サクビトリルナトリウム・バルサルタン錠の説明書

by Specialist

承認日
改定日
サクビトリルナトリウム・バルサルタン錠の説明書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
 薬品名】 錠剤］
一般名：サクビトリル・バルサルタンナトリウム錠
販売名：Entresto®（アントレスト
英語名：Sacubitril Valsartan Sodium Tablets
羽生ピンイン: Shakubaqu Xieshatan Na Pian
原材料名
有効成分：サクビトリル・バルサルタンナトリウム
化学名：オクタデカン酸ナトリウム
ヘキサ（4-｛［（1S，3R）-1-（［1，1′-ビフェニル）-4-イルメチル］アミノ｝-4-オキソブタン酸） ヘキサ（N-ペンタノイル-N-｛［2′-（1H-テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル］メチル｝-L-バリン）水（1／15） （注）1．
化学構造式。

分子式：C24H28NNaO5・C24H27N5NaO2・2½H2O
分子量：957.99
プロパティ】をご覧ください。
本剤は.片面に「LZ」.もう片面に「NVR」と刻印した紫白色の楕円形フィルムコート錠（50mg）.片面に「L1」.もう片面に「NVR」と刻印した淡黄色の楕円形フィルムコート錠（100mg）.片面に「L11」.もう片面に「NVR」と刻印した淡桃色の楕円形フィルムコート錠であります。 片面には「L11」.もう片面には「NVR」の文字が刻まれています（200mg）。
効能・効果
心血管死および心不全による入院のリスクを軽減するために.駆出率が低下した慢性心不全（NYHA II-IV度.LVEF40％以下）の成人患者に使用します。
サクビトリルナトリウム・バルサルタン錠は.アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）に代わり.他の心不全治療薬（β遮断薬.利尿薬.塩分副腎皮質ホルモン拮抗薬など）と組み合わせて使用することができます。
仕様]・・・。
サクビトリル・バルサルタンについては.①50mg（サクビトリル24mg/バルサルタン26mg）。
(2) 100mg（サクビトリル49mg/バルサルタン51mg）。
(3) 200mg（サクビトリル97mg/バルサルタン103mg）。
用法・用量］
本剤は食事とともに.あるいは空腹時に服用することができる（【薬物動態】の項参照）。
ACE阻害剤との併用により血管浮腫を起こすおそれがあるため.本剤との併用は禁止されています。 ACEIから本剤に切り替える場合は.ACE阻害剤治療を中止してから少なくとも36時間以内に開始すること（【禁忌】を参照）。
本剤の開始用量は.1回100 mg.1日2回を推奨する。 現在ACEIまたはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）を服用していない患者.あるいはこれらの薬剤の低用量での使用経験が少ない患者には.50mg1日2回から投与を開始することが推奨されます。 患者の忍容性に応じて.目標維持量である1日2回200mgに達するまで.2～4週間ごとに用量を倍加すること。
血中カリウム値が5.4mmol/lを超える患者には開始してはならない。 SBP＜100mmHgの患者には慎重に開始し.血圧をモニターする必要がある。 SBPが100mmHg≦110mmHgの患者には.50mg1日2回から投与を開始することを考慮する必要があります。
本剤に対する不耐性（収縮期血圧95mmHg以下.症候性低血圧.高カリウム血症.腎障害）が発現した場合には.配合剤の調整.一時的な減量又は中止することが望ましい（【注意事項】を参照）。
本剤はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗作用を有するため.ARBと併用しないこと（【使用上の注意】及び【薬物相互作用】を参照）。
特殊な集団
腎障害のある患者
軽度の腎障害患者（eGFR 60-90 mL/min/1.73 m2）では.開始用量の調節は必要ありません。
中等度の腎機能障害（eGFR 30～60 mL/min/1.73 m2）の患者には.50 mg 1日2回から投与を開始することを考慮する必要があります。 重度の腎障害（eGFR＜30 ml/min/1.73 m2）の患者における投与経験が非常に限られているため.これらの患者では本製品を慎重に使用する必要があり.推奨される開始用量は1日2回50 mgである。
