妊娠中の喘息は.喘息の管理上.特殊なケースである。 この特別な期間は.喘息をコントロールするためにも.妊婦が妊娠から出産まで経過し.薬が胎児に与える可能性のある害を避けるためにも重要である。 妊娠中の喘息発作は.乳児死亡率.早産.低出生体重児などの有害事象と有意に関連しています。 したがって.妊娠中の喘息の管理と適切な治療が非常に重要です。 米国喘息教育予防プログラム（NAEPP）が1993年に初めて作成した妊娠中の喘息管理に関するガイドラインは.過去10年ほどの間に数回改訂され.過去10年ほどの管理・治療経験をまとめて2005年に再度更新され.妊娠中の喘息における薬物療法の重要なガイドラインとなった。 本稿では.妊娠中の喘息の薬理学的管理に関する新しい知見について概説する。
I. 妊娠中の喘息の疫学
妊娠中の喘息有病率は3.8〜8.4％と文献に報告されており.近年増加傾向にあります。 妊娠と喘息の合併は.母体の約0.3〜1.3％を占める。 最近.喘息の既往がある女性患者の55％が.妊娠中に少なくとも1回の急性喘息発作を経験することが判明しました。
II.妊娠と喘息の相互作用
妊娠中の喘息の変化は様々で.3分の1の患者さんは妊娠24週から36週の間に主に喘息の増悪を経験し.別の3分の1は妊娠中に喘息の改善を経験し.別の3分の1は特に状態の変化を経験していません。 Paulらは.妊娠中の喘息の持続は0.2％で.10％の妊婦さんが喘息の悪化を経験したと報告しています。 喘息を持つ女性の大半は.出産後3年以内に急性喘息発作を起こすと言われています。 喘息を持つ女性の大半は.出産後3ヶ月までに妊娠前のレベルに戻ります。 これらの患者さんは.その後の妊娠で喘息発作を再発する可能性があります。 喘息発作.特に重症喘息や持続性喘息は.母体にとって危険なだけでなく.母体の低酸素症が重症化し.子宮内低酸素症.遅滞.苦痛.さらには胎児の死亡を引き起こす合併症を引き起こす可能性があります。 したがって.妊娠中の喘息発作の不適切な管理は.妊婦と胎児に深刻な結果をもたらす可能性があります。
1.妊娠が喘息に及ぼす影響
妊娠すると.喘息の状態が変化することがあります。 喘息の程度が異なると.妊娠中の特徴も異なります。重症の喘息ほど妊娠中に悪化する傾向がありますが.軽症の喘息は安定または改善する傾向があります。 また.妊娠中の鼻炎の経過と喘息の経過には明らかな相関があります。 妊娠中の喘息悪化要因としては.妊娠による母体の免疫機能の変化.妊娠による母体の感受性の増大.女児受胎.薬の不合理な使用.妊娠前から重症の喘息患者であったことなどが挙げられます。
妊娠中の喘息状態の変化のメカニズムはよく分かっていません。 妊娠中の様々な生化学的および生理学的変化は.妊娠中の喘息の経過を加速または悪化させる可能性があります。 妊娠中に胎児と胎盤が存在することで.母体の免疫系に非好酸球性喘息の患者さんの非妊娠時の状態とよく似た変化が起こることが文献で報告されており.妊娠中の喘息の悪化は.妊娠と喘息だけが原因ではなく.複数の要因や事象が複合している可能性があるとする研究報告がなされています。
2.喘息が妊娠に与える影響
妊娠中に喘息発作を繰り返すと.妊娠に悪影響が出ることがあります。 胎児にとっては.喘息発作の再発は.早産.発育不全.成長遅延.予定日超過.低体重児の原因となり.妊婦にとっては.子癇前症.妊娠高血圧症候群.妊娠中毒症.膣出血.閉経を引き起こす可能性があります。 重症の喘息発作は.妊婦や胎児の命にかかわることもある。 綿密な観察と効果的な治療のもと.うまくコントロールされた喘息は.妊婦の周産期・分娩リスクを大幅に低減し.胎児の合併症を減らすことができます。
妊娠中の喘息治療について
(a) 妊娠中の喘息に対する薬物療法の原則
可能であれば.胎児へのダメージを軽減するために非薬物療法を行うこと.妊婦や胎児への安全性が不確かな薬剤は避けること.投薬が必要な状態であれば.その量をできるだけ少なくすること.投薬はできるだけ吸入で行い.経口や注射での投薬は控えること.などが必要である。
(ii) 妊娠中の喘息に対する薬物療法
妊婦は個性的であり.妊娠中の喘息治療は妊婦と胎児の両方の安全性を考慮する必要があります。 喘息薬の選択は.妊婦と胎児へのリスクが喘息発作のリスクより大きいか小さいかによって決まります。 喘息はそれ自体が胎児と妊婦の両方に悪影響を及ぼすため.喘息の積極的な薬物療法が望まれます。 かつて気管支喘息は気管支痙攣が原因とされ.その治療は鎮痙剤が中心であったが.現在では慢性気道炎に基づく気道過敏性の発現と考えられている。 現在.妊娠中の喘息には.テオフィリンやβ2アゴニストなどの気管支拡張剤とともに.グルココルチコイドの吸入投与が推奨されており.抗炎症治療と併用して喘息を沈静化させることが行われています。
