慢性閉塞性肺疾患（COPD）は.持続的な気道炎症が不完全な可逆的気流制限と肺構造の破壊をもたらす慢性炎症性気道疾患であり.気道炎症の制御がCOPD治療の鍵となる。 慢性炎症性気道疾患の治療に用いられる薬剤の中で.グルココルチコイド（GC）は最も強力な抗炎症作用が知られており.気管支喘息（ぜんそく）の治療におけるその価値と地位は確立されています。 しかし.COPDの治療においては.進行する気道炎症の抑制や気道炎症による肺機能低下の回復にホルモンは効果がなく.いわゆるホルモン療法不感症であることが多くの研究により明らかにされています[1]。 したがって.COPDのホルモン療法不感症のメカニズムを理解し.COPDの気道炎症を効果的に制御する方策を探ることは.病気の予防と治療に役立つと考えられます。
I. COPD治療におけるグルココルチコイドの位置づけ
慢性炎症は.COPDの病勢進行や肺機能低下の主な原因となっています。 しかし.残念ながら.肺機能の低下を回復させるのに有効な抗炎症治療薬は存在しない。 喘息における気道炎症のコントロールには吸入・経口ホルモンが有効ですが.COPDにおける気道炎症の治療にはそれほど有効ではないため.安定期COPDの治療におけるホルモンの役割は限定的です。 より以前の研究では.ホルモンを定期的に吸入しても.長期的には肺機能の低下を止めることはできないことが示唆されています。 しかし.最近の研究では.肺機能FEV1が60％未満のCOPD患者において.吸入ホルモンを定期的に使用することで.肺機能の低下速度を遅らせ.急性増悪の回数を減らし.重症度を下げ.喘鳴症状を改善し.COPD患者のQOLを改善できることが明らかになっています[2]。 特に.COPDの重症.超重症.急性増悪を繰り返している患者さんにおいて.その効果は顕著です。 もちろん.吸入ホルモン療法は患者さんの肺炎の発生率を高め.全体の死亡率を下げることはありません。
先行研究では.短期間の経口ホルモン剤に対する反応が.FEV1におけるホルモン剤の長期的な有効性を予測させることが示唆されている。 そのため.旧GOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）ガイドラインでは.患者さんに長期の吸入または経口ホルモン療法が有効かどうかを評価するために.短期の経口ホルモン療法（2週間）が推奨されました。 しかし.最近の研究では.COPD患者において.短期間の経口ホルモンは長期間の吸入ホルモンの有効性を正確に予測できないことが明らかになっています。 したがって.最新のGOLDガイドラインでは.吸入式気管支拡張剤の効果が不十分な中等症.重症および超重症のCOPD患者に対する経口ホルモンの治療試験は推奨されていません。
COPDの急性増悪の治療において.経口ホルモン剤は.治療の成功率の向上.追加治療の必要性の減少.入院期間の短縮という点で患者さんに有益です。 しかし.安定したCOPDの治療における経口ホルモンの有用性は十分に証明されておらず.肺機能の有意な改善が見られないことや.長期間の経口ホルモンの副作用は言うまでもない[3]。 吸入ホルモン療法と経口ホルモン療法は.いずれも急性増悪時に良好な効果を示し.前者は急性増悪を予防し.後者は急性増悪を回復させることができます。
COPDに対するグルココルチコイド療法不感症の機序について
COPDの気道炎症は.喘息に比べてホルモン療法に対する感受性が低く.それは.吸入ホルモンが肺機能の低下に影響を与えず.COPD患者の肺における炎症細胞の数や炎症性メディエーターの放出に対する効果が極めて限定的であることからも明らかです。 また.ホルモンはCOPD患者の肺胞洗浄液中の肺胞マクロファージからの炎症性メディエーターの放出を抑制しないことがin vitroで示されています[4]。 COPDにおけるホルモン療法不感症のメカニズムはまだ明らかではありませんが.わかっていることから主な点を挙げると以下のようになります。
(i) 分子メカニズム
