ビグレチン錠の使用方法

承認日： 年月日
改訂年月日：月
ビグレチン錠の使用方法
説明書をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください。
 薬剤名
一般名：ビルダグリプチン錠
英語名：Vildagliptin Tablets
羽生 拼音: Weigelieting Pian
原材料名
有効成分：Vildagliptin（ビルダグリプチン
化学名：（S）-1-［2-（3-hydroxyadamantan-1-ylamino）acetyl］pyrrolidine-2-carbonitrile
化学構造式。
分子式：C17H25N3O2
分子量：303.40
物件紹介
本品は.白色から微黄色の錠剤です。
効能・効果】.
本剤は.2型糖尿病の効能・効果を有しています。
-食事療法.運動療法で血糖コントロールが困難な場合.本剤の単独投与が可能である。
-メトホルミン単独療法で耐容量を超えて使用しても効果的に血糖をコントロールできない場合.本剤とメトホルミンを併用することができる。
-インスリンの安定投与が血糖コントロールに有効でない場合に.インスリンと併用（メトホルミンとの併用も可）することができる。
-スルホニルウレア系薬剤の安定投与によっても血糖コントロール効果が得られない場合.本剤とスルホニルウレア系薬剤を併用することができる。
仕様
50mg
用法・用量
大人
ビルダグリプチン単剤.メトホルミンとの併用.インスリンとの併用（メトホルミン併用または非併用）の場合.ビルダグリプチンとして1日100mg.50mgを朝・夕各1回投与することが推奨される。
ビルダグリプチンとスルホニルウレア剤を併用する場合.ビルダグリプチンの推奨用量は1日1回50mgで.朝の服用が推奨される。 低血糖のリスクを減らすために.スルフォニル尿素の低用量投与も考慮されるかもしれません。
100mg以上の投与は推奨されません。
本剤は食事の有無にかかわらず服用できる（【薬物動態】の項参照）。
特殊な集団
腎不全の患者さん
軽度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス≧50ml/min）のある患者には.本剤の投与に際して用量の調節は必要ない。 中等度から重度の腎機能不全または血液透析を受けている末期腎不全（ESRD）の患者における推奨用量は1日1回50mgである（【薬物動態】を参照）。
肝不全のある患者さん
本剤は.投与開始前に血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）又は血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限値（ULN）の3倍を超えている患者を含む肝機能不全の患者では使用しないでください（［使用上の注意］及び［薬物動態］を参照のこと）。
[副反応】をご覧ください。］
海外の文献で報告されている通りです。
ビルダグリプチンの安全性データは.3784名の被験者に試験期間中毎日ビルダグリプチン50 mg（1日1回投与）または100 mg（1日2回投与または1日1回投与）を投与した複数の対照臨床試験（試験期間12週間以上）から得られたものです。 このうち.2264名の患者さんにビルダグリプチン単剤投与.1520名の患者さんにビルダグリプチン他剤との併用投与が実施されました。 合計2682名の患者さんにビルダグリプチン100mgを1日1回（50mgを1日2回または100mgを1日1回）投与し.1102名の患者さんにビルダグリプチン50mgを1日1回投与した結果です。
これらの臨床試験で報告された主な副作用は.軽度で一過性のものであり.本剤の投与中止を必要とするものではありませんでした。
患者の年齢.人種.薬剤曝露期間.1日の投与量に関連する副作用は認められなかった。
肝機能障害（肝炎を含む）がまれに報告された。 報告された症例では.一般に臨床症状や後遺症はなく.本剤の投与中止により肝機能検査値も正常に戻りました。 対照群を設けた単剤臨床試験及び24週間の併用臨床試験のデータでは.ビルダグリプチン50mg（1日1回投与）投与群.ビルダグリプチン50mg（1日2回投与）投与群及び全ての対照群で血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）又は血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限値の3倍以上増加した。 3倍（2回連続の検査結果.または最後の治療時の検査結果でこれらの異常があった場合）の発生率は.それぞれ0.2％.0.3％.0.2％であった。 トランスアミナーゼ値の上昇は.一般に無症状で.進行性ではなく.胆汁うっ滞や黄疸を伴いません。
