プロポフォール・テノフォビル錠添付文書

承認日
改定日
プロポフォール・テノフォビル錠添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の監督のもとでご使用ください
薬品名] 薬品名
一般名：プロポフォール・テノフォビル錠
販売名：Vemlidy®Veladerm®（ベムリディ・ヴェラダーム
英語名：Tenofovir alafenamide tablets
羽生拼音：Bingfentinuofuwei Pian
原材料名
化学名：プロップ-2-イル N-［（S）-（｛［（2R）-1-（6-アミノ-9H-プリン-9-イル）プロパン-2-イル］-オキソ｝メチル）（フェノキシ）ホスホリル］-l-アラニンエステル.（2E）-ブト-2-エン酸（2：1）（2E
化学構造式。

分子式：C21H29O5N6P-½(C4H4O4)
分子量：534.5
プロパティ】をご覧ください。
本剤は.黄色の円形のフィルムコート錠である。コーティングを除去した後は.白またはオフホワイトに見える。タブレットの直径は8mmで.片面に「GSI」.もう片面に「25」と刻印されています。
効能・効果
プロポフォール・テノフォビル錠は.成人および青年（12歳以上.体重35kg以上）のB型慢性肝炎の治療を適応としています（【薬効・毒性】の項参照）。
仕様
本剤はプロポフォールフマル酸テノフォビルとして25mgを含有する。
用法・用量］
治療は.B型慢性肝炎の管理に経験のある医師が開始する必要があります。
成人および青年（12歳以上.体重35kg以上）：1日1回.1錠。口から摂取する。食事と一緒に摂取すること。
投与漏れ
プロポフォール・テノフォビルの投与を見合わせた場合.通常の投与時間を18時間未満で超過した場合は.できるだけ早く服用し.通常の投与スケジュールを再開すること。通常の投与時間を18時間以上超過した場合.患者は見逃した分を服用せず.通常の投与スケジュールで再開すること。
プロポフォール・テノフォビル錠を服用後.1時間以内に患者が嘔吐した場合は.追加で1錠服用すること。プロポフォール・テノフォビル錠を服用後.1時間以上経ってから患者が嘔吐した場合は.次の錠剤を服用してはならない。
特殊な集団
高齢者
65歳以上の患者にはプロポフォール・テノフォビル錠の用量調節は必要ない（【薬理作用・毒性】の項参照）。
腎臓障害
血液透析を受けている推定クレアチニンクリアランス（CrCl）15mL/min以上またはCrCl < 15mL/minの成人または青年（12歳以上.体重35kg以上）にはプロポフォール・テノフォビル錠の用量調整は必要ない。
プロポフォール・テノフォビル錠は.血液透析当日は血液透析治療終了後に投与すること（【薬理作用・毒性】参照）。
血液透析を受けていない CrCl < 15 mL/min の患者に対する推奨用量はない（［薬理作用と毒性］の項参照）。
肝機能障害
プロポフォール・テノフォビル錠は.肝障害のある患者に対して用量調節の必要はない（「使用上の注意」及び「薬理・毒性」の項参照）。
小児
プロポフォール・テノフォビル錠の12歳未満又は体重35kg未満の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。データはありません。
[副反応】をご覧ください。］
海外患者における安全性プロファイルの概要
副作用の評価は.HBV感染症患者866名を対象に.プロポフォール・テノフォビル25mgを1日1回96週まで二重盲検下で投与した2本の海外対照第3相試験（盲検下での薬剤曝露期間中央値は104週）のプールデータに基づき実施した。最も多く報告された副作用は.頭痛（12％）.吐き気（6％）.疲労（6％）でした。 96週目以降.患者は元の盲検治療を継続するか.オープンラベルのプロポフォール・テノフォビル錠を投与されました。二重盲検期間の96週目から120週目までプロポフォール・テノフォビル錠の非盲検治療を受けた被験者のサブグループでは.プロポフォール・テノフォビル錠に対する他の副作用は確認されなかった（【薬理作用と毒性】を参照）。
副反応のまとめ表
B型慢性肝炎患者におけるプロポフォール・テノフォビルの使用により.以下の副作用が確認されています（表1）。海外試験96週目の解析に基づく.身体システム器官別.発現頻度別の副作用は以下のとおりです。頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～< 1/10）.少ない（≧1/1,000～< 1/100） .少ない（≧1/10,000～< 1/1,000） .非常に少ない（< 1/10,000 ）のように定義されています。
表1 プロポフォール・テノフォビルを使用した海外被験者に認められた副作用
システム臓器分類頻度副作用消化器系障害一般的な下痢.嘔吐.悪心.腹痛.鼓腸.全身障害及び薬剤部位状態一般的な疲労神経系障害非常に多い頭痛一般的なめまい皮膚及び皮下組織障害一般的な発疹.そう痒症肝胆道障害一般的なアラニンアミノトランスフェラーゼ増加筋骨格及び結合組織障害一般的な関節痛中国本土の患者における安全性特性概要
中国本土の患者における副作用の評価は.中国本土で実施された2つの第3相試験（中国本土のHBV感染患者227名にプロポフォール・テノフォビル25mgを1日1回投与）の96週目まで分析した安全性データに基づいて行われました。プロポフォール・テノフォビルを投与された中国本土のHBV感染症患者の安全性プロファイルは.海外の2つのフェーズ3試験で認められた安全性プロファイルと概ね一致していました。
中国本土では.有害事象のためにプロポフォール・テノフォビルの投与を中止した患者はいなかった。
副作用が疑われる場合の報告
医薬品承認後の副作用の疑いに関する報告は重要である。これにより.薬剤の使用によるベネフィットとリスクのバランスを継続的にモニターすることができます。中国では.医療従事者は副作用の疑いがある場合.国家報告制度を通じて報告することが義務付けられています。
禁忌事項]。
有効成分または以下に示す賦形剤に対する過敏症：α-ラクトース.微結晶セルロース.架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム.ステアリン酸マグネシウム.ポリビニールアルコール.二酸化チタン.ポリエチレングリコール.タルク.酸化鉄黄。
注意事項]をご覧ください。
1.肝炎の悪化
治療中止後の突然の発症
