I. ダイオキシン類およびフラン類
1.汚染源
ポリ塩化ビフェニル-P-ダイオキシン（PCDD）などのダイオキシン類やポリ塩化ビフェニル-P-フラン（PCDF）などのフラン類は.ハロゲン化芳香族炭化水素の合成物質です（表2.補足図1e）。PCDDとPCDFは.農薬製造.木材パルプ漂白.ごみ焼却などで生じる廃棄物で.環境汚染物質とされています。
2001年のストックホルム条約で.PCDDとPCDFは全世界で禁止されましたが.禁止される前に生産された製品もまだ存在しています。 PCDDとPCDFは生分解されにくいため.環境中や人体に存在する。PCDDとPCDFの半減期は2年から15年である。 人間がダイオキシンにさらされる原因の多くは.肉.牛乳.卵.魚など一部の製品の摂取によるもので.これらの製品を生産する動物の脂肪にダイオキシンが蓄積される。
ダイオキシン類の生物学的作用は.主にリガンド活性化転写因子であるアリール炭化水素受容体（AHR）を介して伝達される。 DNA配列中のダイオキシン応答性エレメントを介してAHR核内移行因子（ARNT）と結合し.遺伝子発現を制御する転写因子である。 世界保健機関（WHO）は.様々な化学物質のAHRに対するアゴニスト作用に基づき.毒性同等性係数尺度を開発しました。 テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン（TCDD）は.最も強力でよく研究されているアゴニスト分子である。 この毒性等価係数（TEF）は.PCDDとPCDFのAHRを介した効力をTCDDと比較して相対的に表したものである。
PCDDが介在する臓器障害および心毒性は.AHRの活性化に関連している。 これらの作用は.まずダイオキシン類やポリ塩化ビフェニル類（PCB）に特徴的ですが.ポリ臭化ジフェニルエーテル類（PBDE）も.ゼブラフィッシュ胚の発生過程でAHR機構を介して心毒性を誘導することが明らかにされています。
2.メタボリズム
PCCDとPCDFは消化管から容易に吸収され.脂肪分の多い食品の摂取により吸収が促進される。CYP1A1酵素はAHR/ARNTの標的としてよく研究されており.これらの化合物が毒性を示すAHR活性化のマーカーとしてよく使用されている。 腎臓内におけるPCCDとPCDFの処理機構は.まだ十分に解明されていない。
3.アルブミン尿
健康な人のアルブミン尿に対するPCDDとPCDFの影響について.情報を提供している研究はない（表3）NHANES
1999C2004の研究では.微量アルブミン尿（アルブミン／クレアチニン比30mg／g以上）または大量アルブミン尿の有無で糖尿病性腎症と定義した2588例を対象とし.3種類のPCDF
血清中の濃度は.糖尿病性腎症と関連していた。 本研究で分析した23の化学物質のうち.少なくとも4つの化学物質の血清レベルが上昇しており.糖尿病性腎症の発症に対するドミナント比ORは7.00（95％CI。
1.80C27.20）.腎症を伴わない糖尿病発症のORは2.13（95％CI.0.95C4.78）であった。
4. eGFR
中・高濃度のダイオキシン暴露は痛覚過敏と関連していた（表5）。 今は使われていないPCQ工場の近くに住む健康な成人1531人を含む横断的研究で.PCDD暴露とeGFRの間に一方向の強い負の相関があることがわかった。 最も低い四分位群に比べ.最も高い四分位群の毒物曝露では.男性.女性それぞれでeGFRが14.8減少した
職業曝露のない健康な成人や小児における低レベルのダイオキシン曝露と腎機能との相関は.依然として不明である。
5.血圧
ダイオキシン汚染地域に住む非糖尿病成人1490人を対象とした研究では.血清ダイオキシン濃度の上昇は拡張期血圧の上昇と関連していることが示された。 さらに.管理されていない廃棄物処理場の近くに住んでいるためにダイオキシンへの曝露が疑われる成人において.高血圧の有病率は血清中のPCCDおよびPCDFの値と関連していた。 明確な汚染源から遠く離れ.糖尿病を持たない成人721人を対象とした米国の研究でも.ダイオキシン曝露と高血圧の間に中程度の関連があることがわかった。 この知見は.日本に住む成人を対象とした追跡調査でも確認されている（表4）。