血管浮腫の報告はほとんどなく.この事象の発生確率は対照群と同程度であった。 この事象は.ビルダグリプチンとアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）を併用した場合に多く報告された。 血管浮腫はほとんどの患者で軽度であり.vildagliptinの使用を継続することにより自然に消失した。
臨床試験における副作用の概要表
二重盲検試験において.ビルダグリプチン（単剤又は他剤との併用）の投与を受けた患者における副作用を.MedDRAの臓器分類及び絶対発現頻度に従って下表に示す。 各全身臓器分類の中で.副作用は頻度に応じてランク付けされ.最も頻度の高い副作用が最初に発生した。 各頻度グループ内では.副作用の重症度が高い順にランク付けされています。 また.各副作用の頻度分類は.以下の規定（CIOMS III）に従い.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100.＜1/10）.たまにある（≧1/1000.＜1/100）.まれ（≧1/10000.＜1/1000）.非常にまれ（＜1/10000）.不明（現在評価不能）である。 は評価できない）。
単剤療法
単剤での対照臨床試験において.ビルダグリプチン100mg/日投与群（0.3％）は.プラセボ群（0.6％）及び活性炭対照群（0.5％）と比較して.副作用による試験中止の全体発生率の増加は認められませんでした。
単剤臨床試験において.ビルダグリプチン100mg/日投与群における低血糖イベントの発生率は.活性対照群またはプラセボ群の0.2％（1082例中2例）に対し.0.4％（1855例中7例）と「偶発的」であり.重大な有害事象は報告されませんでした。
臨床試験では.ビルダグリプチン1日100 mg（単剤）を投与した患者において.ベースライン時と比較して体重の変化は認められませんでした（ビルダグリプチン群：-0.3 kg.プラセボ群：-1.3 kg）。
表1 ビルダグリプチン単剤投与（100 mg/日）二重盲検試験で報告された副作用（N=1855人）
神経系障害 めまいが多い 時々頭痛 消化器系障害 便秘が多い 筋肉及び結合組織障害 関節痛が多い 代謝及び栄養障害 低血糖が多い 感染症及び感染症 非常に稀 上気道感染症 非常に稀 鼻咽頭炎 血管障害 時々末梢浮腫 ビルダグリプチン単剤の長期臨床試験の結果.2年間の試験期間に追加薬剤は確認されず。 安全上の懸念や予期せぬリスク
メトホルミンとの併用
ビルダグリプチン100mg/日＋メトホルミン併用療法の臨床比較試験において.ビルダグリプチン100mg/日＋メトホルミン投与群およびプラセボ＋メトホルミン投与群のいずれにおいても.副作用による試験中止はありませんでした。
臨床試験において.低血糖の発現率は.ビルダグリプチン＋メトホルミン投与群では「よくある」（1％）.プラセボ＋メトホルミン投与群では「たまにある」（0.4％）であった。 なお.vildagliptin投与群では.重篤な低血糖症の発生は報告されていない。
臨床試験では.ビルダグリプチン100mg/日＋メトホルミン投与群では.ベースライン時と比較して体重の変化は認められなかった（ビルダグリプチン群：+0.2kg.プラセボ群：-1.0kg）。
表2 ビルダグリプチン（100 mg/日）とメトホルミンの二重盲検比較試験で報告された副作用（N=208）（英文
神経系病変 一般的な振戦.頭痛.眩暈 時々脱力感 消化器系病変 一般的な悪心 代謝・栄養障害 一般的な低血糖 スルホニル尿素剤との併用
ビルダグリプチン50mg＋スルホニルウレア併用療法の臨床比較試験において.ビルダグリプチン50mg＋スルホニルウレア群及びプラセボ＋スルホニルウレア群における副作用による試験中止の発生率は
0.6％と0％です。
臨床試験における低血糖の発生率は.ビルダグリプチン50mg＋スルホニルウレア剤投与群.プラセボ＋スルホニルウレア剤投与群でそれぞれ1.2％.0.6％でありました。 Vildagliptin投与群では.重篤な低血糖症の発生は報告されていない。
臨床試験では.ビルダグリプチン50mg/日＋スルホニルウレア剤を投与したが.ベースライン時と比較して体重に変化はなかった（体重変化量は.ビルダグリプチン群で-0.1kg.プラセボ群で-0.4kg）。
表3 ビルダグリプチン（50 mg/日）とスルホニルウレア系薬剤の二重盲検比較試験で報告された副作用（N=170人）
感染症および伝染病 非常に稀な鼻咽頭炎 神経系病変 よくある振戦.頭痛.眩暈.倦怠感 消化器系病変 時々便秘 全身および注射部位病変 よくある消耗性代謝・栄養系障害 よくある低血糖 チアゾリジン系薬剤と併用する。
ビルダグリプチン100mg/日＋チアゾリジン系薬剤の併用による臨床対照試験では.ビルダグリプチン100mg/日＋チアゾリジン系薬剤群.プラセボ＋チアゾリジン系薬剤群のいずれにおいても.副作用による臨床試験からの離脱患者はなかった。
臨床試験において.低血糖の発生頻度は.ビルダグリプチン＋ピオグリタゾン投与群では「occasional」（0.6％）.プラセボ＋ピオグリタゾン投与群では「common」（1.9％）であった。 なお.vildagliptin投与群では.重篤な低血糖症の発生は報告されていない。