コントロールされていない喘息は.妊婦と胎児に非常に有害である可能性があります。 これは.コントロールされていない喘息は.喘息治療薬による妊娠へのリスクよりもはるかに高い妊娠合併症（低出生体重児新生児や早産）のリスクを高めるからです。 そのため.妊娠中は薬物療法で喘息をコントロールすることが不可欠です。
妊娠中の喘息には.以下の薬がよく使われます。
1.抗炎症剤
(1) グルココルチコイド：主に吸入により投与され.吸入グルココルチコイドは.気道における炎症細胞の数とその活性を効果的に抑制することができます。 このうち.ブデソニド（クラスB薬：ヒトへの重大なリスクはなく.妊娠中でも安全）は.妊娠中に使用する吸入薬として最も一般的で安全な薬です。 通常の治療用量では胎児への悪影響はないが.1.4～1.8 mg/日の吸入用量で視床下部-下垂体-副腎軸の抑制が起こる可能性がある。 その他の吸入グルココルチコステロイドであるフルチカゾン（クラスC薬：リスクは否定されていない。これらの薬は妊娠中でも使用可能だが.バランスを考えて使用すること）とベクロメタゾンジプロピオネート（クラスC）は.ブデソニドと同様の効能があるがFDAではクラスC薬に分類されている。 したがって.妊娠中の吸入グルココルチコイドはブデソニドが優先されるべきです。 NIHの文書では.持続性喘息の妊婦には.クロモグリク酸ナトリウムまたはブデソニドによる吸入治療が第一線の投与とされています。 吸入ホルモンは.妊娠中の喘息の肺機能を改善し.妊娠中の喘息の急性発作を軽減することが示されています。他の多くの前向き研究では.吸入ホルモンと胎児の先天異常や妊娠中の他の有害事象との関連は見つかっていません。
妊娠中の喘息患者の約5％が経口グルココルチコステロイドを必要とし.短期および長期のコースで投与されますが.短期の使用の方が全身的な副作用が起こりにくいです。 高用量のグルココルチコイドの使用は.動物実験で胎児の口唇裂.脳浮腫.頭蓋一体化を引き起こすことが示されていますが.ヒトでは証明されていません。 プレドニゾンは最も一般的に使用される経口グルココルチコイドであり.血中量の87％は胎盤を通過して胎児循環に入る前に胎盤酵素11-デヒドロゲナーゼの作用により不活性化され.胎児にはほとんど影響を与えない。 プレドニンは.現在.妊娠中は1日10mg以下とされており.妊婦や胎児への悪影響は少ないとされています。 重症の場合は.プレドニンを1日30〜40mg.3〜7日間服用し.徐々に隔日または1日1回に減量し.徐々に吸入グルココルチコイド療法に切り替えていくことができます。 NAEPPは.妊娠初期にグルココルチコイドを使用すると.一般集団における胎児の口唇口蓋裂の発生率が0.1％であるのに対し.妊娠初期に経口ホルモンを服用した妊婦では0.3％となり.妊娠中を通してグルココルチコイドを使用すると.胎児の口唇口蓋裂の発生率が高くなると考えているとしています。 グルココルチコイドの使用は.子癇前症.早産.低出生体重児の発生率を高める可能性があります。
(2) クロモグリク酸ナトリウム.ネドロマイドナトリウム：マスト細胞の脱顆粒を抑制することにより抗炎症作用を示すとともに.呼吸神経反射を弱め.肺上皮における好酸球や好中球の集積を抑制する作用があります。 これらの薬剤は気管支拡張作用がないため.予防的に使用することができます。 運動やアレルゲンにさらされる前にその粉末を吸入することで.喘息発作を予防することができます。 吸い込むと軽い刺激を感じる程度で.毒性はない。 クロモグリク酸ナトリウムは.妊娠中の肥満細胞安定化剤として使用されるクラスBの薬剤で.全身への吸収率は10％未満であり.胎盤を通過しない。 また.NAEPPは.クロモグリク酸ナトリウムが妊娠中の使用にも安全であるとしています。
(3) ロイコトリエン調節薬：ロイコトリエン受容体拮抗薬（モンテルカスト.ザルスト）.5-リポキシゲナーゼ阻害薬（ジルトン）などが含まれます。 これらの情報を踏まえ.NAEPPは.最近完了した2205人の喘息妊婦を対象とした臨床研究の結果.妊娠中の喘息におけるロイコトリエン調節薬の使用を支持する証拠はごくわずかであり.そのうち873人がロイコトリエン拮抗薬を服用していたことを指摘しています。 また.米国FDAはロイコトリエン受容体拮抗薬の動物実験の結果のみを承認しています。