末期腎不全患者での使用経験がないため.これらの患者への使用は推奨されない。
肝機能障害。
軽度の肝障害（Child-Pugh クラスA）のある患者では.開始用量を調整する必要はありません。
中等度の肝障害（Child-PughクラスB）の患者には.1回50mgを1日2回から開始することが推奨されています。 なお.患者の忍容性に応じて.目標維持量である1日2回投与の200mgに達するまで.2～4週間ごとに用量を倍加することができる。
本製品は重度の肝障害（Child-PughクラスC）のある患者には推奨されない（［薬理作用と毒性］の項参照）。
高齢者（65歳以上）。
65歳以上の患者さんでは.投与量の調節は必要ありません。
副次的な反応]。
本製品は以下の臨床的に重要な副作用を引き起こす可能性があります：血管浮腫.低血圧.腎障害.高カリウム血症.詳細は「使用上の注意」をご覧ください。
臨床試験の経験。
臨床試験はそれぞれ異なる条件で実施されるため.ある薬剤の臨床試験で観察された副作用の発現率を.別の薬剤の臨床試験で観察された副作用の発現率と直接比較することはできず.この薬剤の臨床試験で観察された副作用の発現率は.実際の適用で観察される発現率を反映しない場合があります。
PARADIGM-HF試験では.被験者は.サクバトリル・バルサルタンナトリウム錠（ノシント）とエナラプリルを比較する無作為化二重盲検試験に入る前に.それぞれ15日間および29日間（中央値）の導入期を順次終了するよう求められました。 エナラプリル導入期には1102例（10.5%）で試験が永久に中止され.5.6%が有害事象.特に腎障害（1.7%）.高カリウム血症（1.7%）.低血圧（1.4%）が原因であった。 また.ノシントンの導入期間中に永久的に投与を中止した患者さんは10.4％で.そのうち5.9％は有害事象によるもので.主なものは腎障害（1.8％）.低血圧（1.7％）.高カリウム血症（1.3％）です。 この導入期の設計により.後述する副作用の発現率は.実際の適用において予想以上に低くなっています。
PARADIGM-HF試験では.nocinto群に無作為に割り付けられた患者さんは.最大4.3年間.中央値で24ヶ月間治療を受け.3271名の患者さんが1年以上治療を受けました。 (12.2%)のエナラプリル投与患者が二重盲検期において有害事象により治療を中止しました。
二重盲検期において.ノルチントール投与患者の5％以上に発現した有害事象を表1に示す。
表1 二重盲検期において侵害受容体投与群の5％以上に報告された副作用
 ノルシンドール
(n = 4,203)
% エナラプリル
(n = 4,229)
低血圧 1812 高カリウム血症 1214 咳 913 めまい 65 腎不全／急性腎不全 55
 PARADIGM-HF試験では.エナラプリル導入期.ノシント導入期ともに血管浮腫の発生率は0.1％でした。 二重盲検期において.血管性浮腫の発現率は.エナラプリル投与群に比べ.ノシント投与群で高かった（それぞれ0.5％.0.2％）。 血管浮腫の発現率は.ノシセプター投与黒人患者で2.4％.エナラプリル投与黒人患者で0.5％でした（【注意】の項参照）。
PARADIGM-HF試験の二重盲検期において.Orthostasisの発生率はエナラプリル群で1.1％.ノシント群で2.1％でありました。 転倒は.エナラプリル投与患者（1.3％）に対し.ノシント投与患者（1.9％）で報告されました。
臨床検査値異常。
ヘモグロビンと赤血球の圧力
PARADIGM-HF試験の二重盲検期において.ノシントンとエナラプリルの両群で.治療患者の約5％にヘモグロビン／赤血球圧積の減少（±20％）が認められました。
血清クレアチニン
血清クレアチニンの上昇は.エナラプリルの導入期で1.4％.ノシントンの導入期で2.2％に認められました>50。 二重盲検期において.侵害受容体群.エナラプリル群ともに約16％の患者さんで血清クレアチニンの上昇が認められました>50％です。
血清カリウム
導入期ではエナラプリル群.ノシント群ともに約4％の患者でカリウム濃度5.5mEq/Lが認められ.二重盲検期ではノシント群.エナラプリル群ともに約16％の患者でカリウム濃度5.5mEq/Lが認められ.導入期ではエナラプリル群.ノシント群ともに約4％の患者でカリウム濃度5.5mEq/Lが認められました。