ピオグリタゾンとの併用投与試験では.プラセボ群.ビルダグリプチン群（100 mg/日）ともに.絶対体重増加が1.4 kg.2.7 kgとなった。
最高用量（100mg/日）にピオグリタゾン（45mg/日）を追加した場合.ピオグリタゾン単独投与患者における末梢性浮腫の発現率が2.5％であるのに対し.7.0％となりました。
表4 ビルダグリプチン（100 mg/日）とチアゾリジン系薬剤の併用二重盲検比較試験で報告された副作用（N=158人）
 代謝・栄養障害 一般的な体重増加 時々の低血糖性血管障害 一般的な末梢性浮腫
 インスリンとの併用
ビルダグリプチン（50mg 1日2回）とインスリン（メトホルミン併用または非併用）の併用による対照臨床試験において.副作用による試験中止の発生率は.ビルダグリプチン投与群で全体の0.3％.プラセボ投与群では被験者中止はありませんでした。
低血糖の発生率は.両投与群で同程度であった（vildagliptin投与群14.0％.プラセボ投与群16.4％）。 ビルダグリプチン投与群では.プラセボ投与群の6名に対し.2名の被験者に重度の低血糖が認められました。
試験終了時.平均体重に対する本剤の影響はほとんど認められなかった（ベースラインと比較してビルダグリプチン群で+0.6kg.プラセボ群で変化なし）。
表5 本剤（50mg1日2回）とインスリン製剤（メトホルミン併用又は非併用）の併用療法を受けた患者から報告された有害事象（N=371）。
神経系病変 一般的な頭痛 消化器系病変 一般的な悪心.胃食道逆流症 時折.下痢.胃腸膨満 全身性病変及び投与部位病変 一般的な悪寒 チェック 一般的な血糖値低下
 メトホルミン.スルホニル尿素との3剤併用療法
副作用による試験中止は.プラセボ＋メトホルミン＋グリメピリド投与群の0.6％に対し.ビグレチン＋メトホルミン＋グリメピリド投与群では報告されていない。
低血糖の発生は両投与群で多く（ビルダグリプチン＋メトホルミン＋グリメピリド投与群5.1％.プラセボ＋メトホルミン＋グリメピリド投与群1.9％）.ビルダグリプチン投与群で重症低血糖事象1例が報告されました。
試験終了時.平均体重に対する本剤の影響はほとんど認められなかった（ビルダグリプチン投与群：+0.6kg.プラセボ投与群：-0.1kg）。
表6 本剤（50mg1日2回）とメトホルミン及びスルホニルウレア剤を併用投与した患者から報告された副作用（n=157人）
神経系病変 共通のめまい及び振戦 全身性病変及び投与部位の異常 共通の衰弱性代謝及び栄養障害 共通の低血糖 皮膚及び皮下組織病変 共通の過度の発汗 文献事例による自発報告及び副作用-市販後の経験（発現頻度不明）。
以下の副作用は.本製品の自然発生的な症例報告および市販後の文献症例から得られたものです。 これらの反応は.不特定多数からの自発的な報告であるため.その発生率を確実に評価することができず.頻度不明としたものです。
肝炎.いずれも本剤の投与中止により正常な状態に戻すことができました。 (注意事項】をご覧ください）。
蕁麻疹.斑点状または剥離性の皮膚病変（herpetiform asgillosisを含む）。
膵臓炎
関節痛.時に激しい。
[禁忌］。
本製品または本製品に含まれる成分に対して過敏症のある人は禁忌です。
注意事項]をご覧ください。
一般原則
本製品は.インスリン補填を必要とする患者において.インスリンの代替品として使用しないでください。 本製品は1型糖尿病患者への使用を意図したものではなく.糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないでください。
腎不全の患者さん
中等度又は重度の腎機能不全のある患者又は血液透析治療を必要とする末期腎不全（ESRD）の患者では注意して使用すること（［用法・用量］の項参照）。
肝不全のある患者さん
本剤は.投与開始前に血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）または血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限の3倍（ULN）を超えている患者を含む肝機能不全のある患者には使用しないでください。
肝酵素のモニタリング
本剤使用中にまれに肝機能障害（肝炎を含む）が報告されています。 報告された症例では.一般的に臨床的に無症状で.後遺症もありませんでした。 本剤の投与中止により肝機能検査は正常値に戻る。 本剤投与前に肝機能検査を実施し.患者の状態のベースラインを把握すること。 肝機能は.使用開始後1年間は3ヶ月に1回.その後は定期的に測定する必要があります。 アミノトランスフェラーゼが上昇した患者は.再検査で結果を確認し.以後.異常値が正常値に戻るまで肝機能検査の頻度を増やすこと。 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）又は血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限値（ULN）の3倍を超えた場合.又は上昇したままの場合は.本剤の投与を中止することが望ましい。