警告：B型肝炎治療を中止した患者において.肝炎の急性増悪（通常.血漿中のHBV DNA濃度の上昇を伴う）が報告されています。ほとんどの症例は自己限定的ですが.B型肝炎治療の中止後に重篤な増悪（致命的な転帰を含む）を起こすことがあります。 B型肝炎治療中止後.少なくとも6ヶ月間は.臨床検査によるフォローアップを通じて.定期的に肝機能をモニターする必要があります。適切であれば.B型肝炎の治療を再開する必要があるかもしれません。
進行性の肝疾患又は肝硬変の患者では.投与後に肝炎が増悪すると肝機能が低下するおそれがあるため.投与中止は推奨されない。肝炎の再燃は.特に肝疾患の減退した患者さんでは深刻で.時には命にかかわることもあります。
治療中の突然の発作
B型慢性肝炎の自然増悪は比較的よく見られ.血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の短時間の上昇によって特徴づけられる。抗ウイルス剤治療開始後.患者によっては血清ALTが上昇することがあります。代償性肝疾患の患者では.このような血清ALTの上昇は.通常.血清ビリルビン濃度の上昇や肝機能の減退を伴うことはない。肝硬変の患者は.肝炎が進行した後.肝不全のリスクが高くなる可能性があるため.治療中は注意深く観察する必要があります。
2.HBVの感染
プロポフォール・テノフォビル錠は.性的接触や血液汚染によるHBV感染のリスクを防ぐものではないことを患者に伝える必要がある。今後も適切な予防措置を講じる必要があります。
3.肝疾患の悪化した患者さん
非代償性肝疾患及びChild Pugh Turcotte（CPT）スコア9（すなわちグレードC）のHBV感染症患者におけるプロポフォール・テノフォビル錠の安全性と有効性に関するデータはない。これらの患者は.重篤な肝または腎臓の副作用のリスクが高い可能性があります。したがって.この患者集団では肝胆膵および腎の指標およびパラメータを注意深く監視する必要がある（［薬理学および毒性］を参照）。
4.乳酸アシドーシス／重度の脂肪肝
ヌクレオシド類似体（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩または他のテノホビル前駆体を含む）の単独投与または他の抗レトロウイルス薬との併用投与により.致死例を含む乳酸中毒および重度の脂肪性肝腫瘍が報告されています。プロポフォール・テノフォビル錠の投与は.臨床所見又は検査所見で乳酸アシドーシス又は著しい肝障害（トランスアミナーゼが著しく上昇していなくても.肝腫大及び脂肪症を含む場合がある）が示唆される患者には.投与を中止すること。
5.腎臓障害
クレアチニンクリアランスが30mL/minの患者様
CrClが15mL/min以上30mL/min未満の患者及び血液透析を受けているCrClが15mL/min以上の患者におけるプロポフォール・テノフォビル錠の1日1回の使用は.非常に限られた薬物動態データ及びモデリングとシミュレーションに基づいて決定されたものである。 CrCl < 30 mL/minのHBV感染患者の治療におけるプロポフォール・テノフォビル錠の使用に関する安全性データはありません。
プロポフォール・テノフォビル錠は.血液透析を受けていないCrCl < 15 mL/minの患者には使用しないこと（［用法・用量］の項参照）。
6.ネフロトキシシティ
プロポフォール・テノフォビル投与の結果.低濃度のテノフォビルに長期間曝露されることによる腎毒性の潜在的リスクを排除できない（【薬理学及び毒性学】を参照）。
HBVとC型肝炎ウイルスまたはD型肝炎ウイルスに重複感染している患者 7．
C型肝炎ウイルス又はD型肝炎ウイルスに重複感染している患者におけるプロポフォール・テノフォビル錠の安全性及び有効性に関するデータはない。 C型肝炎の治療薬の併用に関するガイダンスに従うこと（［薬物相互作用］の項参照）。
8.B型肝炎とHIVの同時感染
プロポフォール・テノフォビル錠は.HIV薬剤耐性を獲得するリスクがあるため.HIV-1感染症の治療には推奨されません。 HIV-1およびHBVの共感染患者におけるプロポフォール・テノフォビル錠の安全性および有効性は確立していない。プロポフォール・テノフォビル錠による治療を開始する前に.すべてのHBV感染患者に対してHIV抗体検査を行い.陽性の場合は.HIV-1と併発した患者に推奨される適切な抗レトロウイルス併用レジメンを使用する必要があります。
9.他の薬剤との併用
プロポフォール・テノフォビル錠は.プロポフォール・テノフォビル.テノフォビル・ジソプロキシルフマル酸塩又はアデフォビルを含有する製品と併用しないでください。
10.乳糖不耐症（Lactose intolerance
プロポフォール・テノフォビル錠は.α-ラクトースを含んでいます。したがって.ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.またはグルコース・ガラクトース吸収不全のまれな遺伝的問題を抱える患者は.この薬を服用しないでください。
11.運転や機械操作の能力への影響
プロポフォール・テノフォビル錠は.運転および機械操作の能力に影響を与えないか.または無視できる程度である。プロポフォール・テノフォビル錠の治療中にめまいが報告されていることを患者に説明すること。
妊娠中および授乳中の女性
妊娠
妊婦へのプロポフォール・テノフォビルの使用に関するデータはないか.非常に限られている（妊娠転帰は300件以下）。しかし.妊婦に関する多くのデータ（1000以上の曝露結果）があり.テノホビルジソプロキシルフマル酸塩に関連する奇形や胎児・新生児毒性はないことが示されています。
生殖毒性については.動物実験では直接的.間接的な有害性は証明されていない（【薬理毒性】参照）。
適応があれば.妊娠中のプロポフォール・テノフォビル錠の使用を検討する。
授乳期
プロポフォール・テノフォビルがヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。しかし.動物実験の結果.テノホビルは母乳中に分泌されることが確認されています。新生児／乳児におけるテノホビルの影響に関する情報は十分ではありません。
授乳中の子供へのリスクは排除できない。したがって.プロポフォール・テノフォビル錠は授乳中には使用しないでください。
受胎能力
プロポフォール・テノフォビル錠のヒトの生殖能力への影響に関するデータはない。動物実験では.プロポフォール・テノフォビルの生殖能力への有害な影響は証明されていない。
小児用】について］
プロポフォール・テノフォビル錠の12歳未満又は体重35kg未満の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。データはありません。
老人用】について］
65歳以上の患者にはプロポフォール・テノフォビル錠の用量調節は必要ない（【薬理作用・毒性】の項参照）。