2.気管支拡張剤
(1) β2アゴニスト：これらの薬剤は.妊娠中の様々な程度の喘息患者に適しています。 これらの薬剤の最大の利点は.気管支痙攣を速やかに緩和できることです。 臨床でよく使われる薬剤は.サルブタモール.テルブタリン.ピルブテロールですが.その効果を維持できるのは4～6時間程度です。 妊娠初期のβ2アゴニストの吸入は.クラスBのテルブタリンを除けば.母子ともにまだ安全ですが.それ以外はクラスCの薬剤です。 しかし.長期間の使用は高血圧や死亡率増加などの重篤な副作用を引き起こす可能性があり.また.β2作動薬の長期大量使用は体内のβ2受容体の数や感度を低下させる可能性があるため.必要に応じて短期間の使用が推奨されています。 今回のNAEPPガイドライン改訂でも同様に.動物や妊娠喘息患者における十数年間の経験を通じて妊娠におけるβ2作動薬の安全性を確認し.さらに の2つの長時間作用型β2作動薬（サルメテロールとホルモテロール）も妊娠中に使用できることが示されており.肺への沈着時間が延長されることを除けば.その薬理と毒性は短時間作用型β2作動薬（サルブタモール）と同様である。
(2) テオフィリン系：気管支平滑筋の弛緩.呼吸中枢の刺激.横隔膜の運動促進.抗炎症などの作用がある。 テオフィリンは治療濃度域が限定された第二選択薬であり.妊娠中は肝代謝が低下するため.血中あるいは尿中のテオフィリン濃度をモニタリングし.重篤な副作用を避けるために用量を調節することが重要である。 テオフィリンは胎盤関門を通過し.母体と臍帯血清のテオフィリン濃度に有意差はない。 血中濃度10ug/ml以上で一過性の新生児嘔吐.振戦.頻脈が起こることがある。血中濃度は非妊娠喘息患者で5-15ug/ml.妊娠女性で5-12ug/mlに維持する必要があり.テオフィリンは血中濃度30ug/ml以上で重度の毒性を引き起こすことがある。 妊娠中期には.アミノフィリンのクリアランスが20～35％低下することがあるため.血中濃度を注意深くモニターする必要がある。 妊婦へのアミノフィリンの使用は.早産.妊娠高血圧症候群.低出生体重児の発生率を低下させる可能性がありますが.子癇前症の発生率を上昇させる可能性があります。 NAEPPガイドラインの更新では.妊娠中の徐放性テオフィリン（血中濃度5～12ug/ml）の投与は安全であることが多くの研究・経験から確認されていると記載されています。 ただし.喘息の妊婦を対象にホルモン剤とテオフィリンの効果を比較した二重盲検比較試験において.有害事象の発現率.観察期間中の中止.肺機能FEV1が予測値の80％未満の患者数がホルモン群よりテオフィリン群で多かったことにも言及しています。
(3) 抗コリン剤：アトロピン（C類医薬品）またはイプラトロピウムブロミド（B類医薬品）の吸入は.迷走神経緊張を緩和し.cGMP産生を減少させることにより気管支平滑筋を弛緩させます。 吸入イプラトロピウム臭化物は.循環吸収が少なく.重大な中枢神経系や全身への副作用がなく.β2アゴニスト.グルココルチコイド.コフィリンとの相乗効果もあります。 吸入抗コリン薬は.現在.妊娠中の喘息治療には安全であると考えられています。
3.胎児に有害な薬物の使用禁止
第X類医薬品は.妊婦の使用が禁止されており.治療的価値よりも有害性が高い。 代謝拮抗薬や細胞毒性薬（メトトレキサート.シクロスポリンなど）は禁忌である。 イソプロテレノールやエピネフリンなど.必要なときにバランスを見ながら慎重に使用する薬剤は.緊急時に使用することがほとんどです。
2005年.NAEPPの「妊娠中の喘息管理：薬物療法に関する推奨事項」の更新版が発表され.その中で以下の薬剤が推奨されることが強調されました。
(1) サルブタモール：短時間作用型の吸入β2アゴニストで.喘息の症状を速やかに緩和するために使用されます。 喘息持ちの妊婦さんでも.いつでも使用することができます。
(2) 吸入ホルモン剤：持続性喘息の妊婦に.下気道の炎症を抑えるために使用することが推奨される。 この更新されたガイドラインでは.妊婦に使用する場合.吸入ブデソニドが他の吸入ホルモン剤よりも安全であることを確認するデータが多くあるとしています。 しかし.他の吸入ホルモン剤が妊娠中の使用に安全でないことを確認するデータはない。 吸入ホルモンは.患者さんの喘息をコントロールすることができれば.継続的に使用することができます。 あるいは.ロイコトリエン拮抗薬.クロモグリク酸ナトリウム.テオフィリンの連日使用も選択肢の一つです。