黄疸やその他の肝機能障害を示唆する症状が現れた患者は.本製品の使用を中止し.直ちにかかりつけの医師に連絡し.検査を受けてください。
本剤の投与中止後.肝機能検査が正常化した後に本剤の投与を再開することは推奨されない。
心不全
ニューヨーク心臓協会（NYHA）心機能分類I-III度の患者を対象としたビルダグリプチンの臨床試験では.プラセボ群と比較して.ビルダグリプチンの投与と左室機能の変化や既存の鬱血性心不全（CHF）の悪化の間に相関がないことが確認されました。 NYHA心機能分類III度の患者において.ビルダグリプチン投与群はプラセボ投与群に比べ有害心事象の報告率がわずかに高かったが.プラセボ投与群とビルダグリプチン投与群の間でベースラインの心血管リスクのバランスが悪く.NHA3度サブグループの患者数が少ないため.決定的な結論には至らなかった。
ビルダグリプチンの臨床試験はNYHA心拍数クラスIVの患者を対象に実施されていないため.この患者集団への使用は推奨されません。
皮膚疾患
サルを用いたビルダグリプチンの前臨床毒性試験において.四肢に水疱や潰瘍などの皮膚病変が報告されている（【薬理毒性】の項参照）。 臨床試験では.皮膚病変の異常な増加は認められませんでしたが.糖尿病性皮膚合併症を併発している患者さんにおけるビルダグリプチンの使用経験はまだ限られています。 また.市販後.水疱や剥離が報告されています。 したがって.本剤を使用する糖尿病患者には.通常のケアとともに.特に注意して皮膚病変（水疱や潰瘍など）の有無を観察することが推奨されます。
膵臓炎
市販後の経験では.自然発症の急性膵炎が報告されています。 急性膵炎の臨床症状である持続的な激しい腹痛について.あらかじめ患者さんに説明しておく必要があります。
ビルダグリプチンの投与中止により.膵炎の症状が消失したことが報告されています。 膵炎が疑われる場合は.ビガグリプチンおよび膵炎を引き起こす可能性のある他の薬剤による治療を中止する必要があります。
低血糖症
スルホニルウレア系薬剤は低血糖を起こすことが知られています。 スルホニルウレア剤との併用でビルダグリプチンによる治療を受けている患者は.低血糖のリスクがあると考えられています。 したがって.低血糖のリスクを軽減するために.スルフォニル尿素の低用量投与が考慮される場合があります。
賦形剤
本製品は.錠剤の中に乳糖を含んでいます。 稀な遺伝性ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不全症の患者は.本製品を服用しないでください。
運転や機械操作への影響
本製品が患者の運転や機械操作の能力に及ぼす影響については.研究されていません。 本剤の服用によりめまいを感じる患者さんは.運転や機械の操作を避けてください。
妊娠中・授乳中の方へ
妊娠
ビルダグリプチンの妊婦への使用に関するデータはほとんどない。 動物実験の結果.ビルダグリプチンの高用量での生殖毒性が確認されています。 ヒトに対する潜在的なリスクは不明である。 ヒトでの使用に関するデータがないため.妊娠中は使用しないでください。
授乳期
ビルダグリプチンが母乳を通してヒトに排泄されるかどうかは不明である。 動物実験の結果.ビルダグリプチンは母乳中に排泄されることが示された。 したがって.本製品は授乳期間中は使用しないでください。
受胎能力
ヒトにおいてビルダグリプチンと生殖能力を関連付ける試験は行われておらず.信頼できる文献もありません。
小児用】について］
安全性および有効性に関するデータがないため.本製品は小児および思春期（18歳未満）の患者への使用は推奨されません。
老人用】について］
本剤の65歳以上および75歳以上の患者を対象とした臨床試験では.高齢者における安全性.忍容性および有効性に.若年者と比較して有意な差は認められなかった。 高齢者では用量調節の必要はありません（[薬物動態]の項参照）。
薬物相互作用】について］
Vigliptinは他の薬剤との相互作用の可能性は低い。 ビルダグリプチンはチトクロームP（CYP）450酵素ファミリーの基質ではなく.CYP450酵素を誘導または阻害しないため.これらの酵素の基質.阻害剤または誘導剤を有効成分とする薬剤との相互作用はないと考えられる。
また.ビルダグリプチンは.併用され.代謝にCYP 1A2.CYP 2C8.CYP 2C9.CYP 2C19.CYP 2D6.CYP 2E1またはCYP 3A4/5に依存する薬剤の代謝クリアランスに影響を与える可能性は低いです。 2型糖尿病患者を対象に.一般的に処方されている薬剤や治療域の狭い薬剤とビルダグリプチンの薬物間相互作用を検討した結果.ビルダグリプチンは.一般的に処方されている薬剤や治療域の狭い薬剤と比較して.薬物間相互作用が低いことが判明しました。 本試験の結果.他の経口血糖降下剤（グリフェニル尿素.ピオグリタゾン.メトホルミン塩酸塩）.アムロジピン.ジゴキシン.ラミプリル.シンバスタチン.バルサルタンおよびワルファリンとビグリタゾンを併用投与しても臨床的に意味のある薬物間相互作用を認めないことが示されました。