[禁忌］。
有効成分（サクバトリル.バルサルタン）または賦形剤に対して過敏症のある人は禁忌である。
ACEIとの併用は禁止されています（【使用上の注意】.【用法・用量】.【薬物相互作用】を参照）。 本剤は.ACEI療法中止後36時間以内にのみ服用すること。
ACEIまたはARB治療に伴う血管浮腫の既往歴のある患者には禁忌である。
遺伝性または特発性の血管性浮腫のある患者には禁忌である。
ノシントンとアリスキレンの併用は.2型糖尿病の患者では禁忌である（［使用上の注意］及び［薬物相互作用］を参照）。
重篤な肝障害.胆汁性肝硬変.胆汁うっ滞では禁忌である。
妊娠中期・後期の患者には禁忌である（[妊娠・授乳期]の項参照）。
[注意】です。］
警告: 生殖毒性
妊婦に適用すると胎児に障害を与える可能性がある。 妊娠中期および後期にレニン-アンジオテンシン系に作用する薬物を適用すると.胎児の腎機能が低下し.胎児および新生児の罹患率および死亡率が上昇する可能性があります。 代替薬物療法を検討し.妊娠が判明した場合には本剤の投与を中止すること。 ただし.適切な代替療法（レニン・アンジオテンシン系に作用する薬剤の代替）がなく.本剤が母体の生命を救うと考えられる場合は.妊婦に本剤の胎児への潜在的危険性を伝える。
血管性浮腫。
ノシントンは血管性浮腫を起こすことがあります。 PARADIGM-HF試験の二重盲検期において.ノルシンドール投与群の0.5%.エナラプリル投与群の0.2%に血管浮腫が発生しました（［有害事象］を参照）。 血管浮腫が発生した場合は.直ちにノルシントールを中止し.適切な処置を施し.気道の侵襲を監視してください。 ノシントの再塗布は禁忌である。 顔や唇に限局した血管性浮腫が確認された場合.抗ヒスタミン薬が効くことがありますが.通常は無治療で治ります。
喉頭蓋水腫に伴う血管性浮腫は.致死的である。 水腫が舌.声帯.喉頭に及ぶ場合は.気道閉塞を起こす可能性があり.エピネフリン1：1000溶液（0.3mL～0.5mL）を皮下投与するなど適切な処置を行い.患者の気道を確保するために必要な措置を講じる。
ノシントンを投与した場合.黒人の血管浮腫の発生率は非黒人に比べて高い。
血管浮腫の既往歴のある患者は.ノシントンで血管浮腫のリスクが高まる可能性があります（【有害反応】を参照）。 ノシントンは.ACEIまたはARB治療に伴う血管浮腫の既知の過去歴のある患者には使用しないこと（【禁忌】を参照）。
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の二重遮断。
血管浮腫のリスクがあるため.ノーシントンはACEIと併用しないでください。 NorcintolはACEIの最終投与から36時間後に開始する必要があります。 ノルシントール治療を中止する場合.ACEIはノルシントールの最終投与から36時間後まで開始してはならない（［禁忌］.［用法］及び［薬物相互作用］を参照）。
ノルシントールとアリスキレン等の直接レニン阻害剤との併用には注意が必要です（【禁忌】及び【薬物相互作用】を参照）。 ノシセプトとアリスキレンの併用は.2型糖尿病患者には禁忌です（【禁忌】を参照）。
ノルシンドールはアンジオテンシンⅡ受容体に拮抗作用を示すため.ARBと併用してはならない（［用法］および［薬物相互作用］を参照）。
低血圧症です。
ノルシンドールは血圧を下げることがあり.症候性低血圧を引き起こす可能性があります。 レニン・アンジオテンシン系が活性化している患者（例：低液量血症や電解質欠乏のある患者.高用量の利尿剤投与中の患者など）は.よりリスクが高くなります。 PARADIGM-HF試験の二重盲検期において.低血圧性の有害事象がノシント投与群の18％.エナラプリル投与群の12％で報告され（【有害事象】を参照）.低血圧の重篤な有害事象は両投与群の約1.5％で報告されています。 低ボリューム血症や電解質不足は.ノシントンを投与する前に改善するか.低用量から投与を開始する必要があります。 低血圧が発生した場合は.利尿剤.併用する降圧剤の用量を調整し.低血圧の他の原因（例えば.血液量減少症）の治療を検討すること。 これらの処置にもかかわらず低血圧が続く場合は.ノシントンを減量するか.一時的に中止してください。 通常.治療の恒久的な中止は必要ありません。
腎機能が低下している。