薬物相互作用】について］
相互作用試験は成人のみで実施されています。
プロポフォール・テノフォビル錠は.テノフォビル・ジソプロキシルフマル酸塩.プロポフォール・テノフォビルまたはアデフォビルを含む医薬品と併用しないでください。
プロポフォール・テノフォビルに影響を与える可能性のある医薬品
プロポフォール・テノフォビルは.Pgpと乳癌耐性タンパク質（BCRP）によって輸送される。 P-gp誘導剤はプロポフォールテノフォビルの血漿中濃度を低下させることが予想され.プロポフォールテノフォビル錠の有効性が損なわれる可能性があります（表2参照）。
プロポフォール・テノフォビル錠とPgp及び／又はBCRPを阻害する薬剤との併用により.プロポフォール・テノフォビルの血漿中濃度が上昇する可能性がある。
In vitroでは.プロポフォール・テノフォビルはOATP1B1およびOATP1B3の基質となる。プロポフォールテノフォビルの生体内分布は.OATP1B1および/またはOATP1B3の活性に影響される可能性があります。
プロポフォール・テノフォビルの他の医薬品への影響について
In vitroにおいて.プロポフォールテノフォビルはCYP1A2.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19またはCYP2D6の阻害剤ではありません。また.生体内では.CYP3A の阻害剤.誘導剤ではありません。
In vitroでは.プロポフォールテノフォビルはヒトウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素（UGT）1A1の阻害剤ではありません。プロポフォール・テノフォビルが他のUGT酵素の阻害剤であるかどうかは不明である。
プロポフォールテノフォビル錠と併用する可能性のある薬剤との薬物相互作用に関する情報を以下の表2にまとめた（「↑」は増加.「↓」は減少.「↔」は変化なし.「b.i.d」は1日2回.「s.d」は単回投与.「q.d」は1日1回.「iv」は静注用を意味します）。記載されている薬物相互作用は.プロポフォール・テノフォビル錠を用いた試験.またはプロポフォール・テノフォビル錠を用いた場合に起こりうる薬物相互作用に基づいています。
表2：Vemlidyと他の薬との相互作用
治療領域別薬物濃度への影響a,b.
抗けいれん薬カルバマゼピンとプロポフォールテノフォビル錠の併用時のAUC.Cmax.Cminの平均比（90％信頼区間）。
(300mgを1日2回に分けて経口投与）。
プロポフォールテノフォビル c
(25mgを経口投与.日帰り）プロポフォールテノフォビル
↓ Cmax 0.43 (0.36, 0.51)
↓ auc 0.45 (0.40, 0.51)
テノホビル
↓ Cmax 0.70 (0.65, 0.74)
↔ AUC 0.77 (0.74, 0.81) 併用は推奨されない。オクスカルバゼピン
フェノバルビタールとの相互作用は検討されていない。
期待される。
プロポフォールテノフォビルの併用は推奨されない ↓ プロポフォールテノフォビルの併用は推奨されない。フェニトイン相互作用は検討されていない。
期待される。
↓ プロポフォール・テノフォビルの併用は推奨されない。ミダゾラム d
(2.5mgを経口投与.1日2回）。
プロポフォールテノフォビック
(25mgを1日2回経口投与） Midazolam
↔ Cmax 1.02 (0.92, 1.13)
↔ AUC 1.13 (1.04, 1.23) ミダゾラム（経口又は静脈内投与）については.用量調節の必要はない。ミダゾラム d
(1mg静注.1日2回）。
プロポフォールテノフォビル c
(25mgを1日2回経口投与） Midazolam
↔ Cmax 0.99 (0.89, 1.11)
↔ AUC 1.08 (1.04, 1.14) 抗うつ剤サートラリン
(50mgを経口投与.1日1回）。
プロポフォールテノフォビル e
(10mgを1日2回経口投与) プロポフォールテノフォビル
↔ Cmax 1.00 (0.86, 1.16)
↔ auc 0.96 (0.89, 1.03)
テノホビル
Cmax 1.10 (1.00, 1.21) ↔ Cmax 1.10 (1.00, 1.21)
AUC 1.02 (1.00, 1.04) ↔ AUC 1.02 (1.00, 1.04)
↔ Cmin 1.01 (0.99, 1.03) プロポフォール・テノフォビル錠・セルトラリンの用量調節は必要ない。セルトラリン
(50mgを経口投与.1日1回）。
プロポフォールテノフォビル
(10mgを1日2回経口投与）サートラリン
↔ Cmax 1.14 (0.94, 1.38)
↔ AUC 0.93 (0.77, 1.13) 抗真菌剤イトラコナゾール
ケトコナゾールは相互作用について研究されていません。
期待される。
↑ プロポフォール・テノフォビルの併用は推奨されない。抗分裂性桿菌剤リファンピシン
リファペンチン
相互作用は検討されていない。
期待される。
↓ プロポフォール・テノフォビルの併用は推奨されない。リファブチンの相互作用は検討されていない。
期待される。
↓ プロポフォール・テノフォビルの併用は推奨されない。 HCV 抗ウイルス剤ソホスブビル（400mg を q.d. 経口投与）相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ソホスブビル
↔ GS331007 プロポフォールテノフォビル錠.ソホスブビルの用量調節は必要ない。レディパビル／ソホスブビル
(90mg/400mgを1日2回に分けて経口投与）。
プロポフォールテノフォビル f
(25mgを1日2回に分けて経口投与）レディパビル
↔ Cmax 1.01 (0.97, 1.05)
↔ auc 1.02 (0.97, 1.06)
Cmin 1.02 (0.98, 1.07) ↔ Cmin 1.02 (0.98, 1.07)
ソホスブビル
ソホスブビル↔Cmax 0.96(0.89, 1.04)
ソホスブビル↔AUC 1.05(1.01, 1.09)
GS331007g
Cmax 1.08 (1.05, 1.11) ↔ Cmax 1.08 (1.05, 1.11)
GS331007g ↔ AUC 1.08(1.06, 1.10)
Cmin 1.10 (1.07, 1.12) ↔ Cmin 1.10 (1.07, 1.12)
プロポフォールテノフォビル
Cmax 1.03 (0.94, 1.14) ↔ Cmax 1.03 (0.94, 1.14)
AUC 1.32 (1.25, 1.40) ↔ AUC 1.32 (1.25, 1.40)
