本稿では，TIA/軽度脳梗塞の定義と疫学的特徴，リスク層別化と早期臨床評価，脳卒中再発を効果的に抑制するための早期二次予防開始，非心原性虚血性軽度脳梗塞および早期TIAにおける二重抗血小板療法の使用について解説する．
1. TIA/軽度脳梗塞の定義と疫学的特徴
(1) 定義
急性脳血管障害のうち.一過性脳虚血発作（TIA）と急性虚血性軽症脳卒中（以下.軽症脳卒中）は.「障害がない」「早期に不安定になる」という共通の特徴から.しばしば「軽症」と呼ばれることがあります。非障害性」「早期不安定性」などの共通した特徴から.「急性非障害性脳血管障害」というカテゴリーで扱われたり.研究されたりすることが多い。
一過性脳虚血発作（TIA）。
時間ベースの定義。TIAとは.血管の原因による突然の24時間以内の局所的な神経障害（脳.脊髄.網膜）である。
組織学的な定義 TIAの診断に関する具体的な臨床・研究運用原則は.Chinese Expert Consensus Update on Transient Ischemic Attack (2011)に詳述されています。
虚血性軽症脳卒中。
2010年.Stroke誌は.軽症脳卒中の最適な定義を探るため.軽症脳卒中の6つの定義と臨床転帰の関係を発表した。この研究は.急性虚血性脳卒中患者760人の連続コホートを対象とし.以下の定義に従って6群に分けた。
A.NIHSSは各項目0または1.意識は各項目0であること。
B, lacunar-like syndrome（小血管閉塞）。
C, 運動障害のみ（構音障害や運動失調を含む）; 感覚障害の有無は問わない。
D.各カテゴリーのベースラインのNIHSSスコアが最も低い（合計スコア＜9）失語症.無視.意識レベルの障害がない。
E, 総スコア≦9の項目ごとのベースラインNIHSSスコアが最も低いもの。
Fは.ベースラインのNIHSSが3以下.短期間の良好な退行は自宅退院と定義.中間の良好な退行は3ヵ月後のmodified Rankin scale score ≤ 2と定義。
定義Aと定義Fの患者は.短期および中期の退縮が最も良好であった（定義Aは74％と90％.定義Fは71％と90％）。定義Cの前方循環脳卒中患者は後方循環脳卒中患者と比較して退院の可能性が高かった（P=0.021）．定義Eの高齢者は若年者と比較して，中期的な退行が不良であった（P=0.001）が，定義A，D，Fの患者はどのサブグループでも退行に差はなかった．
現在使用されている虚血性軽症脳卒中の定義：24時間以上持続する血管由来の突然の局所的な軽い神経障害（NIHSSスコア≦3と定義）.または画像上で検出される脳出血によるものではなく.画像上の臨床症状をともなう虚血梗塞による神経障害。
(2) TIAと軽症脳梗塞は最も重要な緊急疾患である
TIAや軽度の脳梗塞は.従来.完全な脳卒中よりも再発のリスクが低い「良性の可逆性虚血症候群」と考えられてきました。しかし.研究により.TIAと早期脳梗塞のリスクは高いことが示されている^ TIA患者の7日以内の脳梗塞リスクは4-10％.90日後の脳梗塞リスクは10-20％（平均11％）で.ABCD2スコア3以上の高リスク患者の90日後の再発リスクは14％以上.軽症脳卒中は90日後の再発リスクが18％であるとされています。
一方，急性期脳梗塞の90日以内の再発リスクは2〜7％（平均4％）であり，TIAや軽症脳梗塞の患者に比べて有意に低いことがわかった。したがって，T1Aおよび軽症脳梗塞は，緊急の介入を要する重大な「脳卒中警告」イベントであり，最も重要な緊急事態であり，二次予防に最適な時期であり，更新が必要である。
(3) TIAと軽症脳梗塞は最も一般的な脳血管障害イベントである
TIAと軽症脳卒中は.その「障害を伴わない」特性から.一般市民や医師から無視されやすい。現在.中国におけるTIAの診断と治療は深刻なほど過小評価され.誤診されており.脳血管障害による入院のうちTIAはわずか6％で.先進国の約30％の割合よりはるかに低く.「時期尚早.不規則治療」の問題が顕著である。