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の阻害により.ノシントンを投与された感受性の高い人では.痛覚過敏が予想される場合があります。 PARADIGM-HF試験の二重盲検期において.侵害受容体群およびエナラプリル群の両方で.腎不全の有害事象が5%の患者に報告されました（［有害事象］を参照）。 腎機能がレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性に依存している患者（例：重症うっ血性心不全患者）において.ACEIおよびARBによる治療は.乏尿.進行性アゾ血症.稀な急性腎不全および死亡を伴うことがあります。 患者が臨床的に重大な腎機能低下を起こした場合.血清クレアチニンを注意深く監視し.ノシントンの用量を減らすか.投与を中止する（［用法・用量］-［特別な患者］および［ファルコシンテーゼ］の項を参照）。
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に影響を与える他の薬剤と同様に.ノーシントンは両側または片側の腎動脈狭窄のある患者の血中尿素および血清クレアチニン値の上昇を引き起こす可能性があります。 腎動脈狭窄のある患者にはノシントンを慎重に使用する必要があり.腎機能モニタリングが推奨される。
高カリウム血症。
侵害受容体治療では.RAASに作用して高カリウム血症が起こることがある。 PARADIGM-HF試験の二重盲検期において.侵害受容体投与群の12％.エナラプリル投与群の14％で高カラトン血症が報告されました（【副作用】の項参照）。 特に高カリウム血症の危険因子（重度の腎障害.糖尿病.低アルドステロン症.高カリウム食の摂取など）を有する患者では.血清カリウム値の定期的なモニタリングと適切な治療が必要であり.ノシンタールの減量または投与停止が必要となる場合があります（［用法用量］を参照）。
NYHA機能分類IVの患者。
NYHA機能分類IVの患者における臨床経験が限られているため.そのような患者におけるノシントンの治療開始には注意が必要である。
B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）。
B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は.エンケファリナーゼの基質である。 B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は.侵害受容体による治療を受けた患者の心不全のバイオマーカーとしては適切でない。
肝障害のある患者。
中等度の肝障害（Child-PughクラスB）またはAST/ALT値が正常上限の2倍以上の患者さんへの投与に関する臨床経験は限られています。 これらの患者では.曝露量が増加する可能性があり.安全性プロファイルは確立されていない。 したがって.このような患者には.本製品を慎重に使用することが推奨される。 本剤は.重篤な肝障害.胆汁性肝硬変又は胆汁うっ滞（Child-Pugh分類C）のある患者には禁忌とされています。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠中。
動物データです。
器官形成期において.ラットは≧サクバトリルバルサルタン100 mg/kg/日（AUCとして.最大推奨ヒト用量[MRHD] 200 mg 1日2回［LBQ657.活性代謝物］の0.14倍以下.［バルサルタン］1.5倍）.ウサギは≧サクバトリルバルサルタン10 mg/kg/日で投与した（バルサルタン及びLBQ657として AUCはMRHDの4倍，0.06倍），ノシントンは胚・胎児致死率を増加させた． ノシントンは.サクバトリル・バルサルタンの10mg/kg/日以上の用量でウサギに投与した際に観察された母体毒性用量に関連する胎児の水頭症の低い発生率に基づき.催奇形性があると考えられています。 ノシントンの胚・胎児に対する有害作用は.アンジオテンシン受容体拮抗作用に起因するものであった。
ラットの出生前及び出生後の発育試験（サクビトリルを750mg/kg/日までの用量（LBQ657 AUCでMRHDの4.5倍）.バルサルタンを600mg/kg/日までの用量（AUCでMRHDの0.86倍）で適用）により.器官形成期.妊娠期及び授乳期にサクビトリル・バルサルタンの適用が仔の発達及び生存に影響することが示されています。 .
