慢性合併症および糖尿病の併存疾患
I. 糖尿病と脂質異常症
2型糖尿病は心血管合併症のリスクを著しく高める。米国コレステロール教育プログラム（NCEP）の成人治療パネルIIIレポート（ATP III）では.糖尿病を冠動脈性心疾患のequivocal condition.すなわち10年以内に冠動脈性心疾患を発症する絶対リスクが高い.すなわち10年以内に冠動脈性心疾患が起こる割合が20％以上と見なすとされている。 糖尿病患者において冠動脈疾患のリスクが高い理由は.高血糖.高血圧.脂質異常症.喫煙.高凝固性状態.炎症因子の関与など多面的であり.これらの要因によって冠動脈疾患が引き起こされると考えられています。 したがって.糖尿病では.血糖値や血圧の積極的なコントロールに加え.脂質異常症など他の冠動脈疾患の危険因子のコントロールも重視する必要があります。 北京大学第一病院内分泌内科 Ma Xiaowei
(A) 糖尿病における脂質異常症の病像
1型糖尿病は.多くの場合.トリグリセリド（TG）の上昇と高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）の減少.さらに総コレステロール（TC）と低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）値の上昇を治療なし.あるいは十分な治療なしに特徴とします。 集中的なインスリン治療により.これらの脂質とリポ蛋白の値は.同じ年齢と性別の非糖尿病患者の値に調整することができます。 さらに.LDL-Cは血糖コントロールが不十分な状態では糖化や酸化を受けやすいと言われています。 リポ蛋白（a）［Lp（a）］値は正常または上昇し.糖尿病性腎症.腎不全.微量アルブミン尿または蛋白尿でLp（a）値の上昇が報告されています。
2.2型糖尿病では.脂質異常症がより一般的で.通常.TGの上昇.HDL-CおよびLDL-Cの低下として現れ.通常.非糖尿病患者との有意差はない。 小さいが高密度なLDL-C.糖化LDL-C.酸化LDL-Cが増加し.この増加は必ずしも総LDL-C値の上昇を伴わない。 ほとんどの研究で.2型糖尿病ではLp(a)値は上昇しないことが示唆されています。
3.糖尿病患者における脂質異常症は.二次的要因や二次的要因の複合によっても引き起こされることがあり.診断や治療において注意する必要があります。 一般的な二次的要因としては.甲状腺機能低下症.ネフローゼ症候群.慢性腎不全.閉塞性肝疾患.薬剤（大量サイアザイド利尿薬.β遮断薬.グルココルチコイドなど）などが挙げられます。 重症脂質異常症の患者さんの中には.家族性遺伝性脂質代謝異常症を併発している方もいらっしゃいます。
(ii) 糖尿病脂質コントロール目標値
LDL-Cは冠動脈疾患の重要な危険因子であり.LDL-C低減の臨床試験（4S.CARE*）でも.糖尿病患者の冠動脈イベント発生率を有意に低減し.非糖尿病患者のそれと同等以上の効果があることが示されています。LDL-C制御目標は.すでに冠動脈疾患がある人と同じ.すなわちLDL-C <2.5mmol/Lでなければならないのです。 LDL-CはTCの60〜70％を占めており.LDL-Cが減少すれば.TCも目標値まで減少させることができる。
低HDL-C値は冠動脈疾患の有病率と逆相関しており.HDL-Cは糖尿病患者の冠動脈疾患の強い予測因子であるため.HDL-C値は1.1mmol/L以上でなければならない。近年のいくつかの研究および分析により.高TGは.主に特定のトリグリセリド・リッチリポ蛋白（TGRL）の動脈硬化性により冠動脈疾患に対する独立したリスク因子であり.それに加え また.高TGは低HDL-Cなど他の脂質異常症やメタボリックシンドロームと合併することが多く.TGは1.5mmol/L未満にコントロールすることが必要です。
4S = Scandinavian Simvastatin Survival Trial.CARE = Cholesterol and Relapsing Events Trial。
(iii) 脂質異常症の治療
脂質異常症の管理には.食事の改善.運動.減量.血糖値のコントロール.脂質低下剤の使用などが含まれます。
1.食事療法と運動療法は脂質調整療法の基本であり.食事療法と運動療法により.体重とTGは減少し.HDL-Cは増加し.LDL-Cは軽度に減少することが可能です。