6.尿酸濃度
先に取り上げたペンタクロロベンゾンの廃工場周辺に住む成人の研究でも.有害物質の曝露量が最も多い四分位値35の健康な男性で血清尿酸濃度の上昇を確認した
μmol/l (0.59 mg/dl) であったが.女性では尿酸濃度の上昇は見られなかった。 さらに.血清ダイオキシン濃度が基準値を超えている男性では.高尿酸血症のリスクが2.2倍に上昇した。 能勢.大阪.日本
美華センターの焼却炉はPCCDにひどく汚染されており.そこで働く94人の労働者にも同様の観察が行われた。 また.基礎的なダイオキシン曝露しかしていない成人では.高尿酸血症のリスクも増加した。 特定のダイオキシン化合物への曝露に基づき.NHANESは
2003C2004年の成人1331人の調査では.調整後の高尿酸血症優位性比ORは2.3-3.0であった（表6）。
多環芳香族炭化水素について
1.汚染源
多環芳香族炭化水素（PAHs）は.炭素原子と水素原子が複数の芳香環を形成している100種類以上の化学物質から構成されています。 PAHの多くは.石炭.石油.ガスなどの不完全燃焼で生成されますが.タバコや木炭焼きなど他の有機物からも発生する可能性があります。 これらの化合物の暴露は.主に化学工場やコークス（燃料）生産者などの作業環境下で発生しますが.内燃機関を搭載した自動車の普及や生産活動の活発化により.特に都市部での環境暴露が顕著になってきています。
炭素系燃料の不完全燃焼により.変異原性や発がん性の高い酸化型PAHが生成される。 ベンゾアピレンはよく研究されているPAHであり.タバコに含まれる主要な発がん性物質である。 ニューヨーク市周辺に住む妊娠中の非喫煙者の血清からPAHが検出されており.暴露レベルは.屋外で過ごす時間.家の暖房.室内でのお香の燃焼との関連が指摘されています。 交通大気汚染防止法のもとニューヨークに住む子供たちの尿中PAH排泄率は低下している。
2.メタボリズム
PAHはCYP1A1によって活性化され.この酵素をコードする遺伝子の多型はPAHの代謝の変化と関連しています。 グルタチオン-S-トランスフェラーゼはPAHとグルタチオンの結合に関与し.これらのタンパク質の遺伝子変異はPAH代謝の差に寄与する。 PAH曝露は.アルブミンおよびDNAと付加体を形成するベンゾ-a-ピレン-ジオールエポキシドの検出に伴っていた。 これらの化学付加物の形成は.PAH曝露と潜在的な腎毒性をより正確に評価することができるかもしれません。
3. eGFR
NHANES
2003C2004の調査では.999人の被験者を対象に.PAHの高濃度曝露により.CRP値の上昇が3.6倍有利になることが明らかになった。 これらの結果は.動脈硬化における炎症反応の影響を考えると.心血管系疾患におけるPAHの役割と一致するものである。 しかし.PAH暴露が糸球体（eGFRとアルブミン尿）および尿細管障害に及ぼす影響について解明した研究はほとんどない（表5）。
バルカン風土病腎症は.尿細管間質性慢性疾患であり.PAH曝露による尿路上皮癌のリスクを高めるとされています。 飲料水のPAH汚染は.褐炭やコークス工場からの飲料水供給システムへの浸入が原因です。 飲料水のPAH汚染は.実質的な腎臓疾患や泌尿器科の悪性腫瘍と関連しています。 バルカン半島の風土病である腎症におけるPAHの役割を確認するためには.疫学的研究と前臨床試験が必要である。
4.血圧
ベルギーの非喫煙者成人88人を対象とした小規模な単一施設での研究では.選択した血清PAH化合物レベルが収縮期血圧および脈圧と直線的に相関することが明らかになった。 PAH暴露と高血圧のリスクの相関をさらに確認するためには.大規模なコホート研究が必要である（表4）。
