PBCの病因
PBCの病因は.遺伝的資質と環境要因の組み合わせによるものと考えられています。
その遺伝的資質は比較的よく理解されているが.主要組織適合性複合体（MHC）の相関はまちまちである。 PBCの動物モデルにおいて.尿路感染症.生殖ホルモン補充.マニキュア.過去の喫煙歴.有毒廃棄物処理場および外来化学物質との関連を示すいくつかの大規模疫学研究が終了しています。
PBCの重要かつユニークな特徴は.小さな肝内胆管に関連する高い特異性である。 ミトコンドリア自己抗原に対するモノクローナル抗体で小胆管を染色すると.胆管上皮の頂膜面が強く染色されることが確認された。
PBCの特徴的な血清学的マーカーであるAMAは.正常対照者の1％未満に比べ.患者の90-95％に見られる疾患特異性の高い自己抗体である。 疾患特異的な抗ミトコンドリア反応の標的部位は.ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC-E2）.分岐鎖2-オキソ酸脱水素酵素複合体.2-ケトグルタール酸脱水素酵素複合体を含む酵素ファミリーを含むすべての膜である。 これらの酵素は.ケト酸基質の酸化的脱炭酸を触媒し.ミトコンドリア内膜に局在している。 ある研究では.PBC患者のうちAMAが陰性であったのは5％未満であった。 AMAの検出には.免疫蛍光法.そして現在ではより一般的になっているELISA法が用いられています。
PBC患者の肝臓と局所リンパ節では.自己反応性PDC-E2特異的CD4 T細胞が血液中の100倍から150倍多く.肝臓に浸潤する自己反応性PDC-E2特異的CD8 T細胞が血液中の10倍から15倍多く見られた。 これらのデータは.抗ミトコンドリア反応が病的変化に直接関係しているか.あるいは病因の侵襲と密接に関連していることを強く示唆している。
自然史
PBCは.数十年にわたる進行性の経過をたどる慢性の胆汁性うつ病です。 進行の速度は患者さんによって大きく異なります。 この10年ほどの間に.PBCの診断と管理には多くの変化が起こりました。 早期に発見される患者さんが増え.その多くが内科的治療で良好な反応を示しています。 PBCに対する肝移植は.欧米では減少しています。
AMAは.肝機能が正常な無症状の患者さんの血漿中に検出されることがあり.小規模な試験の結果から.多くの患者さんがいずれ肝機能の異常をきたして.症状を呈すると考えられています。 本研究では.最初のAMA検査陽性から持続的な肝機能異常の発現までの平均追跡期間は6年（1〜19年）であった。 21 一般人口におけるAMAの推定陽性率は0.5％であり.AMA陽性患者のうちPBCを発症するのは10％未満ということになる。
英国.北米.スウェーデンのいくつかの研究では.無症状患者（その定義は様々）のうち.その後PBCに関連する症状を発症する患者の割合が調査されています。 これらの研究では.いずれも進行性の患者さんの割合が示されており.平均4.5〜17.8年の追跡期間中に36％〜89％の患者さんが症状を呈しています。 最新の2つの研究では.診断から症状発現までの平均期間は2年と4.2年であることが判明しています。
UDCA治療が登場する以前は.症状の有無にかかわらず.早期ステージの患者さんは健常者と比べて生存期間が短かったのですが.UDCA治療が登場したことで.患者さんは健常者と比べて生存期間が長くなりました。 現代の3つの研究では.無症状の患者の10年生存率は50〜70％であり.有症状の患者の平均生存間隔は症状発現から5〜8年であった。
以前.米国で行われた279名の患者さんを対象とした調査では.有症状患者さんの平均生存期間は7.5年で.無症状患者さんの平均生存期間である16年よりも有意に短いことがわかりました。 イングランド北東部の研究では.このような生存率の有意差は見られなかった。これはおそらく.無症状の患者は無関係な肝臓疾患による死亡が多いのに対し.無症状の患者は平均10年長く生きるという事実で説明できるだろう。