テノホビル
↑ Cmax 1.62 (1.56, 1.68)
↑ auc 1.75 (1.69, 1.81)
↑ Cmin 1.85 (1.78, 1.92) プロポフォール・テノフォビル錠.レディパビル・ソフォスブビルの用量調節は必要ない。ソホスブビル／ビパタビル
(400mg/100mgを1日2回に分けて経口投与）相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ソホスブビル
↔ GS331007
↔ ヴィパタヴィル
↑ プロポフォール・テノフォビル錠.ソホスブビル／ビパタスビルの用量調節は必要ありません。ソホスブビル/ビパタスビル/ボシクリブ（400mg/100mg/100mg+100mgi.1日1回経口投与）。
プロポフォールテノフォビルフ
(25mg 経口.1 日 1 回) ソホスブビル
↔ Cmax 0.95 (0.86, 1.05)
↔ auc 1.01 (0.97, 1.06)
GS331007g
Cmax ↔ Cmax 1.02 (0.98, 1.06)
GS331007g ↔ AUC 1.04 (1.01, 1.06)
ヴィパタヴィル
Cmax 1.05 (0.96, 1.16) ↔ Cmax 1.05 (0.96, 1.16)
ビパタビル ↔ AUC 1.01 (0.94, 1.07)
Cmin 1.01 (0.95, 1.09) ↔ Cmin 1.01 (0.95, 1.09)
ボクシリビル
フシリビル ↔ Cmax 0.96 (0.84, 1.11)
ボキシリビル ↔ AUC 0.94 (0.84, 1.05)
↔ Cmin 1.02 (0.92, 1.12)
ホスプロパトホビル
↑ Cmax 1.32 (1.17, 1.48)
↑ AUC 1.52 (1.43, 1.61) プロポフォール・テノフォビル錠.ソフォスブビル/ベルパタスビル/ボスレビルの用量調節は必要ない。ハーブのサプリメントであるセント・ジョーンズ・ワート（Hypericum perforatum）との相互作用は研究されていない。
期待される。
↓ プロポフォール・テノフォビルの併用は推奨されない。経口避妊薬ノルゲスチメート
(0.180mg/0.215mg/0.250mg を 1 日 2 回に分けて経口投与する）。
エチニルエストラジオール
(0.025mg を 1 日 2 回に分けて経口投与する）。
プロポフォールテノフォビル c
(25mgを1日2回経口投与）ノルエチンドロン
↔ Cmax 1.17 (1.07, 1.26)
↔ auc 1.12 (1.07, 1.17)
Cmin 1.16 (1.08, 1.24) ↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.24)
メチルノルトリプチリン
Cmax 1.10 (1.02, 1.18) ↔ Cmax 1.10 (1.02, 1.18)
AUC 1.09 (1.01, 1.18) ↔ AUC 1.09 (1.01, 1.18)
Cmin 1.11 (1.03, 1.20) ↔ Cmin 1.11 (1.03, 1.20)
エチニルエストラジオール
Cmax 1.22 (1.15, 1.29) ↔ Cmax 1.22 (1.15, 1.29)
AUC 1.11 (1.07, 1.16) ↔ AUC 1.11 (1.07, 1.16)
↔ Cmin 1.02 (0.93, 1.12) プロポフォール・テノフォビル錠.ノルゲスチメート／エチニルエストラジオールの用量調整は必要ない a. すべての相互作用試験は健康なボランティアで実施されました。
b. すべてのノーアクションカットは70％から143％の範囲にある。
c. エムトリシタビン／プロポフォール／テノフォビルの合剤で実施された試験
d. 1種類の感受性の高いCYP3A4基質
e. エベロリムス／コビシスタット／エムトリシタビン／プロポフォール・テノフォビルの固定用量配合錠を用いた試験
f. エムトリシタビン／リビビリン／プロポフォール／テノフォビル合剤錠を用いた試験
g. ソホスブビルの主な循環ヌクレオシド代謝物
h. プロポフォール・テノフォビル40mg・エムトリシタビン200mgを用いた試験
i. HCV感染患者において期待されるホスアンプレナビルの曝露量を達成するためのホスアンプレナビル100mgの追加試験。
[オーバードーズ】。］
過量投与が発生した場合.患者は毒性の徴候がないか監視する必要があります（[ADVERSE REACTIONS]の項を参照）。
プロポフォール・テノフォビル錠の過量投与の治療には.バイタルサインの監視や患者の臨床状態の観察など.一般的な支持手段が必要である。
テノホビルは.血液透析により約54％の抽出率で効果的に除去されます。テノホビルが腹膜透析で除去できるかどうかは不明です。
臨床試験】について］
VemlidyのB型慢性肝炎患者に対する有効性および安全性は.海外および中国本土で実施された2つの無作為化二重盲検能動比較試験.GSUS3200108試験（以下108試験）およびGSUS3200110試験（以下110試験）の48週間および96週間のデータに基づくものです。また.108試験および110試験において96週から120週まで盲検治療を継続した海外患者および96週から120週まで非盲検期間に参加した海外患者のプールデータ（N=361がVemlidyを継続投与.N=180が96週にテノホビルジソプロキシルフマル酸塩からVemlidyに切り替え）からもVemlidyの安全性が支持されています。
両試験の主要評価項目は.48週目に血漿中HBV DNA濃度が29 IU/mL未満となった患者さんの割合でした。 Vemlidyは.海外試験において.Tenofovir disoproxil fumarateと比較して.HBV DNA値が29 IU/mL未満となる非劣性の基準を満たしました。
海外患者様の臨床データ
108試験では.肝機能が代償されたHBeAg陰性の未治療および治療中の海外患者を対象に.Vemlidy（25mg.N=285）1日1回投与とtenofovir disoproxil fumarate（300mg.N=140）1日1回投与を2：1の割合で無作為に割り付け.その結果を比較しました。これらの患者の平均年齢は46歳で，61％が男性，72％がアジア人，25％が白人，2％（8名）が黒人であり，HBV遺伝子型はそれぞれ24％，38％，31％がB，C，Dだった。21％が（エンテカビル（N＝41），ラミブジン（N＝42），フマル酸テノホビルジソプロキシル（N＝40）を含む抗ウイルス剤で治療歴あり，N＝40が経口剤であった。テノホビル（N＝21）.その他（N＝18））。ベースライン時の平均血漿中HBV DNAは5.8 log10 IU/mL.平均血清ALTは94 U/L.患者の9％が肝硬変の既往を有していた。