GCは細胞質内のGC受容体（GR）と結合して複合体を形成し.活性化された後.核に入ることで作用します。 核内では.GCはDNAに結合して抗炎症遺伝子の発現をオンにするか.あるいは核因子кB（NF-кB）や活性化タンパク質-1（AP-1）などの活性を阻害することで間接的に作用し.多くの異なるシグナル伝達経路に影響を及ぼします。 後者では.コブロッカーの関与が必要です。GR発現の低下.GRへのGC結合の低下.炎症経路の活性化.コブロッカー活性の欠如は.すべてホルモン不感受性に寄与し.これらの要因は.とりわけ酸化ストレスの影響を受け.COPDにおけるホルモン療法に対する臨床不感受性につながります [5]．
COPDの浸潤性炎症細胞の大部分はホルモンに反応するが.好中球は例外である。 好中球は安定したCOPDに存在するだけでなく.急性増悪時の主要な浸潤炎症細胞である。 ホルモンの好中球に対する炎症抑制作用の正確なメカニズムは不明であり.GRのサブタイプであるGRβの発現（高いか低いか）との関係も議論のあるところである。 また.COPDの急性増悪におけるホルモン不応性は.安定期にすでに存在するホルモン不応性の延長線上にあるのか.急性増悪における好中球の急激な増加を介した不応性があるのかは不明である。
COPDにおけるGRβの発現量を測定したところ.GRαの発現量が減少しているにもかかわらず.GRβの発現量に大きな変化がないことがわかりました[6]。 つまり.COPD患者の炎症細胞ではGRβ/GRαの比率が高く.GRαの機能が十分に損なわれ.ホルモンに対する感受性が低下している可能性が考えられるのです。 しかし.GRαとGRβの発現比率が厳密にどうなっているかという研究はほとんどないのでは？ 重要なことは.たとえGRβの割合が多く測定されたとしても.その機能的な影響を明らかにすることは難しく.ホルモン不感症の発症におけるGRβの役割を明らかにすることである。 いくつかのin vitroの研究では.酸化ストレスは.障害になることができました。
しかし.COPDのホルモン反応にGRαの転座障害が関与していることを示す証拠は.生体内ではまだありません[7]。
(ii) 遺伝的メカニズム
喘息のように.ホルモン不感症が起こるメカニズムに遺伝子変異を関連付ける研究も多く.相対的なホルモン不感症の発症には遺伝的要因の役割があるとされています[8]。 COPDでは.遺伝子変異とホルモン不感症の発症メカニズムとの直接的な関係は明らかではありません。 しかし.COPD発症のメカニズムには遺伝的感受性が重要な役割を担っている可能性があることが分かっています。 COPD患者および喫煙者の肺の抗酸化能力に関する研究によると.COPDを発症した患者は抗酸化防御能力が低いことが示唆されており.これは喫煙者のごく一部（約20％）（ただしすべての喫煙者ではない）にCOPDが発症することの一因であると考えられる[9]。 懸念されるのは.細胞外スーパーオキシドジスムターゼ3（SOD3.抗酸化物質）の213位のグリシン変異体（一般集団の約2％に発生）で.血漿中のSOD3濃度が最大10倍上昇し.喫煙者におけるそのCOPD予防と関連している[10]。
(iii).酸化ストレスとヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の活性低下
外来因子（例：汚染.喫煙）と内因性因子（例：マクロファージや好中球などの炎症反応細胞の呼吸バースト）の両方がCOPD患者の酸化的負荷を増加させる可能性があります。 GCは.結合部位を奪い合い.HDACの活性を高めることで.炎症性シグナル伝達プロセスをブロックすることができます。 しかし.酸化ストレスの持続は.GC-GR複合体の核内移行を低下させ.GCの抗炎症応答効果を阻害するだけでなく.より重要なことに.肺組織のHDAC酵素活性を著しく低下させ.ヒストンのアセチル化/脱アセチル化のバランスが崩れ.ヒストン分子が脱アセチル化され.炎症性タンパク質遺伝子の転写と炎症性タンパク質の合成が促進されたのです。 炎症メディエーターの増加.炎症反応の自己強化・増幅は.最終的にCOPDにおける気道炎症の長期持続と進行性増悪につながります[11]。
酸化ストレスはHDAC-2の発現を低下させ.活性を低下させる。 HDAC-2の発現と活性の低下は.酸化剤を介した過リン酸化.ニトロ化.カルボニル化などの共有結合の変化と有意に関連している。 共有結合の変化はタンパク質の活性を損ない.プロテアソーム分解を加速させる[12]。