リスクの概要
妊婦へのノシントンの適用は.胎児への障害を引き起こす可能性がある。 妊娠中期および後期にレニン-アンジオテンシン系に作用する薬剤を使用すると.胎児の腎機能が低下し.胎児および新生児の罹患率および死亡率が増加する可能性があります。 ほとんどの疫学研究（妊娠初期の降圧剤使用後の胎児異常の評価）では.レニン-アンジオテンシン系に影響を与える薬剤を他の降圧剤と区別していない。 動物生殖試験において.ラットおよびウサギの器官形成期にノシントンを適用すると.胚・胎児死亡率が上昇し.ウサギには催奇形性が認められました。 妊娠が確認された場合には.ノシントンの投与を中止し.代替薬物療法への切り替えを検討すること。 ただし.レニン・アンジオテンシン系に作用する適切な代替薬物療法が得られない場合で.本剤が母体の生命を救うと考えられる場合には.胎児への潜在的危険性を妊婦に知らせること。
臨床的な考察
胎児・新生児への悪影響：妊娠中期及び後期にレニン-アンジオテンシン系に影響を与える薬剤を投与された妊婦の低水腫は.無尿及び腎不全につながる胎児過敏症.胎児肺低形成.骨格奇形（頭蓋縫合を含む）.低血圧及び死亡に至ることがあります。
一連の超音波検査を行い.羊膜腔内の環境を評価します。 妊娠週数によっては.胎児検査が適切な場合もあります。 しかし.胎児がすでに不可逆的な障害を進行させた後に.低水膜症が発生する可能性があることを患者および医師は知っておく必要があります。 低水腫症が認められた場合は.代替薬物療法を検討すること。 ノシントンの子宮内投与歴のある新生児は.低血圧.乏尿.高カリウム血症を注意深く観察する必要があります。 子宮内でノシントンに曝露された既往のある新生児で.乏尿または低血圧を発症した場合には.血圧を上昇させ.腎灌流を増加させること。 低血圧を回復させ.腎機能を補う手段として.血液交換療法または透析が必要となる場合があります。
授乳中です。
授乳中のラットに［14C］サクバトリル・バルサルタンナトリウム（サクバトリル15mg/バルサルタン15mg/kg）を経口投与したところ.LBQ657の母乳への移行が観察された。 授乳中のラットに[14C]バルサルタン3mg/kgを単回経口投与したところ.バルサルタンの母乳中への移行が認められました。
リスクの要約：サクバトリル/バルサルタンのヒト母乳中への出現に関する情報はなく.母乳育児への影響や授乳への影響に関する情報はない。 サクビトリル／バルサルタンの曝露を受けた母乳育児児に重篤な副作用が生じる可能性があるため.授乳中の女性には.本剤投与中は授乳を推奨しないことを通知してください。
小児用】について］
18歳未満の小児患者におけるノシントンの安全性および有効性は確立していません。
老人用】について］
高齢者（65歳以上）または高齢者（75歳以上）の患者と全体との間で臨床的に関連する薬物動態の違いは観察されていない（［薬物動態］を参照）。
[薬物相互作用］。
禁忌の組み合わせ
ACEI：エンケファリナーゼ（NEP）阻害作用のあるACEIとの併用は血管浮腫のリスクを高める可能性があるため.ノシントンとACEIの併用は禁忌とされています。 ノシントンは.ACEI の最終投与後 36 時間経過するまで投与開始してはならない。 ACEIは.ノシントンの最後の投与後36時間経過するまで開始してはならない（［禁忌］及び［用法・用量］を参照）。
アリスキレン：ノシントンとアリスキレンの併用は.2型糖尿病の患者には禁忌である（［禁忌］参照）。 腎障害（eGFR<60mL/min/1.73m²）のある患者にはアリスキレンの併用を避けてください。
組み合わせは推奨しません。
アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬バルサルタンを含有するため.ARBとの併用を避ける（【注意事項】参照）。
注意が必要な組合せ
スタチン系薬剤：in vitroのデータでは.サクバトリルはOATP1B1およびOATP1B3トランスポーター蛋白を阻害するため.ノシントンはOATP1B1およびOATP1B3基質（例えばスタチン）の全身曝露を増加させる可能性があります。 ノシントンの併用により.アトルバスタチンおよびその代謝物のピーク濃度は最大2倍.AUCは最大1.3倍に上昇します。 したがって.ノシントンとスタチン系薬剤との併用には注意が必要です。
シルデナフィル：高血圧患者において.ノシントンが定常状態に達した時点でシルデナフィルを単回投与で追加すると.ノシントンのみよりも顕著な血圧降下が得られます。 したがって.侵害受容器を使用している患者にシルデナフィルまたは他のホスホジエステラーゼ5型（PDE-5）阻害剤を開始する際には注意が必要です。