また.中国における成人TIAの疫学調査によると.中国人成人のTIAの認知率は3.12％（サンプル数98,000.全国代表162地域疫学調査）に過ぎず.10年前の米国成人調査の認知率8.7％と比較してはるかに低いことが分かっています。しかし.実際には.TIAと軽度脳卒中は依然として最も一般的な脳血管イベントであり.入院患者集団に基づく中国国家脳卒中登録によると.急性虚血性脳血管イベントによる入院の38％を占めている。
中国人成人のTIAに関する地域ベースの疫学調査によると.中国人の標準的なTIAの有病率は2.4％と高く.中国のTIA患者数は1000万～1200万人と推定され.脳卒中の患者数500万人よりはるかに多いことが分かっています。
2. リスク層別化と早期臨床評価
リスク層別化は医療資源の配分を最適化し.TIAや軽症脳卒中の緊急臨床評価と二次予防を開始し.高い再発リスクを持つ脳卒中を早期に抑制するのに役立つ。TIAの早期脳卒中リスク層別化には.ABCDスコアシステムが最もよく使用されており.その中でもABCD2スコアはTIAの短期脳卒中リスクの良好な予測因子として広く使用されています。
最近の研究では.ABCD2スコアに画像診断を伴うTIAエピソード頻度（ABCD3およびABCD3-I）を加えることで.TIA患者における早期脳卒中リスクをより効果的に評価できることが示されています。TIAが疑われる患者さんは.できるだけ早期にABCD2評価を受け.包括的な検査・評価を受けることが推奨されます。評価の主な目的は.TIAに至る病因と考えられる病態を明らかにすることである。
CT血管造影（CTA）や磁気共鳴血管造影（MRA）が再発の予測に有用であることを示した研究もあり.特に軽症脳卒中に特化した再発予測尺度を開発する必要性があります。
3. 早期二次予防開始は脳卒中再発抑制に有効である
EXPRESS試験では.早期かつ積極的な介入により.90日後の脳卒中再発リスクが遅延介入に比べて80％有意に減少し.早期介入群では遅延介入に比べて頭蓋内出血などの出血リスクは増加しないことが示された。
SOS-TIA試験では，TIAと確定診断された患者全員に対して，TIA24時間診療所を利用した緊急介入を開始する脳卒中予防プログラムを実施した結果，脳卒中再発のリスクを有意に減少させることが確認された。
2010年2月に発表された「中国虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作二次予防指針2010」および「中国虚血性脳卒中急性期診断治療ガイドライン2010」でも.二次予防は急性期から実施すべきと強調されている。脳卒中/TIAの二次予防を開始する最適な時期を正確に把握し.二次予防の門戸を前進させ.二次予防治療を標準化することを神経内科医に喚起することが目的である。
4. 非心原性虚血性軽症脳梗塞および早期TIAにおける二重抗血小板療法の適用
軽症脳梗塞やTIAの患者さんは.急性期に脳卒中が再発するリスクが高いと言われています。しかし.ガイドラインで推奨されている唯一のアスピリンを使用しても.急性期の脳卒中イベントの13％が90日以内に再発する。
虚血性脳卒中およびTIAの患者7600人を対象としたMATCH試験では.アスピリンとclopidogrel治療の併用とclopidogrel単独治療の有効性が比較された。
軽度の皮質下脳梗塞3020例を登録したSPS3試験では.clopidogrelとaspirinの併用療法で出血のリスクが増加することがわかり.早期に試験を中止せざるを得なくなった。このように.二重抗体療法はすべての脳卒中やTIAの患者に適しているわけではありません。このことは.エビデンスに基づく脳血管疾患の国際的なガイドラインでは.脳血管疾患の予防・治療において「やってはいけない」領域とされてきた。