酸化剤によるHDAC-2活性の低下とそれに伴うヒストンアセチル化状態のアンバランスは.炎症反応の亢進につながる可能性があります。 さらに.HDAC-2活性は炎症反応促進遺伝子GRαの転写機能の根底にあるため.その活性や発現が低下するとホルモン機能が損なわれ.結果としてホルモンに対する反応性が低下する。 HDAC-2活性が低下しているモデルでは.ホルモン機能も低下している。HDAC-2活性が回復または保護されている場合.ホルモン感受性も回復しているときである[14]。 このように.COPD患者におけるHDAC-2の活性および発現の低下が.ホルモン不感症のメカニズムに重要な因子であることは確実である。 また.COPDではHDAC-3, 5, 8の発現低下など他のHDACも存在することから.他のHDACの発現や活性の変化もホルモン機能の低下に重要な役割を果たすと考えるべきでしょう。 喫煙は.マクロファージのHDAC-1.2.3の減少をもたらす[15]。 しかし.COPD肺や炎症細胞におけるこれらのHDACの役割は不明であり.GRの機能や疾患における役割を解明するためにさらなる研究が必要である。
(iv) キナーゼシグナル伝達経路
COPDにおけるホルモン療法不感症の発症には.キナーゼシグナル伝達経路も重要な役割を担っている可能性があります。 喫煙者と比較して.軽度から中等度のCOPD患者では.末梢肺組織および肺胞マクロファージにおいてp38 mitogen-activated protein kinase（MAPK）が上昇し.その活性はFEV1およびFEV1/FVCの低下と負の相関があります[16]。 GRαのリン酸化が進み.リガンド結合が低下するのは.ある程度.p38MAPKの上昇と関連している。 重症喘息におけるデキサメタゾンは.非重症喘息と比較して.MKP-1発現の低下とp38活性の亢進を誘導する[17]。 しかし.COPDにおいては.ホルモンを介したMKP-1の発現誘導を検討した研究はないため.MKP-1の発現.活性.シグナル伝達経路がCOPDのホルモン不感受性にどのように関係しているかは不明である。
グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β.細胞外シグナル制御キナーゼ-1/2.c-Junアミノ末端キナーゼなど.他のキナーゼやシグナル経路がリン酸化を介してGRα活性を直接制御するという証拠があり.これは遺伝子特異性にも影響している可能性がある [18]．
酸化ストレスは.ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）/Akt経路を含む様々なキナーゼ経路も活性化する。 COPD患者の末梢肺マクロファージでは.PI3KδとAktの両方の活性が上昇していることが示されています。 PI3Kδ/Akt経路を選択的に阻害することで.COPD患者の炎症性メディエーターの発現を抑制するホルモンの能力が.肺機能が正常な喫煙者に比べて修復されると考えられます[19]。 酸化ストレス時にPI3Kδ/Akt経路がどのようにHDAC-2活性や他のコ・ブロッカーの発現に影響を与えるようになるのか.ホルモン治療不感受性にどのような役割を果たすのかは不明である。
COPDにおけるホルモン療法不感症対策
(i)リペアGC機能
酸化ストレスはHDAC活性を低下させ.COPD患者におけるホルモン不感症の主な原因のひとつとされています。 低用量のテオフィリンがHDACの直接活性化を通じて酸化ストレスによるホルモン抵抗性を回復し.ホルモンの抗炎症作用を改善することを示した研究もある。 したがって.吸入ホルモン剤とテオフィリンの併用は.吸入ホルモン剤単独よりもCOPDの炎症反応を有意に抑制することができます[20]。 酸化ストレス時に活性窒素の産生が増加することもCOPDの病態における主要なメカニズムであり.ある研究では.テオフィリンは.好中球の浸潤を減少させないホルモン剤と比較して.活性窒素の産生を有意に減少させて好中球の浸潤を減少させることが明らかになりました[21]。
また.テオフィリンは酸化ストレス時のPI3Kδ活性化を抑制することでGC機能を修復し.COPDでホルモン療法が感受性のない場合に抗炎症効果を高める可能性があります[22]。 高濃度のテオフィリンは.多くのPI3Kサブユニットを阻害する。 したがって.選択的PI3Kδ阻害剤は.HDAC-2活性を保護し.あるいは回復させることにより.GCの機能を修復し.炎症性メディエーターの発現を抑制すると考えられる。 PI3Kδ, γは白血球特異的な関連サブユニットで.好中球の動員.高親和性IgE受容体シグナルへの関与.ケモカイン・シグナリングなど内在性および獲得免疫に中心的に関与しており.また.PI3Kκ, αは白血球の活性化にも関与する。 の経路を使用します。 そのため.選択的なPI3Kδ/γ阻害剤は非常に注目されており.抗炎症剤.特に抗アレルギー疾患への応用が期待されています。