ピオグリタゾン.メトホルミン.グリベンクラミドとの併用療法
臨床試験の結果から.ビルダグリプチンと経口糖尿病薬であるピオグリタゾン.メトホルミンおよびグリフェニルウレアとの併用において.臨床的に重要な薬物動態学的相互作用は認められなかった。
ジゴキシン（P-糖蛋白質基質）.ワルファリン（CYP 2C9基質）
健康人を対象とした臨床試験の結果.ビルダグリプチンとこれら2剤の併用による臨床的に意味のある薬物動態学的相互作用は認められませんでした。 しかし.この研究は.対象者において実施されたことはない。
アムロジピン.ラミプリル.バルサルタン.シンバスタチンとの併用療法
また.アムロジピン.ラミプリル.バルサルタンおよびシンバスタチンとの薬物相互作用試験も健常者において実施されている。 これらの試験において.上記薬剤とビガグリプチンとの併用による臨床的に意味のある薬物動態学的相互作用は認められませんでした。
他の経口血糖降下剤と同様に.ビガグリプチンの血糖降下作用は.サイアザイド系利尿剤.コルチコステロイド.甲状腺ホルモン.交感神経刺激剤などの特定の薬剤によって低下する場合があります。
[薬物の過剰摂取】です。］
兆候と症状
健常人（各治療群7～14名）を対象とした試験において.本品を25.50.100.200.400.600mgの用量で1日1回.最長10日間投与した。 200mgまでの投与で良好な忍容性を示した。 400 mg投与群では，3名に筋肉痛が発現し，それぞれ軽度かつ一過性の感覚異常，発熱，浮腫，一過性のリパーゼ値上昇（2×ULN）がみられた。 600 mg投与群では.1名に手足の浮腫.クレアチンホスホキナーゼ（CPK）.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）.CRPおよびミオグロビンの上昇がみられた。 他の3名の被験者には足浮腫が生じ.そのうち2名には感覚異常も併発した。 治験薬中止後.被験者全員が無治療で症状および検査値異常から回復した。
治療法
過量投与時には.補助的な管理措置が推奨される。 ビグリプチンは透析で除去できないが.その主要な加水分解代謝物（LAY151）は透析で除去できる。
[臨床試験】を実施しました。］
海外の臨床試験で報告されている通りです。
15,000人以上の2型糖尿病患者さんが.2年以上にわたるプラセボまたは活性炭を対照とした二重盲検臨床試験に参加されています。 本試験では.9,000名以上の患者さんにビルダグリプチン（1日1回50mg.1日2回50mg.1日1回100mgのいずれかの投与量）が投与されました。 合計で男性5,000人以上.女性4,000人以上の患者さんに.ビルダグリプチンとして1日50mgまたは100mgの投与が行われました。 このうち.ビグリチンの1日50mgまたは100mgを投与された1,900名以上の患者さんは.65歳以上の高齢者でした。 これらの試験には.薬物治療を受けていない2型糖尿病患者に対するビルダグリプチンの単剤投与と.他の糖質低下薬で血糖コントロール効果が得られない場合の併用療法が含まれています。
試験終了時の患者さんのHbA1Cのベースライン期に対する減少率を評価指標とし.全体としてビルダグリプチンとメトホルミンの併用は患者さんの血糖コントロールを改善すると思われました。 24週間の臨床試験において.メトホルミン単剤療法が無効となった2型糖尿病患者を対象に.ビルダグリプチン50mg1日2回（bid）.ビルダグリプチン50mg1日1回（qd）およびプラセボの上乗せ療法が比較検討されました。 本試験に参加された患者さんのベースライン時の平均HbA1Cは8.4％でした。 試験開始24週目のエンドポイントでは.ベースラインからのHbA1Cの平均減少率は0.9％.プラセボ補正後の平均減少率は1.1％で.いずれも統計的に有意でした（p＜0.001）。
24週間の臨床試験において.メトホルミン（平均1日投与量：2020mg）で効果的にコントロールできない患者を対象に.ビルダグリプチン（50mg 1日2回）とピオグリタゾン（30mg 1日1回）を比較検討した結果.ビルダグリプチン（50mg 1日2回）の方が優れていることが示された。 平均HbA1Cは.ベースラインの平均HbA1C（8.4%）に対して.ビルダグリプチン＋メトホルミン投与群で0.9%.ピオグリタゾン＋メトホルミン投与群で1.0%の減少を示した。 ピオグリタゾンとメトホルミンで治療した患者は1.9kg増加したが.ビルダグリプチンとメトホルミンで治療した患者は0.3kgしか増加しなかった。