ポリ塩化ビフェニル類
1.汚染源
ポリ塩化ビフェニル（PCB）は.環状骨格に2つのベンゼン環があり.塩素基の飽和度が異なる分子である。 PCBは.環境中に残留し.動物やヒトに生物濃縮性や毒性を示すことが認識されるまで.電気機器のコンデンサや冷却剤に広く使用されていました（表2.補足図1g）。 その後.1997年に米国で.2001年にストックホルム条約でPCBの製造が禁止されましたが.環境中の残留性.不完全な廃棄.PCBを含む製品の継続使用などにより.PCBは広く人々の間に存在しています。
1970年代.PCBを含む製品の廃棄により.ハドソン川はPCBで汚染されました。 その結果.この川は米国連邦法により.有害物質で汚染された地域の浄化を目的とした米国環境保護庁の有害廃棄物ダンプ汚染除去基金プロジェクトの最大の浄化対象地に指定されました。 そのため.この水域で獲れた魚の摂取を控えるよう.駅頭でアナウンスしています。 米国で非職業的にPCBに暴露された住民の血清PCBレベルは0.6C4.0
ng/g（青年期）.8.9C60.8
ng/g（60歳以上）。 汚染された水域の魚の餌を大量に摂取した住民の血清PCB濃度は.PCB暴露のない住民の数倍であり.PCB工場労働者と同程度であった。
2.メタボリズム
PCBは主に肝臓で代謝され.まず水酸化されて分子極性が大きくなり.胆汁を通して排泄される。PCBの代謝速度は.対応する物質の塩素化の程度に依存する。PCBの代謝により.芳香族酸化物などの毒性のある活性成分も生成し.酵素による消化の後に排泄されるか.毒性のある付加物を形成している。
3.アルブミン尿
腎臓病のない人の蛋白尿に対する PCB の影響を報告するデータはない。
1999C2004の研究では.2588人の糖尿病患者を対象に.PCB様物質への曝露量が多い人は.糖尿病性腎症の発症リスクが高いことを明らかにした（表3）。
4. eGFR
米国ブルーミントンのパワーコンデンサ製造工場で発生した事故により.PCBが市の下水道に排出されました。 肥料として使用した下水汚泥からPCB化合物が検出されました。 限定的な追跡調査では.PCBに暴露された下水道作業者のみが血清PCB濃度を上昇させ.PCB血清濃度と腎機能との相関は認められなかったが.PCBの腎機能およびアルブミン尿への影響を検討した大規模調査はない（表5）。
5.血圧
PCBを生産する農薬工場の周辺住民では.血清中の高いPCB濃度が収縮期および拡張期血圧の上昇と関連していることが確認された（表4）。PCB血清濃度と血圧の相関は.非職業的曝露集団においても確認されている。
6. NHANES
1999C2002 調査研究では，成人 2556 人の異なる PCB 物質の血清濃度を調査し11，7 つの化合物で高血圧のリスク増加を見出し，最大優位比は 2.45 であった．1 種類以上の PCB の上昇は人口の約 25%に認められ，血圧上昇の優位比は 1.84 であった．同じ NHANES コホートの類似の研究では 成人524人がPCBに暴露されたレベルは.男性の新規発症高血圧の発生率と有意に関連していることを明らかにした。 NHANESのクラスター分析
1999C2004の参加者がクラスター分析を用いて独自に評価した結果.PCBと高血圧の関連も確認された。
また.PIVUS研究では.70歳のスウェーデン人を対象に.PCB血清レベルと血圧の関連を確認しました。 このコホート研究の追跡調査は.PCB曝露と左心室の収縮期および拡張期機能不全との相関を説明するものである。 さらに.NHANES
1999C2008の研究では.米国の20歳以上の成人を対象に調査を行いました。 その結果.拡張期血圧と平均血圧については鉛曝露が最も大きな予測値を示したが.収縮期血圧についてはPCB血清濃度が最も大きな予測値を示した。 グリーンランドとカナダに住むイヌイットの成人を対象とした研究では.魚製品摂取による高い血清PCB濃度と高血圧のリスク増加との関連が報告されています。
