糖尿病性腎症（DN）は.糖尿病（DM）の最も一般的かつ重篤な合併症の一つです。 末期腎不全（ESRD）の主要な原因であり.糖尿病患者の死亡率や身体障害を増加させる主な原因の一つです。 臨床的には.糖尿病性腎症が持続的な蛋白尿を発症すると.その腎機能は徐々に低下し.6年以内に約25%.10年以内に約50%.15年以内に約75%が末期腎不全となり.蛋白尿発症から尿毒症による死亡までの期間は平均10年と言われています。
長年にわたり.糖尿病性腎症の進行を止めるための様々な治療法を模索するために多くの臨床研究が行われてきましたが.ほとんど成果は得られていません。 近年.α-ケト酸（海人）複合栄養療法は.効果的にタンパク尿を減少させ.病気の「症状」と「根本」を治療するという独自のメカニズムにより.糖尿病性腎症の進行を遅らせる効果があるとして注目され.大きな期待が寄せられています。
DNの臨床的状況は重要である
中国では.DNは二次性糸球体疾患の代表的な疾患であり.人々の生活水準の向上と高齢化社会の到来により.DMの発生率は急速に増加しています。
研究結果によると.中国のDM人口の25.7％がアルブミン尿.糖尿病予備軍の12％が微量アルブミン尿.DM患者の9％が腎不全.糖尿病予備軍の約8％が腎不全.すなわち高血糖人口の約16％が中程度の腎機能低下であることが判明しました。 1型および2型DMの患者では.DNの発生率は25〜40％と高い。 血糖値.血圧.脂質を最適にコントロールしている糖尿病性腎症の患者さんでさえ.死亡率は受け入れがたいほど高いのです。
DN治療に対する制約とは？
糖尿病性腎症における最も早い病態生理的変化は.糸球体過濾過と糸球体肥大である。 糸球体過濾過が持続すると.糸球体チラコイド.基底膜.毛細血管内皮が損傷し.基底膜に種々のタンパク質（アルブミン.グロブリン.フィブリン）および脂質ムコ多糖が沈着して糸球体硬化を促進し.タンパク尿の存在はさらにRAS系を活性化して腎内血行障害.多数の炎症因子が活性化して腎障害を悪化させる。
持続的な微量アルブミン尿（30-229mg/24h）は.DMにおける腎症発症のマーカーとなる。 患者さんのベースラインのタンパク尿レベルは.腎イベントの発生率を著しく高める可能性があります。1型または2型糖尿病患者さんでは.微量アルブミン尿の存在は.初期の腎症の存在を示すだけでなく.心血管疾患の有病率と死亡リスクを大幅に増加させることになります。 高血圧に比べ.タンパク尿による死亡リスクは高い。 微量アルブミン尿からマクロアルブミン尿（300mg/24h以上）に移行した患者さんは.数年後にESRDに移行する可能性が高いです。
低タンパク食（LPD）はタンパク尿過程の中枢部を遮断し.糸球体の過灌流・過濾過を防ぐことができるが.LPDを適用すると.糖尿病患者のインスリン不足.インスリン抵抗性.筋タンパク合成の低下.大量のタンパク尿による激しいタンパク喪失.消化管機能不全などにより.確実に必須アミノ酸が欠乏し.容易に負の窒素バランスに陥りタンパク そのため.窒素バランスがマイナスになりやすく.タンパク質の栄養不足になりやすいので.腎機能の悪化がさらに進みます。
α-ケト酸のユニークな薬理作用
タンパク尿を抑制するユニークな薬理学的メカニズム
化合物α-ケト酸は.α-ケト酸と必須アミノ酸の組み合わせで.4つのα-ケト酸（ケト-ロイシン.ケト-イソロイシン.ケト-フェニルアラニン.ケト-バリン）に加えて.α-ヒドロキシ酸（ヒドロキシメチオニン）と5つの必須アミノ酸を含んでいます。α-ケト酸にはNH2基がなく.体内でNH2と結合して該当トランスアミナーゼにより該当必須アミノ酸に変換し.体内でアミノ酸合成を促進することができるため.アミノ酸合成の促進に寄与します。 また.血中尿素窒素を低下させ.高窒素血症を改善する。
腎病変における尿細管輸送機能の変化は.尿細管の再吸収を低下させ.分岐鎖アミノ酸の尿中排泄を増加させ.蛋白尿を生じさせる。 腎臓病患者では.タンパク質の分解と分岐鎖アミノ酸の酸化が進み.合成が減少する。 研究によると.分岐鎖アミノ酸は腎濾過過多を誘発せず.直接的に蛋白尿を減少させるが.他のアミノ酸を注射するとGFRと腎血漿流量が増加することが示されている。
ケトアシッドは.腎尿細管輸送を改善し.ロイシン.イソロイシン.バリンなどの分岐鎖アミノ酸の尿細管再吸収を促進することにより.分岐鎖アミノ酸の尿中排泄量を減らし.蛋白尿の減少.蛋白合成障害の是正に効果を発揮する。 十分なカロリー条件下でα-ケト酸＋LPDの複合体を投与すると.タンパク質合成の増加.アミノ酸の酸化とタンパク質分解の減少.タンパク質代謝の調整.間接的なタンパク質尿の治療などの体内適応が行われます。 このように.α-ケト酸とLPDの配合剤には.タンパク尿の治療と栄養状態の確保という二つの効果があり.「症状と根本原因の両方を治療する」ことで糖尿病性腎症の進行を抑制することができます。
臨床研究のエビデンスに強く支持されている
慢性腎臓病患者に対するα-ケト酸配合剤＋LPDの使用は1970年代後半に始まり.30年以上の臨床経験から.α-ケト酸配合剤は微量アルブミン尿から巨大アルブミン尿.末期腎不全への移行率を著しく低下させることが明らかになり.徐々に慢性腎不全患者の日常診療に定着してきました。
Aparicioは.まずLPD＋ケト酸治療が患者のタンパク尿を減少させ.血清アルブミンを増加させることを発見した。6つの研究のメタアナリシスでは.LPD＋複合α-ケト酸治療が糖尿病性腎症患者のタンパク尿を有意に減少させた。Pedriniらによるメタアナリシスでは.LPD＋複合α-ケト酸治療は糖尿病性腎症患者の尿タンパクの減少とGFR低下の遅延に有意な結果を示した。 と.ESRD発症または全死亡のリスクを46％減少させることが示されました。
Teplanらは.治療群（LPD 0.6g/kg/d + perindopril + 複合α-ケト酸）が対照群（LPD 0.6g/kg/d + perindopril）よりも有意に蛋白尿の減少および糸球体濾過量の低下速度の抑制に優れており.複合α-ケト酸が独立して蛋白尿減少に作用することを示唆しています。 は.蛋白尿の減少に最も効果があり.糖尿病性腎症の進行を有意に遅らせることができました。
Walserらが行ったα-ケト酸＋VLPDの配合剤によるネフローゼ症候群の治療研究では.患者の平均24時間蛋白尿が9.3g/日から1.9g/日に.平均血清蛋白レベルが2.5g/dlから3.8g/dlに.平均血清コレステロールレベルが415mg/dlから255mg/dlに減少しました。患者の蛋白尿.低蛋白質の 患者さんのタンパク尿.低タンパク血症.高脂血症はいずれも有意に改善しました。 ネフローゼ症候群にケト酸を用いた別の試験でも同様の結果が得られ.尿中タンパク排泄量はベースラインの（5.7±2.8g/24h）から（3.0±2.1g/24h）に減少した（P