食道がんに免疫療法は有効か？

免疫療法には.主に能動免疫と受動免疫の2つの戦略があります。 それぞれ.免疫チェックポイント阻害剤.モノクローナル抗体療法.ワクチン療法.周術期細胞療法などとともに細分化されています。 このうち.食道がんの治療では.免疫チェックポイント阻害剤が最も進んでおり.その他の治療法も検討されています。 今回は.そのそれぞれについて解説します。

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これらの方法は.免疫システムそのものに働きかけて.がん細胞に対する免疫反応を誘導するものです。

抗腫瘍効果が長期間持続し.同じ腫瘍抗原に再び出会ったときにそれを「認識」する「免疫学的記憶」を持ち.より強い免疫反応を示すことが特徴です。

免疫チェックポイント阻害剤.サイトカイン療法.治療用ワクチンは.積極的な免疫療法の一般的な方法である。

1.免疫チェックポイント阻害剤

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免疫チェックポイントは.免疫細胞に発現し.免疫を制御する分子である。 腫瘍細胞は.これらの分子を活性化し.免疫細胞を抑制することで.監視から逃れ.生き残ることができるのです。

免疫チェックポイント阻害剤は.免疫チェックポイントを標的とし.免疫細胞が「蘇生」してがん細胞を破壊できるようにするために開発された薬剤です。

食道がんに対する免疫療法は.プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）／プログラム細胞死1リガンド1（PD-L1）モノクローナル抗体が中心となっています。 作用機序は下図の通りです：

免疫チェックポイント阻害剤について詳しく知りたい方はこちら

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2.サイトカイン療法

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主なサイトカインとしては.インターフェロン.インターロイキン-2.コロニー刺激因子などがあり.リンパ球や単球などの細胞から産生されます。

インターフェロンは血管内皮細胞を抑制し.腫瘍細胞の血管増殖を避け.腫瘍の粒を断ち切る。

<インターロイキン2は.単球を刺激してインターフェロンや腫瘍壊死因子などの抗腫瘍物質を放出させるとともに.外敵に対する体の「主役」であるナチュラルキラー細胞を制御しているのです。

サイトカイン療法は免疫力を増幅させるもので.メラノーマや腎臓がんなどの腫瘍に用いられています。 しかし.副作用が大きく.食道がんでの臨床試験は行われていません。

3.治療用ワクチン

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感染症のワクチンは.弱毒性または非強力性のウイルスや細菌を少量ずつ体内に注入し.それらと「戦う」ための免疫系を活性化して.対応する「侵入者」から防御するものである。 腫瘍ワクチン療法は.腫瘍関連抗原（TAA）を体内に導入し.特定の抗腫瘍免疫反応を刺激するという.同様の原理を採用しています。

この原理を利用して.切除した食道がんの組織が出す熱ショックタンパク質を抗原として.樹状細胞（免疫細胞の一種）で「武装」させ.患者に注入する「熱ショック」が試みられています。 放射線治療と組み合わせてワクチンを投与された患者さんでは.2年生存率が改善されることがわかりました。

腫瘍ワクチンの標的としては.他にNY-ESO-1.TTKなどが考えられ.これらの腫瘍特異的抗原を用いた腫瘍ワクチンが理論的には有効であると考えられるが.臨床試験で有効であったものはない。

食道がんワクチンを用いた免疫療法に関する研究は比較的少なく.まだ第I相臨床試験の段階です。

受動的予防接種：「人に魚を与える」のと同じことです。

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受動免疫療法は.患者さん自身の免疫力を「動員」するのではなく.医師が抗腫瘍活性を持つ薬剤や免疫細胞を患者さんの体内に直接送り込み.腫瘍を死滅させるというものです。 これは.「外部の力を借りる」積極的な免疫療法に比べ.治療期間が短いのが特徴です。

受動免疫の主な方法として.モノクローナル抗体療法と二次免疫療法があります。

1.モノクローナル抗体療法

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上皮成長因子受容体（EGFR）は.がん細胞の増殖シグナル伝達経路の重要なリンクであり.cetuximab （セツキシマブ）はこの経路を遮断でき.食道がんに対する治療効果がいくつかの臨床試験で示されています。

欧州の第II相試験で.局所進行食道がん患者に対して.術前にセツキシマブ.Folfox-4化学療法（5-フルオロウラシル＋フォリン酸カルシウム＋オキサリプラチンを基本とした化学療法レジメン）.放射線療法を行った場合.治療後の生存期間中央値は16カ月.3年生存率は扁平上皮がん.腺がんの患者でそれぞれ57％と41％となったことがわかりました。

別の第I/II相試験では.局所進行食道がん患者に対してセツキシマブと併用した術前放射線治療を行ったところ.1年生存率が86%であったことがわかりました。

中国人を対象とした研究では.II-IVa期の扁平上皮がん患者に対して.放射線治療とセツキシマブの併用（手術なし）で.2年間の追跡調査後の1年無増悪生存率は85.5%.2年無増悪生存率は75.1%であったという。