組織学的病期分類は.生存率を予測することが分かっています。 有効な治療薬がない場合.組織学的な進行率を3つの主要なグループで評価した。 広範な線維化に進行するまでの平均時間は2年であった。4年後.初期疾患のままである可能性は29％（信頼限界／信頼区間：15％-52％）であり.インターフェース肝炎のみで線維化がない状態で開始した患者の50％が肝硬変と診断された。 肝硬変の初期段階で組織学的安定性を示したのは.ごく少数（20％）であった。 全体として.組織学的病期分類は1.5年ごとに1期ずつ進行していた。
5年間の追跡調査期間中の肝不全（腹水.出血.肝性脳症.高ビリルビン血症［6mg/dL以上］）は.イングランド北東部の770名の患者を対象とした大規模な地域ベースの研究では15％であったのに対し.ヨーロッパのアザチオプリン試験に登録された236名の患者では25％であったと推定されます。
平均 5.6 年間観察した 256 例（肝硬変 28％）のプロスペクティブスタディにおいて.食道静脈瘤の出現率および生存率への影響を評価した34。 静脈瘤出現後の3年生存率は59％であり.初回出血後の46％と比較すると.その差は歴然であった。
UDCA適用後の自然史 (c. 1990)
UDCAは.現在.PBCの患者さんの治療薬として承認されている唯一の薬剤です。 いくつかの無作為化試験.併用解析.長期観察研究により.本剤は生化学的パラメーターを改善するだけでなく.組織学的進行を遅らせ.肝移植を行わない場合の生存率を向上させることが明らかにされています。 そのため.現在ではほとんどの患者さんがUDCAで治療を受けています。
初期の研究では.組織学的な肝硬変への進展率は.UDCA群が対照群より有意に低かった（13対49％）。 192名の患者を対象とした試験において.UDCA治療は平均3.4年の追跡調査後に組織学的病期分類の進行を有意に遅らせました。 フランスで実施されたUDCA試験では.ステージI-IIからIII-IVへの進行リスクは.UDCA群7％±2％に対し.プラセボ群34％±9％でありました。 肝硬変への進行予測因子として.血中ビリルビン1mg/dL以上.肝生検での中等度から重度のリンパ球の破片壊死が挙げられた。
UDCAとプラセボを投与された180名の患者を4年間観察し.食道静脈瘤の出現に対するUDCAレジメンの効果を発表した前向き研究。4年後.静脈瘤の発生リスクはUDCA投与群で16％.プラセボ投与群で58％でした。 しかし.UDCAは低率の出血を減らすことはできませんでした。
サバイバル
長期的な治療効果を評価する臨床試験の能力不足を避けるため.UDCAがPBCの自然史に与える影響をMarkovモデルを用いて検討した46。この研究では.262人の患者がUDCA 13-15mg/kg/dを平均8年間（1-22年）投与され.患者の生存率はこのモデルによる予測よりも著しく良好であった。 肝移植を行わない患者の全生存率は.10年で84％.20年で66％であった。 生存率は.更新されたMayoモデルに従って予測される自然生存率よりも良好であった（相対リスク：0.5.p＜0.01）。 早期患者の6％が10年後に.22％が20年後に.肝移植が必要になるか死亡すると予測された。 これらの患者の生存率は.コントロール集団と同様であった。 一方.進行した病期で治療を受けた患者では.死亡または肝移植を必要とする確率が有意に高かった（相対リスク：2.2.P < 0.05）。