の組み合わせで予測可能な相互作用があります。
カリウム：カリウム保持性利尿剤（アミノグルテチミド.アミロライド等）.塩類副腎皮質ホルモン受容体拮抗剤（スピロノラクトン.エプレレノン等）.カリウム補給剤.カリウムを含む食塩代替物との併用により.血清カリウムの上昇を招くとともに.血清クレアチニン上昇を招くことがあります。 ノシントンをこれらの薬剤と併用する場合は.血清カリウムのモニタリングが推奨される（［使用上の注意］を参照）。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs.選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害薬（COX-2阻害薬）を含む）：高齢者.尿量減少のある患者（利尿剤による治療を含む）又は腎障害のある患者では.ノキシントとNSAIDsの併用により腎障害が悪化するリスクが高まり.急性腎不全の可能性も含めて腎機能の悪化につながる可能性があるため.本剤投与に際しては.腎臓の状態を確認しながら.投与する。 したがって.ノシントンと非ステロイド性抗炎症薬を併用する患者さんには.投与開始時または投与量を調節する際に腎機能をモニターすることが推奨されます。 これらの効果は.通常.可逆的です。 腎機能は定期的にモニターする必要があります。
リチウム：ノーシントンとリチウムの薬物相互作用の可能性は検討されていません。 リチウムとACEIまたはARBの同時投与において.血清リチウム濃度の可逆的な上昇と毒性が報告されています。 利尿剤を併用すると.リチウム中毒のリスクがさらに高まる可能性があります。 したがって.ノシントンとリチウムの併用中は.血清リチウム濃度を注意深く観察する必要があります。
トランスポーター蛋白：サクバトリルの活性代謝物（LBQ657）とバルサルタンはOATP1B1.OATP1B3.OAT1およびOAT3の基質であり.バルサルタンはまたMRP2の基質である。 したがって.ノーシントンとOATP1B1.OATP1B3.OAT3阻害剤（例：リファンピシン.シクロスポリン）またはMRP2阻害剤（例：リトナビル）との併用により.LBQ657またはバルサルタンの全身曝露量が増加する可能性があります。 これらの薬剤の併用を開始または終了する場合は注意が必要です。
有意な相互作用はない。
ノシントンとフロセミド.ジゴキシン.ワルファリン.ヒドロクロロチアジド.アムロジピン.オメプラゾール.カルベジロール.ニトログリセリン静注用.レボノルゲストレル/エチニルエストラジオール併用時の臨床的に重要な薬物相互作用は観察されていない。 アテノロール.インドメタシン.グリベンクラミド.シメチジンとの相互作用は予想されません。
ノシントンとメトホルミンの併用により.メトホルミンのCmaxおよびAUCはともに23％減少した。 これらの結果の臨床的意義はまだ不明である。 したがって.メトホルミン投与中の患者にノルチントールを開始する際には.患者の臨床状態を評価する必要があります。
CYP 450相互作用
In vitro代謝試験において.ノシントンのCYP450酵素経路による代謝は限定的であるため.CYP450に基づく薬物相互作用の可能性は低いことが示唆されています。 ノシントンは CYP450 酵素を誘導したり阻害することはない。
薬物の過剰摂取】について］
ヒトにおけるノシントンの過量投与に関するデータは限られている。 健康なボランティアを対象とした試験で.Norcindolは1200mgの単回投与および900mgの複数回投与（14日間）で良好な忍容性が確認されています。
ノシントンの血圧降下作用により.過剰摂取で最も起こりやすい症状は低血圧です。 対症療法が必要です。
ノシントンは蛋白結合率が高いため.血液透析で除去される可能性は低い。
臨床試験】について］
臨床試験の投与量は.サクビトリル・バルサルタンナトリウム錠の2成分の合計量.すなわち50mg.100mg.200mgを基準としています。
PARADIGM-HF試験
PARADIGM-HF試験は.症候性心収縮機能不全（左室駆出率40％以下）を有する慢性心不全（NYHA分類II～IV）の成人患者8,442名を対象に.サクバトリル・バルサルタンナトリウム錠の効果をエナラプリルと比較する多国間ランダム化二重盲検試験である。 ACEIまたはARB療法を少なくとも4週間受けており.最大耐容量のβ遮断薬を投与されていること。 ベースライン時の収縮期血圧が100mmHgの患者は除外した。