110試験では.肝機能が代償されたHBeAg陽性の未治療および治療中の海外患者を対象に.Vemlidy（25mg.N=581）1日1回投与とtenofovir disoproxil fumarate（300mg.N=292）1日1回投与を2：1の割合で無作為に割り付けました。これらの患者の平均年齢は38歳で，64％が男性，82％がアジア人，17％が白人，1％（5名）が黒人であった。患者の17％，52％，23％がそれぞれHBVジェノタイプB，C，Dで，26％が（アデホビル（N=42），エンテカビル（N=117）を含む経口抗ウイルス薬による前治療を受けていた）。 ).ラミブジン(N=84).テルビブジン(N=25).テノホビルジソプロキシルフマレート(N=70).その他(N=17))から構成されています。ベースライン時の平均血漿中HBV DNAは7.6 log10 IU/mL.平均血清ALTは120 U/L.患者の7％が肝硬変の病歴を有していた。
108試験および110試験における海外患者の48週目までの治療成績を表3および表4に示す。その他.海外患者の96週目までの転帰を表5に示す。
表3：海外患者の48週目におけるHBV DNAの有効性パラメータa
108試験（HBeAg陰性） 110試験（HBeAg陽性） Vemlidy（N = 285） TDF（N = 140） Vemlidy（N = 581） TDF（N = 292） HBV DNA < 29 IU/mL94%93%64%67% 治療差b 1.8% (95% CI = -3.6% to ) 7.2%) 3.6% (95% CI = -9.8% to 2.6%) HBV DNA≥29 IU/mL2%3%31%30% ベースライン HBV DNA
7 log10 IU/mL
≥ 7 log10 IU/mL 以上
96% (221/230)
85% (47/55)
92% (107/116)
96% (23/24) N/AN/A ベースライン HBV DNA
8 log10 IU/mL
≧ 8 log10 IU/mLN/AN/A
82% (254/309)
43% (117/272)
82% (123/150)
51% (72/142) ヌクレオシデックによる治療を受けていない
ヌクレオシドによる治療 94% (212/225)
93% (56/60) 93% (102/110)
93% (28/30)68% (302/444)
50% (69/137) 70% (156/223)
57% (39/69) 48週目にウイルス学的データがない 4% 4% 5% 3% 有効性欠如による試験薬の中断 00< 1%0 AEまたは死亡による試験薬の中断 1% 1% 1% その他の理由による試験薬の中断 d2% 3% 3% 2% ウィンドウ中のデータがないが試験薬の投与中 < 1% < 1% 0 N/A = not（ない）。適用範囲
TDF = Tenofovir disoproxil fumarate（テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩）。
a. 行方不明＝分析に失敗した。
b. ベースラインの血漿中HBV DNAクラスおよび経口抗ウイルス薬治療状況による層別化で調整した。
c. 治療歴のない被験者には.ヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ（テノホビルジソプロキシルフマレートまたはテノホビルプロポフォールを含む）による12週間の経口抗ウイルス療法を受けた被験者が含まれます。
d. AE.死亡.有効性の欠如・消失以外の理由（例：同意撤回.欠席など）で治療を中断した患者を含んでいる。

表4：海外患者における第48週時点のその他の有効性パラメータa
108試験（HBeAg陰性） 110試験（HBeAg陽性） Vemlidy（N = 285） TDF（N = 140） Vemlidy（N = 581） TDF（N = 292） ALT
ALT 正常化（中央研究所）b83%75%72%67% ALT 正常化（AASLD）c50%32%45%36% 血清学的検査
HBeAg変換/血清学的変換 dN/AN/A14% / 10%12% / 8% HBsAg変換/血清学的変換 0 / 00 / 01% / 1%< 1% / 0N/A = 該当しない。
TDF = Tenofovir disoproxil fumarate（テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩）。
a. 行方不明＝分析に失敗した。
ALTの中央検査室におけるULNは，男性18歳以上69歳未満でそれぞれ≦43 U/L，≦35 U/L，女性18歳以上69歳未満でそれぞれ≦34 U/L，≦32 U/Lとされている．
c. ALT正常化解析の対象集団は.ベースライン時のALTが米国肝臓病学会（AASLD）の標準ULN（2016年AASLDガイドラインによる.男女それぞれ> 30 U/L, > 19 U/L）を超える患者のみとする。
d. 血清分析に使用した集団は.ベースライン時に抗原（HBeAg）が陽性で抗体（HBeAb）が陰性またはない患者のみを含んでいます。
108試験と110試験の48週間後の海外患者体験談
プロポフォール・テノフォビル治療の継続により.96週目にはウイルス抑制と生化学的および血清学的反応が維持された（表5参照）。
表5：海外患者における96週目のHBV DNAおよびその他の有効性パラメータa
108試験（HBeAg陰性） 110試験（HBeAg陽性） Vemlidy（N = 285） TDF（N = 140） Vemlidy（N = 581） TDF（N = 292） HBV DNA < 29 IU/mL90%91%73%75% ベースラインのHBV DNA
7 log10 IU/mL
≥ 7 log10 IU/mL 以上
90% 207/230)
91% (50/55)
91% 105/116)
92% (22/24) N/AN/A ベースライン HBV DNA
8 log10 IU/mL
≧ 8 log10 IU/mLN/AN/A
84% 260/309)
60% 163/272)
81% (121/150)
68% (97/142) ヌクレオシド治療なしb
ヌクレオシド療法を受けた 90% 203/225）
90% (54/60) 92% 101/110)