この原則は.食事療法の一般的な要件であり.その実用化は個別的であるべきです。 患者さんの脂質プロファイルや.血糖値や体重のコントロールの目標に合わせて.調整する必要があります。 LDL-CとTCが優位に高い人では.飽和脂肪酸とコレステロールの摂取量を減らすことでLDL-CとTCを減らすことができ.飽和脂肪酸を減らした分のカロリーは.主に炭水化物や一価不飽和脂肪酸の増加で補うことができます。 植物ステロール（2g/日）と粘性食物繊維（10〜25g/日）の使用は.LDL-CとTCをさらに減少させるのに役立つ。
メタボリックシンドロームを主症状とする肥満.高TG.低HDL-Cの2型糖尿病患者においては.体重コントロール（総カロリーコントロールと運動量の増加）と適切な糖質コントロール（総カロリーの50％を糖質から）が主体である。 炭水化物の過剰摂取（総カロリーの60％）は.しばしばHDL-Cの低下とTGの上昇と関連しています。 患者さんには.管理栄養士による具体的な食事指導や.禁煙・減酒.悪い生活習慣の改善などを勧めています。
2.合併症のない1型糖尿病では.インスリンの使用と厳格な血糖コントロールにより.脂質異常症を完全に改善することができます。 2型糖尿病では.理想的な血糖コントロールによりTGは低下し.HDL-C値は変化しないか軽度上昇し.LDL-C値は軽度に低下することが分かっています。
3.一般的に使用されている脂質調整剤。
(1) スタチン系薬：スタチン系薬はヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA（HMG-COA）還元酵素阻害薬で.主にLDL-CとTCを低下させ.ある程度のTG低下作用もあるが.高用量を必要とする場合がある。 スタチンの主な副作用は.肝酵素の上昇とミオパチーであり.活動性の高い慢性肝疾患の患者には禁忌とされています。
(2) 胆汁酸結合樹脂：主にLDL-CやTCの低減に使用され.主な副作用は胃腸症状や特定の併用薬剤の吸収低下などです。 家族性異常β-リポ蛋白血症.TG>4.5mmol/Lの患者ではTGを上昇させる傾向があるため禁忌であり.TG>2.3mmol/Lの患者では比較的禁忌とされている。
(3) ナイアシンおよびナイアシン誘導体：ナイアシンはTG.LDL-C.Lp(a)を低下させ.HDL-Cを増加させ.小型LDLを通常サイズのLDLに変換する。主な副作用は肝障害.高尿酸血症と血糖の増加である。 2型糖尿病患者には高用量のナイアシン（3g/日）は避けるべきで.低用量のナイアシン（2g/日未満）を考慮することが一般に認められている。 ナイアシンは慢性肝疾患および重症痛風の患者には禁忌とされている。 ニコチン酸誘導体のアシピモックスは.副作用が穏やかで.2型糖尿病にも使用できる。
(4) フィブラート酸誘導体：すなわちフィブラートは脂質調整薬であり.主にTGを下げ.HDL-Cを上げ.LDL-Cをある程度下げる効果がある。 主な副作用は.消化器症状.胆石症.クレアチンキナーゼ上昇を伴う可逆性ミオパチーなどで.重度の肝障害.腎障害のある患者には適さず.腎障害のある糖尿病患者には慎重に使用するか.使用を避ける必要があります。
(5) その他の脂質調整薬：n-3系脂肪酸［リノレン酸.エイコサペンタエン酸（EPA）.ドコサヘキサエン酸（DHA）］は高用量でTGを下げることができ.高TG血症の治療の選択肢になり得る。 現在の研究では.冠動脈性心疾患の予防を目的としたエストロゲン補充療法は推奨されていません。
4.脂質改善療法の選択肢
(1) 高LDL-Cの治療：米国糖尿病学会（ADA）は.糖尿病患者が冠動脈疾患や大血管疾患を併発している場合.LDL-C≧2.6mmol/Lであれば.食事療法.運動療法などの生活習慣改善とともに.投薬治療を開始すべきとしている。冠動脈疾患や大血管疾患を伴わない場合.LDL-C≧3.35mmol/Lであれば.食事療法や運動療法.生活習慣改善などを行うべきと推奨している。 LDL-Cが2.6～3.35mmol/Lの場合.まず食事療法と運動療法を検討し.満足のいく結果が得られない場合に薬物療法を追加することが可能です。 血糖コントロールと脂質調整療法を同時に行うことが望ましい。 薬物療法はスタチンが好ましく.次いで胆汁酸結合樹脂やフェノフィブラート（LDL-C低下作用が強く.特に混合型高脂血症に好適）などが挙げられる。 LDL-Cが高く.治療しても目標値に達しない場合は.スタチンの増量や.スタチンと胆汁酸結合樹脂などの併用も検討します。
