卵巣過剰刺激症候群（OHSS）は.生殖補助医療による排卵技術の主要な合併症の一つで.排卵誘発剤に身体が過剰に反応し.一連の臨床症状を引き起こす医学的な状態です。 両卵巣に複数の卵胞が発生し.卵巣が肥大し.毛細血管の透過性が高まり.体液やタンパク質が体内の第3間質腔に滲出することが特徴的です。
近年.生殖補助医療技術の急速な発展に伴い.排卵治療を受ける患者さんのOHSSの発生率は増加傾向にあり.全体の発生率は約20％と言われています。
病因
OHSSに関連する主な危険因子は以下の通りです：
1.年齢と肥満度：若い女性は卵巣Gn受容体の数が多く.Gnに対してより敏感である。 体格指数（BMI）の低下は.OHSSの発症と正の相関があります。
2.過敏性卵巣：卵巣は排卵誘発剤に対して非常に敏感で.多嚢胞性卵巣の患者や若年（35歳未満）の痩せた人によく見られる。
3.基礎卵巣量.基礎卵胞数.採卵数：基礎卵巣量が多い.基礎卵胞数が多い.採卵数が多いことは.いずれもOHSSの発症と正の関連があります。
4.Gn刺激に対する卵巣の反応：E2値の上昇はFSHが卵巣に作用した結果であり.これもOHSS発症の危険因子となります。
5.PCOSの患者さん：内因性LH/FSH比が高いという内分泌特性と.複数の原始卵胞を持つ卵巣の構造特性により.外因性Gn刺激に対してより敏感です。
6.排卵制御薬（COH）の種類.量.タイミング：HMGやFSHは適用するとOHSSの発生率が高く.OHSSを促進する可能性はHMG>FSH>CCの順である
7.GnRH作動薬とGnRH阻害剤の使用。
8.排卵誘発のためのHCGの適用：排卵誘発と妊娠後の黄体機能サポートのためにHCGを使用すると.外因性HCGと内因性HCGの二重植生源により総HCG濃度が上昇し.重度のOHSSの発生率が増加します。
9.過去にOHSSの既往歴がある方。
病因
OHSSの病態は完全には解明されておらず.以下の要因に関連していると考えられます：
1.レニン-アンジオテンシン系の活性化。 外因性または内因性のHCGは.血液および卵胞液中のレニノーゲンを増加させ.血管新生に影響を与え毛細血管の透過性を増加させるアンジオテンシンIIの産生増加をもたらす。
2.サイトカインレベルの異常 排卵により.リンパ球やマクロファージからTNF-αやIL-1.2.6.8などのサイトカインが多く分泌され.これにヒスタミンやペントラキシンなどの特定の炎症性メディエーターが増加する。 これらのサイトカインは.毛細血管の損傷.毛細血管の拡張.透過性の上昇を引き起こすことが可能です。
3.血管内皮増殖因子（VEGF）レベルは異常であり.VEGFは異型OHSSの血管透過性増加の主要因となる。
4.プロスタグランジン。 エストロゲンやHCGは.アラキドン酸からプロスタグランジンへの変換に必要なシクロオキシゲナーゼという酵素を活性化し.ともにプロスタグランジンの分泌を促進し.ヒスタミン産生を増加させて.毛細血管透過性を上昇させます。
5.血液の線溶系を活性化させる。 活性化すると.動脈拡張.小静脈の収縮.末梢血の停滞.血管透過性の亢進が起こります。
病態生理
OHSSの主な病態生理的変化は.卵巣の肥大と血管透過性の亢進です。 卵巣肥大は.主に両側の卵巣の間質性水腫を伴う多発性卵胞と黄体嚢胞によって示される。 血管透過性の亢進は.主に体液の大量滲出と一連の二次的変化により現れ.水腫.胸水.腹水.血液濃縮と有効血液量の減少.血液の凝固亢進.腎灌流の低下により尿量の減少または消失.水.電解質.酸塩基平衡の不均衡をもたらします。
図1 OHSSの病態図
臨床症状
OHSSの主な臨床症状は.胃部不快感.腹部膨満.呼吸困難.乏尿などであり.両側の卵巣肥大.心肺機能低下.肝腎機能障害.胸水.腹水.さらには心嚢水.成人呼吸困難症候群.血管塞栓.さらに多臓器不全になる場合もあります。 OHSSは一般に.軽度.中等度（発症率3％～6％）.重度（発症率0.1％～2％）に分類されます。
1.軽度：通常.HCG注射後3～7日目に症状や徴候が見られ.膨満感.食欲不振.下腹部の不快感.重苦しさや軽い下腹部痛が特徴的です。
3.重症：胸水を伴うか伴わない腹水.呼吸困難.血液濃縮.電解質異常.凝固能亢進.肝腎機能障害.体重増加≧4.5kgを伴う中程度の症状。 OHSS の患者は.完全な血球分析.肝機能および腎機能検査.水および電解質測定.エストラジオール値で監視されるべきである。