現在.食道がんに対するモノクローナル抗体を用いた研究は.主に第I相および第II相であり.大規模なサンプルを用いた第III相臨床試験が不足しています。

2.リレー免疫療法

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養子細胞療法（ACT）とは.自分や他人の体から免疫細胞を採取して試験管内で増殖させ.患者さんに戻すことで腫瘍を直接殺すとともに.体の免疫機能を動員して腫瘍と闘う方法です。

中国で試みられているのは.サイトカイン誘導型キラー細胞療法の応用です。 Wang Zhiyuらは.中～進行食道がん患者に複数のサイトカイン誘導キラー（CIK）細胞を逆輸入したところ.客観的寛解率44.4％.臨床効果率80.6％が得られたことを明らかにした。

後続の免疫療法は.固形がんでは特異的な標的がないため.まだ模索中であり.進捗も芳しくありません。

の?

結論として.食道がんに対する免疫療法の初期効果は患者さんに光をもたらし.科学者たちはさらなるスクリーニングと受益者層の拡大の方法を模索しています。

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食道がん免疫療法における最近の臨床試験または終了した臨床試験（2018年12月現在）

食道がん免疫療法における最近の臨床試験（2018年12月現在）

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カテゴリー	腫瘍	治療について	学習期間	NCT番号
アクト
	食道がん	CIK	の場合。 ステージII	の場合。 NCT02490735
	の場合。 多くの種類の癌（食道癌を含む） 。	の場合。 CTL	の場合。 ステージI	の場合。 NCT00004178 。
	の場合。 食道がん 。	の場合。 NY-ESO-1-TCR T細胞 。	の場合。 Phase II	の場合。 NCT01795976 。
. 腫瘍ワクチン
. 細胞性ワクチン	の場合。 複数の癌（食道癌を含む） 。	の場合。 腫瘍細胞ワクチン	の場合。 第一段階	の場合。 NCT01258868 。
	の場合。 複数の癌（食道癌を含む） 。	の場合。 H1299ライシスプロダクトワクチン	の場合。 Phase I/II	の場合。 NCT02054104 。
	の場合。 複数の癌（食道癌を含む） 。	の場合。 相同腫瘍ワクチン	の場合。 第一段階	の場合。 NCT01143545 。
. ペプチドワクチン	の場合。 食道がん 。	の場合。 IMF-001	の場合。 第一段階	の場合。 NCT01003808 。
	の場合。 食道がん 。	の場合。 LY6K.VEGFR1.VEGFR2 。	の場合。 ステージI	の場合。 NCT00561275 。
	の場合。 食道がん 。	の場合。 URLC10.TTK.KOC1.VEGFR1.VEGFR2.シスプラチン.フルオロウラシル 。	の場合。 ステージI	の場合。 NCT00632333 。
	の場合。 食道がん 。	の場合。 URLC10	の場合。 第一段階	の場合。 NCT00753844 。
	の場合。 食道・胃のがん 。	の場合。 G17DT.シスプラチン.フルオロウラシル 。	の場合。 Phase III	の場合。 NCT00020787 。
	の場合。 複数の癌（食道癌を含む） 。	の場合。 癌胎児性抗原ペプチド1-6D	の場合。 ステージII	の場合。 NCT00012246
. 標的治療
の場合。 PD-L1モノクローナル抗体	の場合。 局所進行性・転移性固形癌（食道癌を含む） 。	の場合。 Atezolizumab （PD-L1モノクローナル抗体）	の場合。 第一段階	の場合。 NCT01375842 。
. PD-1モノクローナル抗体	の場合。 食道がん.胃がん 。	の場合。 ペムブロリズマブ（PD-1モノクローナル抗体）	の場合。 Phase II	の場合。 NCT02559687
	の場合。 ファーストラインのレジメン抵抗性の食道がん.胃がん	の場合。 ペムブロリズマブと化学療法剤の併用 ペムブロリズマブと化学療法剤の併用 。	の場合。 Phase III	の場合。 NCT02564263
	の場合。 進行性の悪性腫瘍（食道癌を含む）	の場合。 PDR001（PD-1モノクローナル抗体）	の場合。 Phase I/II	の場合。 NCT02460224
. CTLA-4モノクローナル抗体	の場合。 食道がん.胃がん 。	の場合。 イピリムマブ（CTLA-4モノクローナル抗体）	の場合。 Phase II	の場合。 NCT01585987 。
	の場合。 食道がん.胃がん 。	の場合。 トレメリムマブ（CTLA-4モノクローナル抗体）	の場合。 ステージI/II	の場合。 NCT02340975

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注：ACT：リレー細胞療法.CIK：サイトカイン誘導性キラー細胞.CTL：細胞障害性T細胞.VEGFR：血管内皮増殖因子受容体.PD：プログラム死受容体.CTLA-4：細胞障害性Tリンパ球関連分子4。

現在.中国で食道がんの免疫療法を受けるには.臨床試験への登録が必要で.通常は無料で受けることができます。 免疫療法を使用できるかどうかについては.主治医に相談する必要があります。 治験に参加できる機会があれば.検討されることをお勧めします。