(2) 高TGの治療：まず.生活習慣の改善.減量.飲酒制限.血糖値の厳格な管理は.TGの低下に非常に有効である。 血糖値を可能な限りコントロールした後.薬物療法を検討し.TGが2.3〜4.5mmol/Lになったら開始することができます。 フィブラートが好ましい。 スタチンは.LDL-Cが高い高TGの治療に有効である。
(3) 混合型高脂血症（LDL-CとTGが高い）の治療：血糖値をコントロールしながらスタチンを検討し.スタチンの高用量はTG値を効果的に低下させることができる。 LDL-Cが達成された場合.TG≧2.3mmol/Lの場合は.フィブラート系薬剤による置換またはスタチンとの併用が考えられるが.この併用はミオパシーのリスクを高めるので特に注意して使用する必要がある。 TG>5.6mmol/Lの場合は.まずTGを下げて急性膵炎を予防し.TG<5.6mmol/Lになって初めてLDL-Cの低下に注目することが治療目標になるケースもあるようです。
(4) 低HDL-C貧血の治療：HDL-Cの上昇には減量.運動.禁煙.血糖コントロールが有効であるが.ほとんどの場合.薬物療法が必要である。 ニコチン酸類似物質はHDL-Cの上昇に有効ですが.慎重に使用する必要があり.フィブラート誘導体も利用可能です。
(iv) ベースライン・スクリーニング.フォローアップ・モニタリング.服薬アドヒアランス
糖尿病の患者さんは.年に一度.脂質検査を受けることをお勧めします。 検査項目は.TC.TG.HDL-C.LDL-C（計算式または直接測定による）です。 脂質検査に基づき.食事療法や運動療法などの脂質を調整しない薬物療法を最初に開始した場合は.3ヵ月後に脂質値を見直し.目標値に達した後に治療を継続し.6～12ヵ月ごとに行うことができ.薬物療法を開始した場合は.通常.投薬後6～8週間が最初の経過観察で.治療目標に達することができれば4～6ヵ月ごとまたはそれ以上（1年に1回）に変更することが可能です。 治療を開始しても目標値に達しない場合は.増量.薬の併用.薬の変更などを行い.それでも目標値に達するまで6～8週間ごとに経過観察を行い.その後は4～6ヶ月ごと.あるいはそれ以上に減らすことが必要な場合があります。 経過観察では.脂質調整効果や副作用を評価します。 フォローアップは.患者さんが薬を飲み続けることを助け.患者さんのアドヒアランスは.冠動脈疾患のリスクを低減するための重要な手段です。
糖尿病・高血圧症
糖尿病と高血圧は合併することが多く.循環器系にとって極めて危険な疾患である。1型糖尿病は腎症を併発することが多く.2型糖尿病は原発性高血圧を併発することが多く.2型糖尿病の発症前.同時.または発症後に発症することがある。 高血圧を合併した糖尿病患者に対して.心血管リスク評価に基づいた積極的な介入・治療を行うことは.糖尿病の大血管および細小血管合併症の予防.心血管イベントの予防.患者のQOL向上と寿命延長に重要である。
糖尿病や高血圧のある妊娠中の患者さんには適しません。
(i) 循環器系の危険性
高血圧と糖尿病の複合的な存在は.心血管リスクに乗算的な影響を及ぼす。 高血圧は糖尿病患者の心血管リスクを約2倍高めるため.2つを合わせた正味の効果は一般集団の4〜8倍となる。 同様に.糖尿病は高血圧の人の心血管系リスクを2倍に増加させる可能性があります。 このように.高血圧と糖尿病が一緒に存在する集団では.動脈硬化が進行する確率が非常に高くなり.冠動脈性心疾患の発症確率は最大25％を含む50％と推定され.心血管死亡のリスクも著しく高くなることが分かっています。
1999年の高血圧予防・治療ガイドラインによると.糖尿病に高血圧を合併した場合のリスクは.3つの危険因子を合併した場合の高血圧と同等とされています。 糖尿病を合併した高血圧のリスク層別は「高リスク」以上であり.糖尿病自体も複数の危険因子を持ち.眼・腎・心・脳血管系合併症と高血圧が重複していることが多いためである。 その結果.両者が共存する場合のリスク層別化は.しばしば「非常に高いリスク」レベルに達することがある（表14-3.14-4）。
高血圧は.糖尿病に特徴的な微小血管症の主要な危険因子でもあり.高血糖よりも大きな役割を果たす可能性があります。糖尿病に関するUKPDS前向き研究の結果では.血圧を下げることにより.血糖の25％低下と比較して.微小血管合併症のリスクを37％低下させることが示されています。