87% (26/30)75% 331/444)
67% (92/137)75% (168/223)
72% (50/69) 高度
ALT正常化（中央検査室）c
ALT正常化（AASLD）d
81%
50%
71%
40%
75%
52%
68%
42% 血清学
HBeAg変換/Seroconversione
HBsAg変換/セロコンバージョン
N/A
<1％/<1
N/A
0/0
22%/18%
1%/1%
18%/12%
1%/0 N/A = 該当なし
TDF = Tenofovir disoproxil fumarate（テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩）。
a. 行方不明＝解析不能
b. 治療歴のない被験者には.ヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ（テノホビルジソプロキシルフマレートまたはテノホビルプロポフォールを含む）による12週間の経口抗ウイルス療法を受けた被験者が含まれます。
ALTの中央検査室におけるULNは，男性18歳以上69歳未満でそれぞれ≦43 U/L，≦35 U/L，女性18歳以上69歳未満でそれぞれ≦34 U/L，≦32 U/Lとされている．
d. ALT正常化解析の対象集団は.ベースライン時のALTがAASLD標準ULN（2016年AASLDガイドラインによる男性：> 30 U/L.女性：> 19 U/L）を超える患者のみとする。
e. 血清分析の母集団は.ベースラインで抗原（HBeAg）陽性.抗体（HBeAb）陰性またはない患者のみとする。
骨密度測定の変化
両試験において.プロポフォール・テノフォビルの投与による骨密度（BMD：股関節および腰椎の二重エネルギーX線吸収測定法［DXA］により測定）の平均減少率は.テノフォビル・ジソプロキシル・フマル酸塩と比較して96週間の投与でより小さくなりました。
96週目以降も盲検治療を継続した海外患者において.120週目における各群のBMD変化率の平均値は96週目とほぼ同じであった。両試験の非盲検期間において.96週から120週までのBMDの平均変化率は.Vemlidyを継続投与した海外患者では腰椎で+0.6%.股関節全体で0%.96週目にtenofovir disoproxil fumarateからVemlidyに変更した患者では腰椎で+1.7%.股関節全体で+0.6%となりました。 0.6%.
腎機能測定値の変化
いずれの試験においても.テノホビルジソプロキシルによる腎安全性パラメータの変化は.テノホビルジソプロキシルフマル酸塩と比較して.投与96週後において小さかった（コッククロフト・ゴート法によるCrCl推定値の減少率の中央値が小さく.尿中レチノール結合蛋白/クレアチニン比及び尿中β2ミクログロブリン/クレアチニン比の増加率の中央値が小さい）（「注意」参照 ]).
108試験及び110試験において.96週目以降も盲検下で治療を継続した海外患者において.ベースラインに対する120週目の腎臓臨床検査項目の変化は.96週目と同様に各群で同様であった。 108試験及び110試験の非盲検期間中にVemlidyの投与を継続した患者の96週から120週までの血清クレアチニンの平均変化量（±SD）は-0.002（0.10）mg/dL.96週にテノホビルジソプロキシルフマル酸塩からVemlidyへ変更した患者の0.008（0.09）mg/dLであった。非盲検期間中の96週から120週までのeGFRの変化量中央値は.Vemlidyを継続投与した海外患者では-0.6mL/min.96週目にtenofovir disoproxil fumarateからVemlidyへ変更した患者では+1.8mL/minであった。
中国本土の患者さんの臨床データ
108試験の中国本土コホートでは.肝機能が代償されたHBeAg陰性の中国本土の一次治療患者を対象に.Vemlidy（25mg）1日1回投与とtenofovir disoproxil fumarate（300mg）1日1回投与のいずれかに2対1の比率で割り付け.Vemlidy投与群が104例.tenofovir disoproxil fumarate投与群が50例としました。 104 名にテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を投与した。平均年齢は43歳.73％が男性で.患者の45％.1％.51％.1％がそれぞれHBVジェノタイプB.B/C.C.Dであった。
110試験の中国本土コホートでは.肝機能が代償されたHBeAg陽性の中国本土の一次治療患者を対象に.Vemlidy（25mg）1日1回投与とtenofovir disoproxil fumarate（300mg）1日1回投与のいずれかに2対1の比率で割り付け.123名にVemlidy.57名にtenofovir disoproxil fumarateの投与が行われました。 Vemlidyは123名.Tenofovir disoproxil fumarateは57名の被験者に投与されました。平均年齢は34歳.73％が男性で.患者の29％と70％がそれぞれHBVジェノタイプBとCであった。
中国本土の患者さんの108試験.110試験での48週目.96週目までの治療成績を表6.7に示しました。
表6：中国本土の患者における48週目および96週目のHBV DNA有効性パラメータa
108試験（HBeAg陰性） 110試験（HBeAg陽性） Vemlidy（N = 104） TDF（N = 50） Vemlidy（N = 123） TDF（N = 57） 48週 96週 48週 96週 48週 96週 HBV DNA < 29 IU/mL 89%92%. 98%92%61%79%68%75%95% CI82%→95%85%→97%89%→98
100%81%〜98%52%〜。
70％71％→86％55％→
80%62%～86% HBV DNA≥29 IU/mL8%3%02%37%18%28%19% 48週および96週におけるウイルス学的データなし有効性欠如による試験薬の中止00000000AEまたは死亡による試験薬の中止002%2%000000その他の理由による試験薬の中止b2%4%04%2%3%4%5%%%。ウィンドウ内のデータは欠落しているが.治験薬の投与は継続している 1%1%000000N/A = 該当なし
TDF = Tenofovir disoproxil fumarate（テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩）。
a.Missing＝分析に失敗した。