(3) 低用量のホルモン剤吸入で症状のコントロールが不十分な持続性喘息患者に対しては.最新のガイドラインでは.吸入ホルモンの増量または別の薬剤.吸入長時間作用性β2アゴニストの追加を推奨しています。 専門家委員会は.これらの併用レジメンのうち1つを他のいくつかのレジメンより推奨する根拠はまだ強くない.と議論した。
(4) 重症の喘息患者には経口ホルモン剤を使用することができる。 また.最新のガイドラインでは.妊娠中の経口ホルモンは安全であるという見解と矛盾するデータも紹介されています。 しかし.妊娠中の重症でコントロールされていない喘息は.母体と胎児に明らかなリスクがあり.そのような患者さんに経口ホルモン療法を行うのは正しいことです。
5.妊娠中の急性喘息発作の薬物療法
(1) 積極的な酸素吸入を行い.動脈血ガス指数をPaO2≧70mmHgまたはSaO2≧95%に維持するように酸素濃度を調整する。
(2) 短時間作用型β2アゴニストのネブライザーを使用し.60～90分以内に3回連続吸入を開始し.その後.1～2時間ごとに1回吸入を行う。
(3) メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）1mg/kgを6～8時間ごとに静脈内投与し.症状が改善されたら徐々に減量する。
(4) アミノフィリンを静脈内投与する。ローディング用量は6mg/kg.維持用量は0.5mg/kg/hとし.テオフィリン血中濃度が5～12ug/mlに維持されるように投与量を調節する。
(5) 上記治療が無効な場合.テルブタリン0.25mgを皮下注射することができる。
(6) 積極的な治療を行っても.妊婦の症状が著しく改善しない場合.特にPaO2＜70mmhgの場合は.血液ガスの変化をよく観察する。 重症で生命にかかわる喘息患者の場合は.気管挿管や補助換気が必要である。 < p="">
6.授乳中の喘息患者さんへの薬物療法
プレドニゾン.β2アゴニスト.ベクロメタゾン.クロモグリク酸ナトリウム.抗コリン剤.テオフィリンは.授乳中の喘息患者において一般治療量であれば禁忌ではなく.状態が比較的安定していれば授乳は可能である。
テルブタリンは母乳を通じて分泌されることがあり.授乳中の喘息患者では投与4時間後に乳汁濃度がピークに達し.授乳後の乳児は母体血中濃度の約0.7％を吸収するとされています。 テオフィリンは母乳からも分泌され.新生児には1％しか吸収されませんが.個人差により毒性副作用が発現することがあります。
また.抗ヒスタミン剤が母乳中に一定の濃度に達すると.乳児に眠気を催すことがあるので注意が必要である。
妊娠中の喘息管理
妊娠中の喘息の管理は.環境要因の回避に始まり.適切な薬物療法と特異的な免疫療法が行われます。 妊娠中の喘息の管理は.一般の喘息患者と同様です。 薬物療法が喘息コントロールの主な方法であり.タバコ.ダニ.花粉などの有害な刺激物やアレルゲンへの暴露を効果的に避けることで.妊娠中の喘息発作の予防と喘息治療における薬物の使用量を効果的に削減することができます。 妊娠前にアトピー免疫療法を開始し.維持療法を行っている患者さんは.妊娠中もアトピー免疫療法を継続することで.急性喘息発作や喘息維持療法の服用を軽減することができます。 しかし.特異的免疫療法は妊娠中に開始してはならない。
患者教育は.喘息管理計画の最初の項目である。 妊娠中の喘息は喘息患者にとって特別な時期であり.喘息妊婦やその家族への喘息に関する教育は.喘息患者の治療成績に直接影響する。 教育によって.患者さんとそのご家族は.喘息の性質と病態の理解.病態の変化の観察.自己評価.自己管理の習得.急性喘息発作の予防と軽減.喘息薬の正しい使用と環境的原因因子のコントロール.妊娠・出産時の心理療法を行うことができるようになります。
妊娠・出産においては.喘息患者への酸素投与.水電解質酸塩基平衡の補正.必要な抗感染症.出産時期の心理的準備を怠ってはいけない。 妊娠中は比較的心理的ストレスの多い時期であり.喘息妊婦のこのストレスや不安な状態が喘息発作を誘発したり.喘息症状を増悪させることがあるので.妊娠中の喘息妊婦に対する積極的な教育や心理的サポート.服薬指導は非常に重要である。