PARADIGM-HF試験の主要目的は.サクビトリル・バルサルタンナトリウム錠が.RAS阻害剤（エナラプリル）単独投与に比べて.心血管死または心不全による入院の複合エンドポイントのリスクを低下させるかどうかを判断することである。
現在のACEIまたはARB治療を中止した後.順次.単盲検の導入期に入り.エナラプリル10mg1日2回投与.サクバトリル・バルサルタンナトリウム錠100mg1日2回投与.その後200mg1日2回に増量しました。 順次導入期を終えた患者を.サクバトリル・バルサルタンナトリウム錠200mg1日2回投与（N=4209）とエナラプリル10mg1日2回投与（N=4233）にランダムに割り付けました。 主要評価項目は.CV死亡またはHF入院の複合エンドポイントにおける最初のイベントとした。 追跡期間中央値は27カ月.治療期間は最長で4.3年でした。
研究対象者は.白人66％.アジア人18％.黒人5％で.平均年齢は64歳.78％が男性であった。 無作為化時点では.70％の患者がNYHAクラスII.24％がNYHAクラスIII.0.7％がNYHAクラスIVであった。 心不全の基礎疾患として60％が冠動脈疾患を有し.71％が高血圧.43％が心筋梗塞の既往.37％がeGFR < 60mL/min/1.73m2.35％が糖尿病であった。 ほとんどの患者はβ遮断薬（94％）.塩類副腎皮質ホルモン受容体拮抗薬（58％）.利尿剤（82％）を服用していた。 植込み型除細動器（ICD）または心臓再同期療法除細動器（CRT-D）が装着された患者は少数派（15％）であった。
PARADIGM-HF試験では.イベント発生までの時間に対する分析に基づき.サクバトリル・バルサルタンナトリウム錠は.RAS阻害剤（エナラプリル）に比べて心血管死または心不全による入院の複合エンドポイントのリスク低減に優れていた（ハザード比 [HR]: 0.80, 95％信頼区間 [CI], 0.73, 0.87, p <0.0001）． この治療効果は.心血管死と心不全による入院の減少に反映された（表2.図3参照）。
サクビトリル・バルサルタンナトリウム錠も全生存率を改善した（HR 0.84; 95% CI [0.76, 0.93], p=0.0009）（表2）。 この知見は.すべてサクバトリル・バルサルタンナトリウム錠の投与により.心血管系死亡率が低下したことによるものです。
表2．主要複合エンドポイントおよびその構成要素と全死亡の治療効果
 サクビトリル・バルサルタンナトリウム錠剤 N=4187
n (%) エナラプリル

 N=4212
n (%) リスク比率
(95% CI) p値 一次複合エンドポイント：心血管死または心不全による入院 914 (21.8)1,117 (26.5)0.80 (0.73, 0.87)<0.0001 最初のイベントとしての心血管死 377 (9.0)459 (10.9) 最初のイベントとしての心不全による入院 537 (12.8)658 (95% CI) P値 15.6）イベント発生患者数：* 心血管系死亡**558（13.3）693（16.5） 0.80（0.71，0.89） 心不全入院537（12.8）658（15.6） 0.79（0.71，0.89） 全死亡711（17.0）835（19.8） 0.84（0.76）……0.80（0.80，0.89 0.93)0.0009* 一次複合エンドポイント成分解析において.事前に計画した多様性調整は行っていない。
**死亡前に心不全で入院していた被験者を含む。

 下のKaplan-Meier曲線（図1）は.主要複合エンドポイントが初めて発生するまでの時間（A）.任意の時間から心血管死が発生するまでの時間（B）.心不全による入院が初めて発生するまでの時間（C）を示したものである。
図1．主要複合エンドポイント（A）.心血管死（B）.心不全による入院（C）のKaplan-Meier曲線
図A
図B 図C

 
 

 
 

 
 
 人口統計学的特性.ベースラインの疾患特性.ベースラインの併用薬が転帰に与える影響を見ると.観察されたサブグループ全体で主要複合エンドポイントに一貫した結果が得られています（図2）。

 図2.主要複合エンドポイント（CV死亡またはHF入院）-サブグループ解析