b. AE.死亡.有効性の欠如・消失以外の理由（例：同意撤回.欠席など）で治療を中断した患者を含んでいる。
表7：中国本土の患者における48週目および96週目のその他の有効性パラメータa
108試験（HBeAg陰性） 110試験（HBeAg陽性） Vemlidy（N = 104） TDF（N = 50） Vemlidy（N = 123） TDF（N = 57）第48週第96週第48週第96週第96週 ALT
ALT正常化（中央研究所）b83%85%86%72%75%85%67%72% 標準化ALT（AASLD）c65%65%48%48%59%70%47%53%血清学的検査
HBeAg 陰性への転換/血清学的転換 dN/AN/A15%/11%
19%/14%
11%/9%18%/12% HBsAg転換/血清学的転換 1%/02%/00/00/02%/1%0/00/0N/A = 該当なし
TDF = Tenofovir disoproxil fumarate（テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩）。
a. 行方不明＝分析に失敗した。
ALTの中央検査室におけるULNは.18歳から69歳までの男性で43 U/L以下.69歳以上で35 U/L以下.18歳から69歳までの女性で34 U/L以下.69歳以上で32 U/L以下となっています。
AASLD ALT ULN基準は.2016年AASLDガイドラインによると.ベースライン時に男性で>30 U/L.女性で>19 U/Lとなります。
d. 血清分析の対象集団は.ベースライン時に抗原陽性（HBeAg）かつ抗体陰性（HBeAb）.または抗体を持たない患者のみを含みます。
中国本土の患者における骨密度測定の変化
両試験のプールデータに基づくと.96週間の投与後.中国本土の患者では.プロポフォール・テノフォビルは.ベースラインと比較して脊椎BMDの平均増加率が小さく.股関節BMDの平均減少率が小さいのに対し.テノフォビル・ジソプロキシルフマラート群ではベースラインと比較して脊椎BMDの平均減少率が小さく.股関節BMDの平均減少率が大きいことが示されました。
中国本土の患者における腎機能測定の変化
両試験のプールデータに基づくと.96週間投与後の腎安全性パラメータの変化は.中国本土の患者ではテノホビル・プロポフォールがテノホビル・フマル酸塩に比べて小さかった（血清クレアチニンの平均増加量はテノホビル・プロポフォール群がテノホビル・フマル酸塩群に比べて小さく.eGFR中央値減少はテノホビル・プロポフォル群がテノホビル・フマル酸塩群に比べて小さく.尿中のレチノール結合蛋白及びクレアチニンはテノホビル・プロポフォル群及びフマル酸塩群に対して小さかった）。尿中レチノール結合蛋白／クレアチニン比の増加率中央値はプロポフォール・テノフォビル群で小さく.尿中β2ミクログロブリン／クレアチニン比の増加率中央値はテノフォビル・フマル酸塩群に比べプロポフォール・テノフォビル群で小さい）（【注意】に記載されています）。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
作用機序
プロポフォールテノフォビルは.テノフォビルのホスホルアミダイト薬物前駆体（2′-デオキシアデノシンモノフォスフェートアナログ）である。プロポフォール・テノフォビルは.受動拡散と肝取り込みトランスポーターOATP1B1およびOATP1B3を介して初代肝細胞に取り込まれる。一次肝細胞内では.プロポフォール・テノフォビルは主にカルボキシルエステラーゼ1によって加水分解され.テノフォビルが生成されます。その後.細胞内のテノホビルはリン酸化を受け.薬理活性のある代謝物であるテノホビル二リン酸を形成する。テノホビル二リン酸は.HBV逆転写酵素によってウイルスDNAに組み込まれ（DNA鎖の終結）.HBVの複製を阻害する。
テノホビルは.B型肝炎ウイルスおよびヒト免疫不全ウイルス（HIV1およびHIV2）に対して特異的な活性を有しています。テノホビル二リン酸は.ミトコンドリアDNA解析を含むいくつかの試験から.ミトコンドリアDNAポリメラーゼγを含む哺乳類DNAポリメラーゼの弱い阻害剤であり.in vitroではミトコンドリア毒性の兆候を示さないことが判明した。
抗ウイルス作用
HepG2細胞を用いて.ジェノタイプA～HのHBV臨床分離株群に対するプロポフォールテノフォビルの抗ウイルス活性を評価した。 propofol tenofovirのEC50（50％有効濃度）は34.7～134.4 nMであり，全体の平均EC50は86.6 nMであった。 HepG2細胞におけるCC50（50％細胞傷害濃度）は> 44,400 nMである。
薬剤耐性
Vemlidyを投与された海外患者のプール解析において.ウイルス学的ブレークスルー（HBV DNA < 69 IU/mLの後.2回の連続したフォローアップでHBV DNA≥69 IU/mL.又は直前のHBV DNAと比較して1.0 log10以上の増加）.HBV DNA≥69 IU/mL（96 週のみ）.24週目にHBV DNA≥69 IU/mL（25 週のみ）の患者.25週にHBV DNA≥69 IU/mの患者（26 週のみ）が報告されています。96週目にHBV DNAが69 IU/mL以上であった患者.または24週目以降に早期中止した患者を対象に.ベースラインと治療期のHBV分離株のペアリングによる配列解析が行われた。海外患者を対象とした48週目（N＝20）および96週目（N＝72）の解析では，これらの分離株においてVemlidy耐性に関連するアミノ酸置換は確認されなかった（遺伝子型および表現型解析）。
交差抵抗
ヌクレオシド（酸）逆転写酵素阻害剤の変異を有する分離株群に対して.HepG2細胞を用いてプロポフォールテノフォビルの抗ウイルス活性を評価した。ラミブジン耐性に関連するrtV173L，rtL180MおよびrtM204V/I置換を発現するHBV分離株は，プロポフォールテノフォビルに感受性を維持した（EC50 fold change < 2）。エンテカビル耐性に関連するrtL180M，rtM204V＋rtT184G，rtS202GまたはrtM250V置換を発現するHBV分離株は，副腎皮質ホルモン剤テノホビルに対して感受性を維持した。アデホビル耐性に関連するrtA181T，rtA181VまたはrtN236Tの単独変異を発現するHBVは，コチノホビルに対して感受性を維持したが，rtA181V＋rtN236Tを発現するHBVはコチノホビルに対する感受性が低下した（EC50 fold change of 3.7 ）．これらの変異を発現するHBVは，アデホビル耐性とコチノホビル感受性の両方を併せ持つ．これらの置換の臨床的な関連性は明らかではありません。