この “no-go “ゾーンを打破する鍵は.脳卒中およびTIA患者における抗生剤二重投与の最適状態（”sweetpot”）を特定し.その状態にある患者.すなわち脳卒中のリスクが最も高く.出血のリスクが最も低い患者をターゲットとすることである。この状態は.再発のリスクが最も高く.出血のリスクが最も低い状態であるべきである。
CHANCE試験（Clopidogrel Efficacy in People at Risk for Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events）は.脳血管疾患における抗生剤の二重投与の「禁忌」ルールを破り.軽度の脳卒中およびTIA患者における急性期の短期投与を想定して実施されたものです。
CHANCE試験は.急性期（発症から24時間以内）の虚血性軽症脳卒中または再発リスクの高いTIA（TIAは従来「24時間以内を基準」と定義）患者5170人を対象に.クロピドグレルとアスピリンの二重抗血小板療法（クロピドグレル初日300mgを遵守用量.その後 90日後の脳卒中再発の相対危険度が32％減少（8. 2％ vs 11.7％，リスク比0.68％，95％CI 0.57-0.81，絶対リスク減少3.5％）。
クロピドグレルとアスピリンの併用療法群とアスピリン単剤療法（75mg/d）群の間で.中等度または重度の出血（1群0.73％）および脳出血（1群0.3％.P = 0.98）の発現に統計学的有意差は認められませんでした。
CHANCE試験では.抗血小板二重療法の有意な効果は.基礎となる動脈硬化性プラークが最も不安定で脳卒中再発のリスクが最も高い.TIAや虚血性脳卒中後の最初の数日間に見られることが明らかにされた。CHANCE試験のような大規模臨床試験のメタアナリシスでも.CHANCE試験の結果は.他の過去の国際的な集団ベースの試験の結果と一致することが示された。
CHANCE試験は，TIAや軽症脳卒中の患者すべてに外挿するのには適していない。この試験ではまず，抗凝固療法や血栓溶解療法を必要とする心原性病因の患者，出血性変化のリスクのある中等症（MIHSS>3）虚血性脳卒中患者，単純な感覚・視覚・めまい症状やABCD2スコア<4で脳卒中再発リスクの少ない患者を除外している。.
この結果が.肝チトクロームP-450（CYP）アイソザイム（生体内でクロピドグレルを活性型に代謝する酵素）遺伝子多型の代謝の遅い遺伝子型を持つ患者に当てはまるかどうかは.さらなる検討が必要である。特に.本試験の結果は.虚血性脳卒中発症から90日後にアスピリンまたはクロピドグレル単独投与と比較して.クロピドグレルとアスピリン併用投与の累積出血リスクを相殺し.広く適用できるものではないことを強調することが重要である。
標準的な記事のエントリークライテリア
A, 年齢≧40歳。
B, 急性非障害性虚血性脳卒中（無作為化時にNIHSS≦3）で.症状発現から24時間以内に試験薬が使用可能である。症状発現時刻は「最後に正常と思われた時刻」とする。
C. T1A（局所脳虚血または網膜虚血による神経障害で.24時間以内に完全に消失するもの）で.脳卒中のリスクが中程度から高い患者（無作為化時にABCD2スコア≧4）であり.症状発現から24時間以内に試験薬の投与が可能である。なお.症状発現時刻は「最後に平常心を取り戻した時刻」と定義した。
D. インフォームドコンセントに署名した。
除外基準
A, ベースラインの頭部CTまたはMRIにより.出血または血管奇形.腫瘍.膿瘍.その他一般的な非虚血性脳疾患（例：多発性硬化症）などの病的脳疾患と診断された場合。
B.感覚症状のみ（例：しびれ）.視覚変化のみ.めまいまたは立ちくらみのみ存在し.ベースラインの頭部CTまたはMRIで急性梗塞の証拠がない。
C.無作為化時のmRSが2点以上（発症前の病歴評価）。
D, ランダム化時のNIHSSスコアが4点。