2年間の臨床試験において.既にメトホルミン（1日平均投与量：1894mg）の治療を受けている患者を対象に.ビルダグリプチン（50mg 1日2回）とグリメピリド（最大6mg/日.2年間平均投与量：4.6mg）を比較検討した。 試験開始から1年後.ベースライン時の平均HbA1C（7.3％）に対して.ビルダグリプチン＋メトホルミン投与群.グリメピリド＋メトホルミン投与群はそれぞれ平均0.4%.0.5%のHbA1C低下を示しました。 体重変化量は.ビルダグリプチン投与群で-0.2kg.グリメピリド投与群で+1.6kgであり.低血糖の発現率はグリメピリド投与群（16.2%）に比べビルダグリプチン投与群（1.7%）で有意に低率であった。 試験終了時（2年間）のHbA1Cは.両投与群ともベースライン値とほぼ同じであり.患者の体重変化と低血糖の発生率の差は引き続き維持された。
52週間の臨床試験において.メトホルミン単独投与で病態がコントロールできない患者（ベースライン時のメトホルミン投与量は1日1928mg）に対し.ビルダグリプチン（50mg1日2回投与）とグリクラジド（1日平均投与量：229.5mg）を比較検討しました。 試験開始1年後.ビルダグリプチン＋メトホルミン投与群の患者さんのHbA1Cの平均低下率は0.81％（ベースライン時の平均HbA1C：8.4％）.グリクラジド＋メトホルム投与群の患者さんのHbA1Cの平均低下率は0.85％で.統計的に非劣性の結果（95％）である。 ci -0.11-0.20）。 体重変化量は.ビルダグリプチン投与群では+0.1kg.グリクラジド投与群では+1.4kgであった。
24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験において.1日平均インスリン量41単位の患者449例を対象に.ビルダグリプチン50mg1日2回と安定量の基礎または予混合インスリン（メトホルミン併用または非併用）の併用による安全性および有効性が評価されました。 プラセボ投与群におけるHbA1cの平均低下率は0.72％（ベースライン時の平均HbA1cは8.8％）であった。 インスリンとメトホルミンを併用したサブグループでは.HbA1cのプラセボ補正後の平均減少率はそれぞれ0.63％.0.84％であった。 総人口に対する低血糖の発生率は.ビルダグリプチン群で8.4％.プラセボ群で7.2％であった。 Vildagliptin群では体重の増加は見られず（+0.2kg）.プラセボ群では体重が減少しました（-0.7kg）。
Vildagliptinとグリメピリド（2mgまたは4mg）併用療法の安全性と有効性を24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で評価した。 本試験のエンドポイントにおいて.多因子補正後のHbA1cは.プラセボ追加治療群（n=144）に対してビルダグリプチン50mg1日1回投与追加治療群（n=132）でベースラインから0.58％低下（ベースライン平均HbA1cは8.5％）し.両群間でベースラインに対する平均HbA1c変化量の有意差は0.6％となりました（p< 0.05).
心血管系リスク
2年以上継続した37の第III相および第IV相臨床試験（単剤および併用療法）から判定された心血管イベントの独立した前向きメタ解析では.9599人の2型糖尿病（T2DM）患者にビルダグリプチン50 mg qdまたは50 mg bidを投与し.7102人には対照薬（プラセボまたはアクティブコントロール）が投与されました。 その結果.ビルダグリプチン投与と心血管リスクの増加との関連は認められなかった。 急性心筋梗塞.脳卒中.心血管死を含む複合エンドポイントである判定された主要有害心血管イベント（MACE）は.ビルダグリプチン投与群では.原薬とプラセボを併用した対照群と同等であり.Mantel-Haenszeリスク比（M-H RR）は0.82（95％信頼区間0.61-1.11）と.心血管安全性は実証されました。 MACEはビルダグリプチン投与群9599例中83例（0.86％）.対照群7102例中85例（1.20％）に発生した。MACEで評価した個々のイベントは.ビルダグリプチンによる心血管リスクの増加は認められなかった（M-H RRは同程度）。 確定的な心不全（HF）イベントは.入院を要するHFまたは新規発症HFと定義され.ビルダグリプチン投与患者41例（0.43％）.対照患者32例（0.45％）に発生し.M-H RRは1.08（95％CI 0.68-1.70）と.ビルダグリプチン投与患者のHFリスク上昇は認められませんでした。
薬理学と毒性学]の項参照
薬理効果
Vigliptinは.選択的なジペプチド-ペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤であり.投与後速やかにDPP-4活性を阻害し.内因性グルカゴンであるGLP-1（グルカゴン様ペプチド）およびGIP（グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド）の空腹時と食後のレベルを高めることにより.β細胞の糖に対する感度を上げ.糖依存性のインスリン分泌を促進させることができます。 . また.内因性GLP-1を増加させることにより.α細胞のグルコースに対する感受性を高め.グルコースレベルとグルカゴン分泌との適合性を高めることができます。