非臨床毒性学
ラットおよびイヌを用いた非臨床試験で.骨と腎臓が毒性の主要な標的臓器であることが示されています。この骨格毒性は.ラットおよびイヌにおいて.プロポフォールによるテノフォビル投与後のテノフォビル曝露量が予想曝露量の4倍以上になると減少することが確認された。プロポフォール・テノフォビルの投与後予想曝露量の約4倍および約17倍の曝露量において.イヌの眼に非常に軽度の組織球浸潤が観察された。
プロポフォールテノフォビルは.日常の遺伝毒性分析において.変異原性および染色体破壊誘発性は認められなかった。
テノホビルプロポフォール投与後のラット及びマウスにおけるテノホビルの曝露量は.テノホビルフマル酸塩と比較して少なかったため.テノホビルフマル酸塩を用いた発がん性試験及びラットの周産期-出生後試験のみを実施した。テノホビル（フマル酸塩型）を用いた発がん性のルーチン試験.テノホビル（フマル酸塩型）またはプロポフォールテノホビルを用いた生殖・発生に関するルーチン試験では.ヒトに対する特定の危険性は認められませんでした。ラットおよびウサギを用いた生殖毒性試験では.交配.受胎能力.妊娠および胎児のパラメータに影響はなかった。しかし.母体毒性量の周産期-出生後毒性試験において.テノホビルジソプロキシルフマレートは仔馬の生存率指数および体重を減少させた。マウスを用いた長期経口投与がん原性試験において.十二指腸腫瘍の発生率は低かったが.これは600 mg/kg/日の高用量における消化管内局所濃度の高さと関連していると考えられている。マウスにおける腫瘍形成のメカニズムおよびヒトへの潜在的な関連性は決定されていない。
薬物動態] 薬物動態
薬物治療グループ：全身性抗ウイルス剤.ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；ATCコード：J05AF13。
吸収量
空腹時のB型慢性肝炎成人患者にVemlidyを経口投与したところ.投与後約0.48時間で血漿中のプロポフォール・テノフォビルのピーク濃度が観察されました。海外のCHB患者を対象とした第3相薬物動態解析に基づくと.プロポフォール・テノフォビル（N=698）およびテノフォビル（N=856）の平均定常状態AUC0-24はそれぞれ0.22 μg-hr/mLおよび0.32 μg-hr/mLであった。高脂肪食とともにVemlidyを単回投与した場合.プロポフォールのテノフォビル曝露量は空腹時に比べて65％増加した。
中国本土のCHB患者集団における第3相薬物動態解析に基づくと.プロポフォール・テノフォビル（N = 180）およびテノフォビル（N = 225）の平均定常状態AUC0-24はそれぞれ0.17 μg-hr/mL, 0.26 μg-hr/mL であった。定常状態のCmaxは.テノホビルが0.18μg/mL.テノホビルが0.02μg/mLであった。
流通
プロポフォールテノフォビルのヒト血漿タンパク質への結合率は.臨床試験中に採取したサンプルで約80％であった。テノホビルのヒト血漿タンパク質への結合率は0.7%未満であり，0.01～25 μg/mLの範囲で濃度依存性はなかった．
生体内変換
プロポフォール・テノフォビルのヒトにおける主な排泄経路は代謝であり.経口投与量の80％を占めている。 In vitroの研究では.プロポフォール・テノフォビルは.肝細胞ではカルボキシルエステラーゼ-1.PBMCおよびマクロファージではヒストンAを介してテノフォビル（主要代謝物）に代謝されることが示されています。生体内では.プロポフォールテノフォビルは細胞内で加水分解されてテノフォビル（主要代謝物）となり.これがリン酸化されて活性代謝物テノフォビル二リン酸を生成する。
In vitroでは.プロポフォール・テノフォビルはCYP1A2.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6で代謝されない。ごく微量のプロポフォール・テノフォビルがCYP3A4で代謝される。
消去
インタクトなプロポフォールテノフォビルの腎排泄は第二経路であり.尿中に排泄される量は < 1%である。プロポフォール・テノフォビルは.主にテノフォビルに代謝された後.排出される。プロポフォール・テノフォビルの血漿中半減期中央値は0.51時間.テノフォビルは32.37時間である。テノホビルは.糸球体濾過および尿細管からの活発な分泌により.腎臓から体外に排出されます。
リニアリティ/ノンリニアリティ
プロポフォール・テノフォビルの曝露量は.8～125mgの用量範囲において用量比例的である。
特殊な集団における薬物動態
年齢.性別.民族
なお.年齢や民族による薬物動態の臨床的な差異は認められませんでした。性別による薬物動態の違いは.臨床的な関連性はないと判断された。
肝機能障害
重度の肝障害を有する患者では.プロポフォールおよびテノフォビルの総血漿中濃度は.肝機能が正常な被験者で観察された対応する値よりも低いものであった。蛋白結合度を調整した後.重度の肝障害患者におけるプロポフォール・テノフォビルの未結合（遊離）血漿中濃度は.肝機能が正常な患者と同程度であった。
腎臓障害
プロポフォール・テノフォビルの試験では.健常者と重度の腎障害者（CrCl推定値：15～30mL/min）の間で.プロポフォール・テノフォビルおよびテノフォビルの薬物動態に臨床的な差異は認められませんでした。
小児
治療歴のないHIV1感染青少年にプロポフォールテノフォビル（10 mg）をエベロリムス，コビシスタットおよびエムトリシタビンの固定用量配合錠（E/C/F/TAB；ジェンボヤ）として投与し，テノフォビルの薬物動態を評価した． HIV1感染青少年と成人被験者との間で.プロポフォールおよびテノフォビルの薬物動態に臨床的に関連する差異は認められませんでした。
[ストレージ】です。］
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パッケージング
高密度ポリエチレン（HDPE）製ボトルをポリプロピレン製連続ネジ式チャイルドレジスタントキャップと誘導活性化アルミ箔ライナーで密封したものです。 1本あたりシリカゲル乾燥剤とポリエステル綿のストッパーが入っています。
1箱1本入り.1本あたり30錠のフィルムコート錠です。
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輸入登録基準：JX20180150
承認番号
輸入医薬品登録証番号
[メーカー
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