E, 抗凝固療法の明確な適応（心房細動などの心原性塞栓症の疑い，既知の人工心臓弁，心内膜炎の疑い，など）。
F, クロピドグレルまたはアスピリンの使用禁忌がある場合。
G, アレルギーの既往がある。
H, 重篤な肝不全または腎不全のある方。
(備考 注：重度肝不全とはALT値＞正常上限の2倍.AST値＞正常上限の2倍.重度腎不全とはクレアチニン値＞正常上限の1.5倍を意味する）。
I. 重篤な心不全.喘息
J.凝固障害の存在.全身性出血。
K.凝固障害の既往.全身性出血の既往。
L.血小板減少症または好中球減少症の既往歴。
M.薬剤性血液疾患または肝機能異常の既往歴。
N.白血球減少症（2X109/L未満）または血小板減少症（100X109/L未満）。
O, ランダム化前24時間以内の血栓溶解剤の使用。
P, 頭蓋内出血の既往がある。
Q, 長期間の非血小板凝集抑制剤.または血小板機能に影響を与える非ステロイド性抗炎症剤の必要性が予想される。
R, ランダム化前10日以内にヘパリンまたは経口抗凝固剤を使用した。
S.無作為化前3ヶ月以内の胃腸出血または大手術。
T, 血管形成術または血管手術によるTIAまたはミニ卒中。
U, その他の予定された外科的処置または媒介性治療により.試験薬の中止が必要となる場合がある。
V, 血管形成術または血管手術によるTIAまたはミニストローク。
W, 重篤な非心血管疾患を有し.予想生存期間が3ヶ月未満である患者。
X, 妊娠可能な年齢の女性で.効果的な避妊をしておらず.妊娠検査で陽性反応が記録されている患者。
Y, 実験的な薬物または器具の試験を受けている患者。
5.コンセンサスによる推奨
推奨される治療強度 推奨される診断 クラス I に基づくクラス A のエビデンスまたは高い専門家のコンセンサス クラス A のエビデンス 複数のランダム化比較試験（RCT）のメタアナリシスまたは系統的評価 または適切なサンプルサイズの RCT1 件（質が高い） クラス A のエビデンス 参照（ゴールド）基準を用いた適切なサンプルサイズの複数または1件の前向きコホー ト試験。盲検評価（高品質） クラスBの証拠および専門家のコンセンサスに基づくクラスII レベルBの証拠 少なくとも1件の質の高いRCT レベルBの証拠 少なくとも1件の前向きコホート研究またはゴールドスタンダードおよび盲検評価を用いた十分にデザインされたレトロスペクティブケースコントロール研究（高品質） レベルCの証拠および専門家のコンセンサスに基づくカテゴリーIII レベルCの証拠 ランダム化ではないが十分にデザインされた対照試験。またはデザインされたコホート研究または症例対照研究 レベルCエビデンス対照研究の後ろ向き.非盲検評価 クラスIV レベルDエビデンスおよび専門家の合意に基づく レベルDエビデンス同時期の対照症例シリーズ分析または専門家の意見がない レベルDエビデンス同時期の対照症例シリーズ分析または専門家の意見がない
(1) TIAと軽症脳卒中は最も重要な脳血管緊急事態であり.脳卒中の再発リスクは発症が早いほど高く.最優先されるべきである（クラスI.レベルCエビデンス）。
(2) TIA・軽度脳梗塞のリスクのある患者をできるだけ早く特定し.血管評価.抗血栓.プラーク安定化.血圧管理などの包括的な介入を開始するために.ABCD2などのリスク層別化ツールが推奨される（Class I.Level Cエビデンス）。
(3）急性期（発症から24時間以内）の非心臓性TIA（24時間経過で定義）または軽度脳梗塞（NIHSSスコア≦3）で脳卒中再発リスクの高い患者には.クロピドグレルとアスピリンの併用投与を21日間（クロピドグレル初日負荷300mg）.その後クロピドグレル単独療法（75mg/d）を行うべきである（エビデンスレベルI）。クロピドグレルとアスピリンは.長期二次予防の第一選択薬として使用できる（クラスI.レベルAエビデンス）。