ウコンは.ソフィリンと同様に.HDAC-2の発現と活性作用を保護することにより.GC機能を修復することがin vitroで示されている[23]。 ウコンの抗酸化作用.抗炎症作用.GC保護作用の正確なメカニズムは.現在のところ不明である。
(ii) 選択的な抗炎症因子
腫瘍壊死因子α（TNF-α）はCOPDの炎症反応における重要な炎症メディエーターですが.中等症および重症のCOPD患者に対する抗TNF-α抗体の研究では.患者への利益はなく.代わりに肺がんや肺感染症を引き起こす副作用が多く見つかっています[24]。 選択的p38MAPKα阻害剤は.COPDの炎症反応に関連する炎症性メディエーター（TNF-α.CXCL8など）の放出を抑制し.酸化ストレスを抑制するin vitro効果があり.p38MAPKα阻害剤の抗炎症作用が酸化ストレスの影響を受けないことが示唆されました。 COPD患者の肺ではp38MAPKの発現が上昇しており.選択的p38MAPK阻害剤は は.COPD患者の血液中の炎症マーカーの発現を減少させました[25]。 選択的 p38MAPK 阻害剤は.GC療法に感受性のないCOPDに対する別の選択肢となる可能性が示唆された。
(iii) 炎症性物質除去戦略
COPDにおける炎症反応の持続は.炎症反応を排除する能力の欠如とそれ自身の調節に関連しています。 炎症性排泄能の障害は.COPDに対するGC治療の不感症の重要な理由の一つである。
GCは.好中球の炎症反応を抑制できないばかりか.好中球のアポトーシスを阻害し.好中球から炎症性メディエーター.スーパーオキシド.好中球エラスターゼを放出し続け.組織障害や炎症反応の持続を引き起こすのです。 好中球のアポトーシスは炎症の除去の中心であり.マクロファージの機能を.最初に炎症反応を促進することから.炎症の除去を促進するメディエーター（プロスタグランジンE2.IL-10）の放出に移行させることができます[26]。
タバコはマクロファージの貪食を障害し.アポトーシス好中球のクリアランスを低下させる。GCを投与されたCOPD患者では.in vitroでそのアポトーシスが遅延し.好中球の生存期間が長くなり炎症メディエーターの放出が多くなるばかりか.マクロファージの貪食が低下し.壊死した好中球の細胞内成分による炎症反応により肺障害が増悪される。 COPDにおける炎症の除去に関する研究は少ないため.炎症の除去がGC機能に及ぼす影響についての情報は少ないが.この炎症除去の領域は.COPD治療における有効かつ新しい抗炎症薬の探索に役立つと思われる。
PI3KはGCの修復機能だけでなく.炎症消去にも関与していると考えられる。 PI3K阻害剤は.Akt活性を阻害し.アポトーシスを促進することにより.抗原による好酸球誘発炎症反応のその消去を強化する。 トランスジェニックマウスや選択的阻害剤を用いた研究により.PI3KβがFcr受容体を介したマクロファージの貪食に必要であることが確認されている[27]。 したがって.選択的PI3K阻害剤は.抗炎症作用に加えて.炎症の除去を促進する可能性があり.これもまた新たな治療法となり得る。 他の多くの低分子阻害剤（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む）は.好中球のアポトーシスと炎症解消を促進することができます。 したがって.好中球のアポトーシスを選択的に阻害する薬剤もまた.新たな治療法の一つである。
結論として.COPD治療におけるGCの重要な役割にもかかわらず.酸化ストレスによるHDACの活性低下などの要因が存在するため.COPDはGC療法に鈍感であると思われる。 したがって.GCの機能を修復できる薬剤（抗酸化作用や炎症除去作用を有する薬剤を含む）との併用は.COPDの炎症反応を制御し.肺機能の低下や疾患の進行を遅らせ.死亡率を減少させるために.より重要な役割を果たすと考えられます。