ビリルビン値は生存率の最良の予測因子であり.PBC予後の完全数理モデルの最も重要な要素であるが.PBCのいくつかの臨床的.生化学的.組織学的特徴も予測因子である。 これらのモデルのいくつかは.UDCAで治療された患者の生存を予測する上でも有用である
PBCの診断
慢性胆汁うっ滞は.他の肝疾患の原因が除外された場合.PBCを疑う必要がある。胆汁うっ滞を示す肝機能はPBCを考える必要があり.ほとんどがAMA検査により確立されている。 必要であれば.肝生検でさらに診断を確定することができます。
血中ALP上昇
アルコール性.薬物性など他の肝疾患の原因を除外する。
胆管閉塞を除外するための肝腫大
AMA.ANA.ASMA
特にAST > 5 x normalまたはAMAの場合.肝生検を検討する？
肝生化学検査
PBC患者の多くは.ALPの上昇.トランスアミナーゼ活性（ALTまたはAST）の軽度上昇.免疫グロブリン（主に免疫グロブリンM）の上昇などの肝機能異常が認められます。 PBCの患者さんの中には.ALTやASTが高く.高グロブリン血症（IgGの上昇）を示す方もいらっしゃいます。 生化学的検査の変化は.病気のステージや組織学的損傷の程度とある程度関係があります。 肝硬変のない患者では.ALP上昇の程度は主に肝内胆管の欠如と炎症の程度に関係し.トランスアミナーゼ活性とIgG上昇は主に合流部や小葉の壊死と炎症の程度を反映し.高ビリルビン血症は肝内胆管の欠如と胆管破片様壊死の程度を反映している。 血中ビリルビン.ガンマグロブリン.ヒアルロン酸の上昇.アルブミンや血小板数の減少は.肝硬変や門脈圧亢進症の初期の指標となる。 他の胆汁うっ滞性疾患では.血中コレステロール値が上昇することが多い。 個々の患者さんでは.血中胆汁酸値が上昇することがありますが.一般的ではありません。
自己抗体
AMAはPBC患者の約95％に.ANAと抗平滑筋抗体はPBC患者の約半数に認められます。 免疫蛍光法を用いると.約5-10％の患者がAMA抗体陰性または最小限の陽性（≤1/80）にとどまる。 抗体の有無は.抗体のレベルよりも重要である。 ANA.特に抗GP210および/または抗SP100が陽性となる患者もおり.これらは予後と関連していると考えられる54。AMA陰性患者の中には.ELISA法またはプロテインブロッティング法により.主要M2成分（PDC-E2.2-ケトグルタール酸脱水素酵素複合体）の抗体が陽性となる患者もいる。
組織学
PBCは.主に小葉間および中隔の胆管に関わる慢性的な非吸収性胆管炎を特徴とする。 胆管周囲に顕著な炎症性変化と壊死を示す場合.一般に「ブルーム様胆管病変」と呼ばれ.局所的な損傷を表すのに用いられる。 炎症浸潤は主にリンパ球と単球からなり.壊死した胆管細胞の基底膜と密接に関連している。 浸潤は.形質細胞.マクロファージ.多形核細胞（特に好酸球）.時には上皮細胞性肉芽腫からなり.後者は病気の初期に見られることが多い5）。 比較的頻繁に.小さな門脈が炎症反応によって圧迫され.閉塞することがあります。 線維化.時には肝硬変が進行すると.末端の小肝静脈はその中心部に保存されることが多くなります。 胆管欠損症は.通常.胆管を含む門脈の50％未満と定義されます。
肝生検の標本の大きさは重要である。 胆管炎や胆管障害が観察される確率は.門脈の数が多いほど高くなり.一般的に障害はパッチ状に分布するためである。 少なくとも10～15個の門脈束が存在することが必要であり.胆管炎や胆管欠損を確認または除外（正当な理由があれば）するために.複数のビューを実施する必要がある。 (見るべきもの)は.大動脈周囲/周皮銅沈着.Mallory-Denk小胞を伴う/伴わない大動脈周囲/周皮羽状変性.胆汁性結節などです。 真の胆汁うっ滞は.減圧性肝疾患が発症するまで起こりません。