2.重度のOHSSでは.肝不全（肝細胞の損傷によって示される）と胆汁うっ滞を呈し.アルカリホスファターゼ.グルタミン酸トランスアミナーゼ.グルタミン酸シュウ酸トランスアミナーゼ.ビリルビン.クレアチンキナーゼが増加しますが.通常は1ヶ月以内に正常値に戻ります。
3.超音波検査では.卵巣の腫大と卵胞性フラビン嚢胞を認めます。 また.気腹.胸水.心嚢液の貯留が見られます。
4.一部の患者では.肝生検で肝脂肪症やKuffer細胞の増殖が見られる。 腹水は滲出液で.高濃度のタンパク質を含んでいます。
診断
1.患者の病歴と臨床症状：体重増加.腹部不快感.下腹部のわずかな腫れ.吐き気と嘔吐などに基づいて行う。
2.超音波検査で卵巣の腫大と多発性黄体を認め.腹腔内胸水が見える。
3.ヘマトクリット値や白血球数の上昇.低ナトリウム血症.低タンパク血症。 重症のOHSSでは肝不全や胆汁うっ滞が見られることがあります。
4.OHSSが疑われる場合は.全血球分析.肝腎機能検査.水分・電解質測定.体重測定.E2値測定を実施する。
治療
OHSSは.妊娠がない場合は約14日間の自己限定性疾患であり.非妊娠患者では月経とともに改善し.妊娠患者では妊娠初期に悪化する。
1.軽度のOHSSは.排卵促進時に避けられないもので.通常.患者さんに過度の不快感はなく.特別な管理は必要ありません。 ほとんどの患者さんは.1
週間で回復します。
2.中等度のOHSSは外来で観察し.安静と水分補給を基本とした治療を行い.患者には十分な水分摂取を勧める。 患者の体重と24時間尿量を毎日チェックし.1000ml/dを下回らないようにし.2000ml/d以上の尿量を維持することが最善である。 完全な解消は次の月経後までとし.赤沈圧が0.45になった時点で入院の適応とする。 妊娠後のOHSSの期間はより長く.より重症で.2～3ヶ月続くこともあります。
3.重症のOHSSは.すぐに入院して治療する必要があります。
（1）綿密なモニタリング：体重.腹囲.24時間の水の摂取量と排出量を毎日記録し.血算.赤血球圧.凝固状態.尿浸透圧を毎日または隔日にチェックし.電解質.肝機能.腎機能を毎週チェックし.超音波で卵巣サイズと形態.胸水・腹水の変化を観察して治療効果を確認します。
（2）支持療法：高蛋白食を与え.水分摂取を促し.安静にする。 晶質輸液で体液バランスが保てない場合は.血漿コロイド浸透圧を維持し.血管内液の漏出を防ぐためにアルブミン（50％）等の血漿成分を使用すること。 低分子ブドウ糖を使用して体積を拡大し.微小循環を改善して腎灌流を増加させることができる。 病態に応じて.低血糖用デキストランを1日500～1000ml投与し.食事摂取量の少ない患者には5％GSを補充し.アルブミンを1日50～100ml点滴することもあります。 乏尿の場合は.血圧や心拍数に影響を与えずに腎静脈を拡張し腎血流量を増加させるため.ドパミン40mg/dを少量追加することができる。
（3）胸腹水の穿刺・排液：腹部膨満が著しい場合（超音波で5cm以上）.腹部膨満の緩和.呼吸の改善.尿量の増加.血中尿素窒素値の低下を目的として.超音波ガイド下に開腹術または胸腔鏡手術を行うことがあります。 1回の排液量は通常1000～2000mlです。
（4）OHSS血栓症はまれですが.異常な症状がある場合は.下肢を動かすように促し.必要に応じてヘパリン（5000IU/bid）で予防する必要があります。
（5）卵巣捻転や卵巣黄体血腫の破裂に注意し.その兆候があれば速やかに帝王切開を行う。
（6）重度の乏尿.無尿.高アゾ血症.急性腎不全.重度の胸水.腹水.電解質異常がある場合は血液透析の適応となります。 OHSSの乏尿は主に腎灌流不足が原因であるため.利尿剤の使用には注意が必要です。 血液量が補正される前に利尿剤を使用すると.血液濃度が上昇し血栓症につながる恐れがあります。
4.妊娠中のOHSSの治療：
(1) 黄体のサポートとHCGの回避
(2) 多胎妊娠では必要であれば速やかに胎児を減少させる。
(3) 妊娠はOHSSの症状を悪化させ.病気の経過を長引かせる。 OHSSが非常に重症の場合.上記の積極的な治療で症状の緩和と重要な臓器機能の回復ができない場合は.中絶によって妊娠を終了させるべきである。
OHSSの合併症