高血糖時には.ビルダグリプチンが腸管低血糖を上昇させることでインスリン／グルカゴン比を高め.空腹時および食後の肝グルコース産生を抑制し.血糖値を低下させる。
GLP-1の濃度上昇は.消化管空洞化の遅延を引き起こすことが知られているが.ビルダグリプチン投与後.そのようなことは起こらなかった。
毒性試験
一般毒性学
イヌにおいて.無影響量の15 mg/kg（Cmax（下記）よりヒトの100 mg投与時の曝露量の7倍）投与後に心伝導の遅延が認められた。
ラットでは無影響量の25 mg/kg（AUCに基づくヒト曝露量の5倍）.マウスでは750 mg/kg（ヒト曝露量の142倍）の投与により.肺胞マクロファージの増加が認められた。
投与後のイヌに消化器症状.特に軟便.粘液便.下痢が認められ.高用量群では便に血が混じっているのが観察された。 無反応の投与量を設定することはできなかった。
短尾ザルを用いた13週間の毒性試験において.ビルダグリプチン5 mg/kg/日以上の用量で.一般に四肢（手.足.耳および尾）に皮膚病変が認められた。5 mg/kg/日（ヒト曝露レベルにほぼ相当）では.可逆性の水疱のみが認められ.病理学的検査で異常は認められなかった。 20 mg/kg/day 以上の用量（ヒト曝露量の約 3 倍）では.皮膚の剥離.痂皮.尾部潰瘍が認められ.それに対応する病理組織学的変化も認められた。 80 mg/kg/日以上の投与量では尾部壊死が見られた。 160 mg/kg/day 投与群の動物では，4 週間の回復期間中に皮膚障害が回復しないことが確認された．
遺伝毒性
Vildagliptinの通常のin vitroおよびin vivoの遺伝毒性試験は陰性であった。
生殖毒性
ラットの生殖能及び初期胚発生毒性試験において.生殖能.生殖行動及び初期胚発生への影響は認められなかった。 ラット及びウサギの胚・胎児発生毒性試験において，無応答量75 mg/kg（ヒト曝露量の10倍）で親動物の体重減少に伴う胎児の肋骨奇形が観察された。ウサギでは，無応答量50 mg/kg（ヒト曝露量の9倍）で重度の母動物毒性がある場合にのみ胎児体重減少と発育遅延を示唆する骨格奇形が観察された． (人体曝露量の9倍）。 ラット周産期毒性試験において.ビルダグリプチン≧150mg/kgの用量で母体毒性.F1世代における一過性の体重減少及び自律神経活動の低下が認められた。
発がん性
ビルダグリプチンの2年間の発がん性試験は.900 mg/kg（ヒトの最大推奨用量曝露の約200倍）までの経口投与でラットを用いて実施され.試験動物において腫瘍の発生率の増加は認められませんでした。 また.Vildagliptinの発がん性について.1000 mg/kgまでの経口投与でマウスを用いた2年間の追加試験が行われ.無毒性量の500 mg/kg（ヒト曝露レベルの59倍）および100 mg/kg（ヒト曝露レベルの16倍）でそれぞれ乳腺がんおよび血管肉腫の発生率の増加が観察されました。 マウスにおける上記腫瘍の発生率の増加は.ビルダグリプチン及びその主要代謝物の遺伝毒性に関する情報が不足していること.上記腫瘍の発生が1種のみであること.腫瘍が観察された全身曝露率が高いことから.ヒトにおけるリスクの増加を意味するものではありません。
薬物動態] 薬物動態
吸収量
ビルダグリプチンは空腹時に経口投与すると速やかに吸収され.血漿中濃度のピークは投与後1.7時間後に発現する。 食品はピーク時間を2.5時間にわずかに遅らせるが.総曝露量（AUC）に変化はない。 摂食後の血漿中ピーク濃度Cmaxの変化は19％であり.臨床的に重要ではないため.ビルダグリプチンは食事の有無にかかわらず投与することができる。 絶対的バイオアベイラビリティは85％であった。
流通
ビルダグリプチンの血漿蛋白への結合率は9.3％と低く.血漿中及び赤血球中に均一に分布している。 静脈内投与後のビルダグリプチンの平均定常分布容積（Vss）は71リットルであり.本薬は体循環外に分布できることが示唆された。
メタボリズム
代謝はビルダグリプチンの体内排泄の主な経路であり.投与量の約69％を占めている。 薬理活性のないビルダグリプチン（LAY151）の主代謝産物はシアノ基の加水分解物で投与量の約57％を占め.小代謝産物はアミノ基の加水分解物（投与量の約4％）であった。 ヒト腎ミクロソーム酵素を用いたin vitro試験から.腎臓はビルダグリプチンの加水分解に関与し.主に不活性代謝物LAY151を生成する主要臓器の一つである可能性が示唆された。 DPP-4欠損ラットを用いたin vivo試験から.ビルダグリプチンの加水分解はDPP-4に一部関与していると示唆されている。 ビルダグリプチンはCYP450で代謝されない。 したがって.ビルダグリプチンの代謝クリアランスは.併用薬剤中のCYP450阻害剤および／または誘導剤によって影響を受けない。 in vitro試験の結果.ビルダグリプチンはCYP450酵素系に対する阻害作用及び誘導作用を有さないことが確認された。 したがって.ビルダグリプチンは.CYP 1A2.CYP 2C8.CYP 2C9.CYP 2C19.CYP 2D6.CYP 2E1またはCYP 3A4/5を介して併用される薬物の代謝クリアランスに影響を及ぼさない。