古典的な組織学的損傷は4つの段階に分けられる。第I段階は.ブルーム状の胆管病変を伴うか伴わない.炎症がコンフルエントに限局した炎症が特徴である。 疾患の進行は.肝実質内に広がるコンフルエント領域周辺の損傷が進行することを特徴とし.界面肝炎（II期）として知られています。 コンフルエント領域周辺の損傷は局所的に不規則で.細胞の壊死やアポトーシス.炎症細胞やマクロファージによって分離された肝細胞が特徴的である。 間質性肝炎には大きく分けて2つのタイプがあります。 一つは.自己免疫性肝炎（AIH）で見られるような.肝細胞の壊死やアポトーシスがリンパ組織球を伴って起こるリンパ球破片様壊死であり.これは自己免疫性肝炎に見られる障害と似ています。 第二のタイプは胆汁デブリ壊死で.著しい胆管反応を伴い.時に水腫.好中球浸潤.胆道周囲線維化.肝細胞壊死を伴う胆管過形成で.後者は胆汁蓄積と関連しています。 フランスの研究では.界面肝炎の重症度が広範な線維化の形成の高い予測因子であることが示されている。ステージIIIは.より多くの線維性隔壁の形成を伴う肝ステントの歪んだ変形が特徴である。 広範な再生結節を伴う肝硬変はステージIVです。 再生性結節性過形成はPBCの合併症としてよく知られており.肝硬変との鑑別が必要である。
肝生検とALP≧1.5倍.AST＜5倍はAMA検査陽性の疾患特異性が高いため.PBCの診断に有用かどうかは疑問視されるようになる。 AMA 陰性患者には肝生検を推奨し.AIH や非アルコール性脂肪肝炎などの他の併存疾患を除外するために使用することができます。
イメージングの役割
胆汁うっ滞の生化学的証拠を有するすべての患者において.肝臓および胆管の非侵襲的画像診断が必要である。 診断が不確かな場合は.原発性硬化性胆管炎や他の胆管疾患の除外を優先して.MRI胆管造影検査や内視鏡検査が必要となる場合があります。 Instant elastography (Fibroscan; Echosens, Paris, France) は.肝線維化の程度を評価する新しい非侵襲的ツールで.PBC患者において研究されているが.米国FDAではまだ承認されていない。
診断方法
PBCの診断は.一般に.(1)生化学的証拠による胆汁鬱滞ALPの上昇.(2)AMA陽性.(3)生検が行われた場合には非吸収性胆管炎および小または中程度の胆管破壊の病理学的証拠.に基づいて行われます。 鑑別診断としては.薬剤性胆汁鬱滞.胆道閉塞.結節性疾患.AIH.原発性硬化性胆管炎などが挙げられます。
推奨：診断
1：以下の3つの基準のうち2つを満たせば.PBCと診断されます。
胆汁うっ滞の生化学的証拠：主にALPの上昇に基づく。
ポジティブなAMA。
組織学的に非支管性破壊性胆管炎及び小葉間胆管破壊を認めるもの（クラスI.レベルB）。
PBCの臨床症状
症状
疲労感。 疲労はPBCの最も一般的な症状であり.78％以上の患者さんに見られます。 疲労は特異的なものではなく.PBC以外の多くの疾患でも見られるものです。 PBCの重症度.組織学的病期.経過とは関係ありません。 重度の疲労はPBC患者のQOLに影響を与え.全生存率の低下と関連する可能性があります。 その病因は不明である。 最近の研究では.PBC患者さんの疲労には自律神経が関係している可能性があることが分かってきました。 疲労はうつ病の治療では改善せず.しばしば持続し.日中の著しい眠気を伴うことが多く.未治療の甲状腺機能低下症の症状である可能性もあり.後者はPBC患者の約20％に認められるという。
痒みがある。 そう痒症は.疲労感よりもPBCに特有の症状で.以前はPBC患者の20-70%に見られたものです。 現在では.PBCの患者さんが無症状の時に診断されることが多いため.あまり一般的ではありません。 そう痒症は.局所的または全身的で.通常.夜間にベッドに横になると悪化し.ウールや他の繊維製品.熱.妊娠にさらされると悪化する。 PBCのそう痒症の原因は不明である。 胆汁うっ滞によるそう痒症は.PBCに続発するものも含め.少なくとも部分的にはオピオイド神経伝達の増加によって引き起こされると推定されるが.他の研究では胆汁の特定の成分による役割を支持している。