注目すべきは.高血圧は高血糖よりも糖尿病の特徴である微小血管障害との関連性が高く.糖尿病は高血圧よりも心血管疾患との関連性が高いことを示す証拠である。
(ii) 診断とスクリーニング
糖尿病のスクリーニングと同時に血圧を測定します。 血圧測定は.自律神経障害の血圧への影響を検出するために.必要に応じて異なる姿勢で測定し.毎日の糖尿病診療に不可欠な要素である必要があります。
診療時に収縮期血圧130mmHg以上.または（および）拡張期血圧80mmHg以上を認めた場合は.別の日に再測定して血圧が上昇しているかどうかを確認する必要があります。
高血圧（血圧140/90mmHg以上）の人は.血糖値または食後血糖値の検査が可能であれば実施すべきであり.肥満.糖尿病の家族歴.40歳以上などの他の危険因子もある場合は必須である。
血圧測定と血糖値検査は.2つの症状の併発を適時に発見するために.必要な頻度で行う必要があります。 糖尿病の患者さんは全員3ヶ月に1回血圧を測定する必要がありますが.血圧が高めで降圧治療中の患者さんには.患者さん自身が血圧を測定するよう促すか.血圧測定の頻度を少なくとも週1回に増やすことが望まれます。
(iii) 治療
1.治療の目的
(1) 糖尿病の大血管および細小血管の合併症の発生を抑制すること。
(2)高血圧に対して脆弱な標的臓器を保護すること。
(3) 死亡率や障害率を低下させ.患者のQOLを向上させ.寿命を延長させること。
2.管理目標値と血圧検査
(1) 一般管理目標は血圧130/80mmHg以下
(2) 高齢者では140/90mmHg以下であること。
(3) 24時間尿アルブミンが1g以上の場合.血圧は125/75mmHg以下であること。
(4) 投与24時間以内のtrough-to-peak比が50％以上であること。
(5) 糖尿病患者は.血圧が130/80mmHg以上になったら介入を開始すること。
(6) 治療開始後は.血圧のコントロールが達成されるよう.注意深く観察すること。
3.非薬物療法
非薬物療法とは.行動やライフスタイルを最適化することであり.糖尿病性高血圧の治療や早期血圧上昇のための介入の基礎となるべきものです。 血圧130-139/80-89mmHgで非薬物療法を最長3ヶ月間提唱し.効果がなければ薬物療法を開始する。 非薬物療法的な介入は以下の通りです。
(1)禁煙：すべての患者に対し.日常の外来診療で禁煙を強く勧め.適切なカウンセリングを行い.必要であれば禁煙のための薬物療法を行うべきである。
(2)体重減少.10％以上の過体重の人は5kg以上。
(3) 適度なアルコール摂取.男性は1日20〜30g未満.女性は10〜20g未満のエタノール摂取が必要です。
(4)ナトリウム塩の制限.1日あたり塩化ナトリウム6g以下
(5) 食事の構造を最適化し.野菜や果物を多く摂り.脂肪の摂取を減らす。 カルシウム.マグネシウム.食物繊維.魚油などを加えた微量栄養素の補給など.他の対策が有効であるという明確な証拠はない。
(6) 早歩きや水泳など.週に5回.30分程度の身体活動を増やす。
(7)心理的ストレスを解消し.楽観的な見通しを維持する。
4.薬物治療の原理
(1）単独療法の少量.薬の組み合わせを取るために効果的でない場合は.一般的にスーパー従来の用量増加を提唱していません。
(2) 標的臓器の保護と合併症の利点を考慮しながら.基準をコントロールすること。
(3) 標的臓器や代謝への悪影響など.副作用を回避すること。
5.降圧剤の適応と禁忌
6.薬剤の組み合わせ
薬剤の併用は.単剤の副作用を高用量で軽減し.相乗効果を利用して効果を高め.相互の副作用を相殺し.標的臓器を総合的に保護する効果があり.二次予防.三次予防において薬剤の併用は必然の流れになることが多いです。 現在推奨されている併用レジメンは以下の通りです。
(1) アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）又はアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）と利尿薬との併用療法
(2) カルシウム拮抗薬（CCB）とβ遮断薬を併用する。
(3) ACEI vs. CCB。
(4)利尿剤とβ遮断薬の比較。
(5) 低用量ACEI＋低用量利尿剤など.適切な複合製剤を開発・製造することが望まれる。