7.尿酸濃度
1968年の日本での産業事故により大量のPCBが暴露され.血清中のPCB濃度は尿酸濃度と直接相関し.高濃度のPCBは高尿酸血症のリスク上昇と関連していた（表6）。
IV.開発途上国へのインプリケーション
このレビューでは.主に豊かな先進国の人々に対する環境化学物質の影響に焦点を当てました。 しかし.本文で取り上げたこれらの分子は.発展途上地域の腎臓病にも影響を与える可能性がある。 過去10年間.中央アメリカでは「メソアメリカン腎症」と呼ばれるCKDの流行という大きな健康問題が認識されるようになりました。 主に太平洋沿岸の熱帯農業地帯で発生する。 スリランカ北中部州の農民の間でも.同様のCKDの風土病が発生したことが記録されている。
スリランカの農民のCKD発症にカドミウム.ヒ素.農薬の曝露が関与している可能性についていくつかの報告があるが.これらの報告には矛盾する結果もある。 両地域でCKDを発症した患者は.男性が多く.軽度の血圧上昇.少量の蛋白尿.非炎症性の尿検査所見.アゾチウム血症（窒素化合物の血中濃度の異常上昇）などの軽い症状であった。
この多因子疾患を説明する仮説として.再発性脱水.ポリオール-フルクトキナーゼ.プレッサー経路の活性化など.いくつかのものがある。 中米腎症と農薬などの特定の薬物.生薬毒性.重金属.NSAIDsとの関連を示す決定的な証拠はないが.この疾患における農薬を含む環境化学物質の役割については体系的に解明されていない。
これらの結果が風土病の先進国で得られたものであることを考えると.本稿で取り上げたこれらの環境化学物質も.今回のCKDの流行発生の一因である可能性があります。 一部の途上国では.有害化合物を含む農薬の使用を管理する規制制度が日常的に施行されていなかったり.労働者の健康保護に関する規則や基準が十分に施行されていない。 これらの国にとって.環境化学物質への曝露問題は非常に切実な問題です。
V. 発表されたレポートの限界
1.クロスセクション研究データ
環境化学物質の心臓や腎臓への影響に関する文献の多くは.横断的な研究データから得られています。 これらのデータは.化学物質への曝露と関心のある結果の発生を関連付けるものです。 ほとんどの研究はシングルアッセイであり.検査のために一連の検体を採取することはない。 長期間にわたって安定した血清濃度を維持する難分解性有機化合物（PFAAなど）については.シングルアッセイは大きな問題ではないが.BPAやフタル酸エステルなどの半減期の短い分子については.シングルアッセイは問題となる。 短期的な曝露量の変化は.これらの化合物の尿中排泄率に大きく影響し.長期的な曝露量の分類を誤らせる可能性がある。
2.急性曝露と慢性曝露
環境化学物質への曝露は.急性期と慢性期があります。 このレビューで報告するデータは.慢性的と思われる産業被曝の後か.高レベルの急性被曝と思われる重大事故の後に由来するものである。 しかし.発表された研究のほとんどは横断的なデザインで.短期と長期の有機汚染物質への暴露を区別していない。 この重要な問題を解明するためには.連続した生体試料採取を用いた前向きコホート研究が必要である。 さらに.異なる種類の化学物質に複数回暴露された場合の結果について詳細に検討した研究はない。このような場合には.複数の分析方法を用いて同時に検出できる前向きな試料収集が必要となる。
3.腎臓傷害のバイオマーカー
環境化学物質がアルブミン尿.eGFR.血圧.血清尿酸濃度などの腎臓パラメータに及ぼす影響を評価するための標準的なプロトコルは設計されていない。 そのため.すべての種類の化合物の効果が網羅的に研究されているわけではありません。 糸球体障害（ポドサイト排泄率など）や尿細管障害（NGAL.KIM-1.IL-18など）の特異的マーカーも調べられるが.これらのマーカーは腎障害の原因を特定するものではなく.環境化学物質への曝露に特異的なものでもない。 しかし.これらのバイオマーカーの血清濃度や排泄率の異常は.血清クレアチニン濃度などの日常的な臨床検査に先立って起こることがあり.急性腎障害やCKDの検出には感度が高いとされています。 さらに.これらのバイオマーカーは.環境毒性物質による腎障害の発生部位を正確に検出することができます。