1.血管合併症：重症のOHSS患者は特に血栓症に注意する必要があり.寝返り.手足を動かす.足のマッサージ.腸管アスピリン錠の服用など.予防に努める必要があり.重症の場合は抗凝固療法が必要です。 血栓症の治療には.抗凝固療法.血栓溶解療法.妊娠の中止などがあります。
2.肝機能異常：OHSS患者さんの25％～40％に肝機能異常があり.2ヶ月以上持続することがあります。 重度のOHSS
患者さんには.肝機能のモニタリングを行い.肝機能異常が発見された場合は.肝不全の発生を防ぐための肝保護療法に注意する必要があります。
3.呼吸器合併症：呼吸困難や息切れは.呼吸器系の臨床症状として最も多いものです。 動脈血ガスモニタリング.胸水の穿刺・排液.気道の確保.補助換気.持続的酸素投与.さらに毛細血管滲出を抑え.肺水腫を軽減し呼吸機能を改善するためのグルココルチコイドの投与を行う必要があります。
4.腎機能障害：乏尿を伴う重症OHSSでは.血液量補充を前提にドブタミンを静脈内投与して腎血管を拡張させ腎血流量を増加させることができる。 血液量が補正される前に利尿剤を使用すると.血液濃度が悪化して血栓症を起こすので.利尿剤の使用は慎重に行うか禁止する。 腎不全になったら.できるだけ早く血液透析治療を行う必要があります。
5.卵巣捻転：正常な大きさの卵巣では捻転はまれですが.OHSSの患者では卵巣の大きさと重さが増すため.捻転のリスクが高まります。 軽度の卵巣捻転の患者さんでは.卵巣が自然にリセットされるように位置を変えることができます。 重症の場合は手術が望ましい治療法です。
予防
OHSSの発生を避けるためには.正確な予測と積極的な予防が重要です。 現在の予防法には.危険因子の適時特定.個別の排卵促進プロトコルの適用.卵巣反応性の綿密なモニタリング.Gn投与量の適時調整などがあります。
1.排卵障害により排卵が誘発される場合はクロミフェンが好ましく.ゴナドトロピンはクロミフェンに抵抗がある場合にのみ使用されます。
2.コントロール排卵（COH）では.リスクのある人.例えばPCOSの症状がある若くて痩せた患者を識別することに注意する。 リスク因子の高い患者にはGnの初期投与量を減らし.排卵治療中の投与量の増加には注意が必要である。
3.PCOSはOHSSの高リスク因子である。 PCOSの患者は.過剰な卵胞.高いホルモンレベル.反応に対する敏感さにより.OHSSを発症しやすい。
平均卵胞径5～8mmで1点.平均卵胞径9～12mmで1.5点.平均卵胞径13～16mmで2点.平均卵胞径17mm以上で3点となります。 両卵巣の卵胞数の合計を積算し.合計スコア25未満ではOHSSは発生せず.合計スコア30以上ではOHSSが発生すること。
4. 重症例では周期を断念すべきである。
5.OHSS予防のための短時間作用型GnRH-aの使用：下降調節のない周期やGnRH阻害剤で内因性LHを抑制した周期では.GnRHアゴニストを使って「フレアアップ」による排卵目的の内因性LHを分泌することができます。 LHの作用時間はHCGより短いため.その注射により黄体期における卵巣の刺激反応を抑えることができます。
6.高用量プロゲステロン筋注：排卵誘発時にOHSSのリスクが高い場合.特にE2が2500pg/mL以上.卵胞数が15個以上の場合.黄体機能をサポートするためにHCGなしで1日200mgのプロゲステロンの筋注は.OHSS予防になります。
7.GnRHa/Gn排卵誘発レジメンでOHSSの兆候が出た場合.Gnを直ちに中止し.GnRHaを継続投与して下垂体のFSHとLHの分泌を抑制して卵胞の萎縮を促進し.下垂体が完全に抑制されたら再びGn投与して再排卵誘発するがGn量は適切に減少させるべきである。
8.OHSSが発生しそうな場合は.HCG注射を中止し.すべての卵胞を穿刺で吸引して周期をキャンセルすることで.OHSSの発生を効果的に予防できる。
9.全胚凍結：IVF-ET周期中にOHSSが発生した場合.胚を凍結し.後の自然周期まで移植せずに保存することが可能です。 ただし.HCGの作用期間が6日間であること.体内のE2濃度が高いことから.初期のOHSSはまだ発生する可能性があることに注意が必要です。
10.アルブミンの使用：OHSSのリスクが高い患者では.低タンパク血症を改善し.血管内液の漏れを止めるために採卵日にヒトアルブミンを静脈内投与すると.初期の重症OHSSを予防できますが.その役割はまだ普遍的に認められておらず.アルブミン使用は議論の余地があると言われています。