消去
14C]ビグリタゾンを経口投与した場合.約85％が尿中に排泄され.15％が糞便から回収可能である。 経口投与後.ビルダグリプチン原末の約23％が腎臓から排泄された。 健康な被験者にビルダグリプチンを静脈内投与したときの血漿クリアランスは41 L/h.腎クリアランスは13 L/hであった。ビルダグリプチンの静脈内投与後の平均排泄半減期は約2時間であった。 経口投与後.ビルダグリプチンの消失半減期は約3時間である。
リニアリティ
治療域内では.ビルダグリプチンの血漿中ピーク濃度および血漿中薬物濃度時間曲線下面積（AUC）は.投与量にほぼ比例して増加する。
特殊な集団
性別
健康な男女を対象に.幅広い年齢層およびBMI（body mass index）において.vildagliptinの薬物動態パラメータに性別による臨床的な差異は認められなかった。 VildagliptinのDPP-4阻害作用は.性別に影響されなかった。
年齢
ビガグリプチン（100 mg/日）は，健康な高齢者（70歳以上）において，若年健康者（18～40歳）と比較して，総曝露量が32％増加し，血漿中ピーク濃度が18％増加した。 本研究では.これらの変化は臨床的に重要ではなく.ビルダグリプチンのDPP-4阻害作用は年齢による影響を受けないと結論づけた。
肥満
BMIはvildagliptinの薬物動態パラメータに影響を与えなかった。 VildagliptinのDPP-4阻害作用はBMIに影響されない。
肝不全のある患者さん
Child-Pughスケール分類で6点（軽度）から12点（重度）の軽度，中等度，重度の肝不全患者を対象に，ビルダグリプチンの薬物動態パラメータに対する肝不全の影響を健常者と比較検討した． ビルダグリプチン単回投与後の薬物曝露量は.軽度および中等度の肝不全患者でそれぞれ20％および8％減少したが.重度の肝不全患者では22％増加した。 なお.ビルダグリプチン曝露量の変化量（増減）は最大で約30％であり.この結果は臨床的に重要なものとは考えていない。 また.Vildagliptinの曝露量の変化と患者の肝不全の重症度との間に相関は認められなかった。
投与開始前に血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）または血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限の3倍（ULN）を超えている患者を含む肝機能不全のある患者には投与しないこと。
腎不全の患者さん
健常者と比較して.ビルダグリプチンは軽度.中等度.重度の腎不全患者において平均AUCをそれぞれ1.4.1.7.2倍増加させ.代謝物のLAY151は1.6.3.2.7.3倍増加.BQS867は1.4.2.7.7.3倍増加させた。 末期腎不全患者（ESRD）の限られたデータから.ビルダグリプチンの曝露量は重度の腎不全患者と同様であることが示唆されています。ESRD患者におけるLAY151の濃度は.重度の腎不全患者の約2～3倍とされています。 腎不全のある患者への投与については.【用法・用量】を参照してください。
血液透析によりビルダグリプチンが限定的に除去される可能性がある（投与後4時間の血液透析で3％）。
高齢者
本剤（100 mg/日）は.健康な高齢者（70歳以上）において.若年健康者（18～40歳）と比較して.総暴露量が32％増加し.血漿中ピーク濃度が18％増加した。 本試験では.これらの変化は臨床的に重要ではなく.本製品のDPP-4阻害効果は年齢による影響を受けないと結論付けました。
小児患者
小児における本製品の薬物動態データはない。
レース
入手可能な限られたデータに基づくと.人種的要因によるビルダグリプチンの薬物動態特性への有意な影響はない。
保存方法]保存
密封して室温（10～30℃）で保存してください。
パッケージング
14錠/プレート.1プレート/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
実行基準】です。
承認番号
[製造販売承認取得者
会社名：北京泰徳製薬有限公司
住所：中国北京市経済技術開発区栄京東街8号
メーカー
会社名：北京泰徳製薬有限公司
生産拠点住所：中国北京市経済技術開発区栄京東街8号
郵便番号：100176
電話番号：(010) 67880648
ファックス番号：(010) 67863609
ウェブサイト：www.tidepharm.com