現在.これらのマーカー検査は横断的な観察コホート研究のため.ルーチンに実施されていない。 今後.有機汚染物質が腎障害や機能障害に及ぼす影響を完全に解明するためには.これらの新しいバイオマーカーを取り入れることが必要です。
VI. 逆の因果関係
本稿で紹介した有機化学物質の多くは.腎臓から排泄される。 逆因果の概念によれば.有機化学物質の血清レベルは.GFRを低下させる他の要因の結果である可能性がある。 さらに.GFRが一次的に低下すると.有機汚染物質の排泄が減少するはずである。 このため.一部の研究者は.以下のデータを切り捨てています。
NHANESのデータで.環境化学物質が腎機能に及ぼす因果関係を否定しています。
重要な質問には.多変量解析を含むさまざまな統計解析を用いて対応した。 臨床データに裏付けられた横断的研究から得られた知見を確認するために.次は前向き縦断的コホート研究が必要である。 このような分析には.環境化学物質の連続採取と腎機能検査が必要であり.これにより環境有害物質と腎機能の関連性を正確に表現することができる。 このようにして.環境化学物質がアルブミン尿.高血圧.高尿酸血症.CKDに及ぼす変動リスク因子としての影響を明らかにすることができます。
VII.想定される傷害のメカニズム
1.酸化ストレス
環境化学物質と潜在的な心腎障害との相関を確認したプロスペクティブスタディやインターベンションスタディはない。 生理的な妥当性には.まず.2つの現象が関連していることが必要である。 酸化ストレスは.心代謝系リスクや腎障害を発生させる主要な病態生理であり.環境化学物質曝露は酸化ストレスを誘発する。 過酸化脂質は細胞障害や炎症を誘発し.酸化ストレスは内皮の拡張期一酸化窒素を阻害するため.血管収縮.血小板凝集.炎症性サイトカイン放出を促進します。
CKDの動物モデルの糸球体ポッドサイトでは.酸素ラジカル産生が増加している。 過度の酸化ストレスはポドサイトの細胞骨格を変化させ.アルブミン尿.ポドサイトの消失.尿細管障害を引き起こし.これらは原発性糸球体症の進行における主要な病理学的変化であるとされています。 酸化ストレスに起因する二次性CKD患者の多くは尿細管間質性線維症を発症し.これは糸球体病変よりも腎不全の進行や予後の予測因子として優れている。
BPA.フタル酸エステル.ビフェニルなどの環境化学物質は.心代謝系リスクを高めることが分かっています。 動物実験では.BPA が酸化ストレスを誘導し.ヒト脂肪組織からのリポカリン放出を阻害することが示されています。 実験的研究により.フタル酸エステル代謝物がIL-6の放出を促進し.好中球インテグリンの発現を増加させることが分かっています。 また.フタル酸エステル暴露のバイオマーカーは.C反応性タンパク質.γ-グルタミルトランスフェラーゼ.マロンジアルデヒドおよび8-ヒドロキシデオキシグアノシンなどの酸化ストレスマーカーの上昇と関連していた。
細胞培養により.PFAAに暴露された微小血管内皮細胞は.活性酸素クラスターの生成を増加させ.内皮の透過性を誘導し.虚血性腎障害に重要な役割を果たすことが示されました。 また.PAHはヒト冠状動脈内皮細胞における一酸化窒素の産生を低下させ.血管収縮.血小板接着.炎症性サイトカインの放出を促進する。
このように.酸化ストレスは環境化学物質曝露に伴う腎障害を媒介する共通の経路である可能性があります。 このメカニズムは生物学的に妥当であり.今後.これらの化学物質の有害作用が検討されれば.さらに確認されるでしょう。 これらの化合物によって生じる心腎系の悪影響には.肥満などの変動する患者因子の影響など.他の機能異常が寄与している可能性がある（図1）。
