考えるべきで.現在までのところ.ラミブジン全体の安全性はまだ比較的高いので.妊娠中でも使用できる時期があると思われます。
余談ですが
ラミブジン：最も長く販売され.最も広く使用されており.4006試験の10年間の結果では.肝硬変患者の治療におけるラミブジンの長期安全性が確認されました。10年前に初めてラミブジンを使用した患者は.長期治療の恩恵を直接受けており.初期の肝硬変患者の一部は.長期治療を継続できるために完全寛解まで達成しました。
他の経口抗ウイルス薬の安全性については.さらなる研究によって確認される必要があります。
まとめ
肝硬変治療の3つの鍵について.専門家は「three less」の原則.つまり.1）少ない肝硬変.少ない肝臓がん 2）少ない副作用 3）少ないコストの抗ウイルス薬を選択し.長期治療を堅持し.任意に薬を止めないことを重視すべきであると結論づけた。
第IV部：B型肝硬変の治療戦略の変遷 現在.最適な組み合わせが望まれる
第一段階：単剤治療＋薬剤置換後の薬剤耐性対応
第一段階は.単剤療法に抵抗性が出た後の併用という説があります。つまり.最初はラミブジンが登場し.後に薬剤耐性が出現した後にアデホビルを追加し.その後に併用療法を行うとします。しかし.実はこの時期.アデフォビルが発売されたのが2005年で.それ以前はラミブジン耐性があったため.アデフォビルが使えない当時は.「結局.野生株を抑えているから.この患者は比較的発生しない.滅多に補償損失は発生しない」と考えて薬を使い続け.治療を実施する戦略がなかったのです。その後.この戦略はまだあまり良くないことがわかり.特にアデホビルが発売されると.この戦略はもう存在しなくなりました。
第二段階：薬剤耐性後の単剤療法＋併用療法
第二段階は.単剤療法後.薬剤耐性後.最初はスイッチングをするのですが.第一段階はスイッチング.つまり.私自身も過去に言ったように.理論的にではなく.まず3ヶ月間重複使用と称して置いて.その後スイッチングをするのですが.すぐにこの戦略には問題があることが分かりました。それは行動するのに十分な時間ではないので.効果は強くはないので.それは 薬剤耐性の発生後の状況より.我々はすぐに変更し.いわゆる第二段階を形成し.つまり.単剤療法への抵抗は組み合わせです.我々は薬を変更するのではなく.薬を追加するには.持っている
第三段階（現在のステージ）：治療や初期併用療法の最適化
”これまでのところ.その後.更新された意見は.1つは.単剤治療の最適化であること.我々は唯一の薬で始まるかもしれない.この薬は.すべてが悪いのではなく.非常に良好であるダウン使用した場合。しかし.この最適化とは.ウイルス量が多すぎず.トランスアミナーゼが高く.将来的に薬剤への耐性が低くなると推定される場合.単剤を使用することを意味します。もちろん.代償的に4種類のヌクレオシド類似化合物を使用する場合もありますが.比較的.薬剤耐性が生じた後に.それぞれの患者さんの状況に応じて選択し.薬剤を追加していくことで.治療の最適化を図っています。私たちが選択した患者さんは.比較的容易に良い結果を得ることができます。
それから.もう一つの状況は.初期併用と呼ばれるもので.初期併用は.私たちの2つの薬.ヌクレオシドアナログとヌクレオチドアナログを一緒に治療に使うことが始まりですが.この経験は.現在.ラミブジン＋アデフォビルが多く.その他.チピフジン.エステカビルなどのヌクレオシドアナログとアデフォビルとの併用はこの経験があまりない。 “薬のコストパフォーマンスから.少しづつラミブジンとアデフォビルを併用しています。”
効果を評価したいのであれば.間違いなく最初の組み合わせがベストで.次に薬剤の追加.つまり薬剤の追加に抵抗性が出た後.最悪は薬剤の変更になります。薬物交換のため.今.世界のガイドラインはそれを放棄している.今はもうこの方法を使用しない.それはこの種の薬物交換が交差耐性を表示することが容易であると考えられているので.今は我々が受け入れることができるようです主な2つの戦略は.あなたが効果を使用したい場合は間違いなく最初の組み合わせが優れていることである。肝硬変の場合.同じことが言えます。つまり.この効果の最初の組み合わせは確かに最高ですが.2番目への薬の追加は.薬の追加の最適化は.これは少し良い場合は.基本的にこのような状態です。
パート5：まとめ
この専門家フォーラムを通じて.B型肝炎治療パノラマ後期にある肝硬変の危険性と治療ポイントについて学んでいただきましたが.次の点に留意してください。
1.B型肝炎ウイルスの複製性と除去困難性が.B型慢性肝炎と肝硬変の根本的な原因である。
2. 抗ウイルス治療は.病気の進行を遅らせ.移植を減らし.肝硬変から肝癌への進展を抑えるための鍵である
3. 肝硬変の疾患特性や治療経過から.治療のための経口抗ウイルス薬の選択には3 Lessの原則を守り.臨床効果.安全性.経済性の観点から.長期治療を維持し.疾患の進行や肝癌の発生を明確に抑制できる薬剤を選択する必要があります。
4. 現在の肝硬変の治療戦略は.組み合わせの最適化が基本であり.薬剤耐性や反応不良が生じた場合に薬剤を変更するのではなく.追加薬剤が必要である。
最後に.王裕明教授が強調した。
最後に.B型慢性肝炎の患者さんにとって最も重要なことは.どの段階にいても.一つのことを心に留めておくことです。このウイルスは諸悪の根源ですから.この場合.必ず専門医のところに行き.常に監視され.専門医の指導に耳を傾けながら.一連の治療を行うことです。この三部作.肝炎・肝硬変・肝がん治療全体は.専門家に話を聞いてもらうことを含めて.私達は考えます。そして.この中で.どのステップを踏んでも.良い専門家に出会えれば.良い指導を受け.本来の治療を基本に.最小の費用で最大の効果を得られるように.その逆はないのです。
皆さん.ありがとうございました。