その他の症状 ドライネス症候群（目や口の渇き）がよく見られます。 皮膚石灰化.レイノー現象.嚥下障害はまれである。
身体検査
身体検査は通常.正常です。 時に.黄斑部腫瘍や黄色腫瘍を認めることがあります。 門脈圧亢進症があるとクモ状母斑や脾臓の腫大が見られる。 黄疸は.肝疾患が進行している患者さんでは.より進行した症状です。
門脈圧亢進症
門脈圧亢進症は.他の肝臓疾患と同様に.PBCの末期.肝硬変と診断されたときに最もよく見られる症状です。 しかし.他の肝疾患とは異なり.門脈圧亢進症は肝硬変に至る前のPBCの早期段階でも見られる。これらの患者は.肝合成が正常またはそれに近い状態であるにもかかわらず.食道静脈瘤.胃静脈瘤.門脈圧亢進症による出血を認めることがある。 結節性再生過形成は.小門脈の消失と関連しており.一部の患者では門脈圧亢進症を引き起こす可能性があります。 肝移植を行わない静脈瘤出血の患者さんは.その後.何年も生存することができます。 組織学的に進行性のPBCや肝硬変を示す患者さんでは.腹水や肝性脳症が認められます。
骨疾患
骨粗鬆症は.PBCにおける最も一般的な骨格障害であり.患者の1/3以上に見られるとされています。 PBCにおける骨粗鬆症の相対リスクは.年齢と性別をマッチさせた健康な集団と比較して4.4である。通常.無症状で.臨床検査では正常で.骨密度検査で検出することができる。 PBC患者は.内部の骨形成が抑制され.骨吸収が低いか正常である「低回転型」の骨粗鬆症であると思われる。 ビタミンD代謝は.黄疸と臨床的に進行性の疾患を除いて.PBCの患者では正常である。
高脂血症
PBCにおける高脂血症のメカニズムは.他の疾患とは異なっている。 通常.HDLコレステロールは上昇し.リポ蛋白Xなどの希少なリポ蛋白粒子が蓄積されることがあります。 HDLコレステロールはLDLコレステロールに比べて不釣り合いに高いが.PBC患者では動脈硬化による死亡のリスクは高くない。
ビタミン欠乏症
PBC患者では胆汁酸の分泌が低下し.脂質の吸収不良を起こすことがありますが.臨床的に重要な脂溶性ビタミンA.D.EおよびKの欠乏はまれです。 骨粗鬆症を含むほとんどの患者は.ビタミンD代謝が正常で.血漿中の25-ヒドロキシビタミンDと1-25ジヒドロキシビタミンDは正常であることが多いのですが.骨粗鬆症の場合は.ビタミンDの代謝が悪く.血漿中の25-ヒドロキシビタミンDと1-25ジヒドロキシビタミンDの濃度が低くなります。 例外として.肝移植を待っている重度の黄疸の患者さんでは.骨粗鬆症も見られることがあります。 ビタミンA.D.E.Kの濃度が低下し.それぞれ夜盲症.骨軟化症.神経障害.プロトロンビノーゲン活性の低下などを引き起こす可能性があります。
特別な条件
AMA陰性PBC
AMA陰性PBCとは.AMA陰性でありながら.臨床症状.肝組織学.自然経過が典型的なAMA陽性PBCとほぼ一致している患者を指します。 これらの患者のほぼ全員が.抗核抗体および/または抗平滑筋抗体を有している。
AMA陽性集団と陰性集団の間には.病理組織学.免疫学.HLAステータスにわずかな差異が存在することがわかった。 AMA陰性および陽性の個々のPBC患者の胆道上皮細胞の壁細胞膜にミトコンドリア抗原が発現しており.同様の病態であることが示唆された。
AMA陰性PBCの診断には.PBCに典型的な胆管障害の特徴を確認するための肝生検が必要です。 肉芽腫があれば診断はより確定的です。