2.子宮内環境
遺伝子温存表現型」仮説は.幼少期に子宮内の栄養状態が悪いことに適応した結果.子宮外でも不適応な状態になり.子宮外でエネルギーを得ることができるようになり.肥満につながるというものである。 この影響は小児期に発生し.後年.心代謝系疾患や腎疾患のリスク上昇の一因となる可能性があります。 という仮説があります。
出生前の環境酸化的ストレッサーへの曝露は.子宮内不適応を介して心臓および腎臓のリスクを増加させる。 フタル酸エステル類と低出生体重児の関連.および母親のBPA濃度上昇と推定胎児体重の低下の相関は.この仮説と一致しています。
有機汚染物質がヒトの発達に及ぼす影響については.いくつかの種類の化合物が研究されています。 出生前BPA
の暴露は.小児期の呼吸器疾患のリスクを高める可能性があります。 母親の出生前フタル酸塩曝露（尿中排泄率に基づく）およびPAH（母親および新生児臍帯血血清に基づく）曝露は.3歳時の幼児の精神.心理および行動の変化と関連している。
レビューには8件の疫学研究が含まれ.そのうちの6件は非職業的曝露研究.2件は職業的曝露研究であった。 その結果.母親の血中および臍帯血中のPFOSおよびPFOA濃度と出生時体重または頭囲などの身体測定値.生後6ヶ月および18ヶ月の発育主要パラメータとの間には一貫した相関がないことが判明した。 出生前の有機汚染物質曝露による肺や認知機能への悪影響はいくつかの研究で報告されているが.胎児や乳児の有機汚染物質曝露が腎臓の構造や機能に及ぼす影響については.これまで検討されていない。
VIII.おわりに
このレビューに記載されている環境化学物質の GFR への影響は.臨床的に重大な悪影響を引き起こす可能性は低い。 しかし.様々な化合物への長期間の累積暴露は.加齢に伴う腎機能低下や他の併存疾患と相まって.腎機能の悪化とCKDへの進行を加速させる可能性があります。 また.アルブミン尿には中程度の効果しかなく.これは糸球体ろ過壁の変化というよりも.一般的な内皮機能障害を反映していると思われる。 基礎的なメカニズムにかかわらず.環境化学物質による少量のアルブミン尿の変化は.心血管イベントのリスク上昇と関連しています。
また.血圧の集団血圧レベルへの緩やかな変化は.心血管イベントの発生率の上昇と関連している可能性があります。 毒物曝露後の高尿酸血症の悪化は.高血圧を引き起こし.内皮機能障害を悪化させ.メタボリックシンドロームと連動して影響を及ぼす可能性があります。 これらの変化が重なると.個人の生涯におけるCKD発症リスクが高まる可能性があります。
これらの化合物の使用に関する規制を見直すことにより.環境中の化学物質への曝露を減らすことができれば.心臓病や腎臓病の予防にかかる費用にほぼ匹敵するほどの経済的効果が期待できるだろう。 米国におけるBPA関連の心血管疾患の年間コストは15億ドルと推定されています。
重要なことは.環境化学物質の心腎系への悪影響は.将来.産業界が規制物質の使用からビスフェノールS.ジイソデシル.ジイソプレノイドフタレートなどの代替物質にシフトしても持続する可能性が高いということである。
この論文で紹介した一次データ情報は.環境毒性物質の横断的な評価を反映したものである。 腎疾患発症の異なる段階において.単一の毒物あるいは複数の毒物に慢性的に曝露された場合の腎機能の経時的変化への影響については.解明されていない。 ヒトへの曝露を低減または防止し.腎臓を含む標的臓器への損傷のリスクを低減するために.これらの分子の制御または除去を強化する規制戦略を導くための長期的研究が現在必要とされています。
我々は.産業界.規制当局.医学部および科学界が.これらの化学物質が広く使用される前に.有機汚染物質の安全性を確保するためのプロトコルを前向きに実施することを推奨します。 さらに.予期せぬ副作用の発生を検知するためには.継続的なモニタリングが必要です。