サブグループ総人口(%) ノシント n/N (%) エナラプリル n/N (%) リスク比 (95% CI) 合計 100914/4,187 (21.8)1,117/4,212 (26.5) 年齢（年） <5724.3222/1,043 (21.3)248/ 994 (24.9)57 – < 6422.7182/ 917 (19.8)263/ 992 (26.5)64 – <7225.8229/1,084 (21.1)273/1,081 (25.3)≥7227.2281/1,143 (24.6)333/1,145 (29.1)Sex Male 78.2756/3,308 () 22.9）902/3,259（27.7）女性21.8158/879（18.0）215/953（22.6）体重（kg） <67,525 0221/1,037（21.3）269/1,061（25.4）67.5 – <7924.8241/1,041（23.2） – 42.5 287/1,038 (27.6)79 – <91.725.2231/1,048 (22.0)283/1,069 (26.5)≧91.725.1221/1,060 (20.8)278/1,044 (26.6)Race White 66.0598/2,763 (21.6)717/2.26 (21.6) 781 (25.8)黒人 5.158/ 213 (27.2)72/ 215 (33.5)アジア人 18.0179/ 759 (23.6)204/ 750 (27.2)Native Americans 2.015/ 84 (17.9)22/ 88 (25.0) その他 8.964/ 368 (17.4)102/ 378 (27.0) ) 地域 米国 5.258/ 225 (25.8)77/ 209 (36.8)Outside USA 94.8856/ 3,962 (21.6)1,040/ 4,003 (26.0)NYHA 分類 NYHA クラスII 70.5578/ 2,998 (19.3)742/ 2,921 (25.4)NYHA クラスIII 24.0292/ 969 (30.1)329/1,049 (31.4)NYHAクラスIV 0.710/ 33 (30.3)11/ 27 (40.7)Estimated GFR (mL/mim/1.73m2)<5424.7280/1,021 (27.4)344/1,054 (32.6)54 ・ ・・・ &lt ;6624.0218/1,018 (21.4)279/1,000 (27.9)66 – <7924 9205/1,037 (19.8)238/1,054 (22.6)≥7926.4211/1,111 (19.0)256/1,104 (23.2)Diabetes なし 65.4519/2, 736 (19.0)661/2,756 (24.0)Yes34.6395/1,451 (27.2456/1,456 31.3 収縮期血圧 (mmHg)<11020.8208/ 834 (24.9)249/ 913 (27.3)110-<12023.0223/ 990 (22.5) 249/ 941 (26.5)120-<13024 5202/1.041 (19.4)264/1,018 (25.9)≥13031.7281/1,322 (21.3)355/1,340 (26.5)Ejection fraction (%)<2519.4215/ 784 (27.4)271/ … 849 (31.9)25 – <3020.8191/ 861 (22.2)255/ 885 (28.8)30 – <3428.5243/1,229 (19.8)281/1,162 (24.2)≥3431.3265/1,313 (20.2)310/1,315 (23.6)Atrial fibrillation（心臓細動）。 なし 63.2552/2,670 (20.7)637/2,638 (24.1)Yes 36.8362/1,517 (23.9)480/1,574 (30.5)NT-proBNP ≦ 中央値 49.9299/2,079 (14.4)403/2,116 (19.0)> 中央値 49.9614/2.0 高血圧なし 29.3245/1,218 (20.1)303/1,241 (24.4)Yes 70.7669/2,969 (22.5)814/2,971 (27.4)ACE inhibitor使用歴なし 22.2221/ 921 (24.0)246/ 247 (24.1) 946 (26.0) 有 77.8693/3,266 (21.2)871/3,266 ( 26.7) ARBの使用歴 無 77.5691/3,258 (21.2)866/3,249 (26.7) 有 22.5223/ 929 (24.0)251/ 963 (26.1) アルドステロン拮抗薬の使用 歴 有 有 無 44.4399/1,916 (20.8)494/1,812 (27.3)Yes55.6515/2,271 (22.7)623/2,400 (26.0) 心不全による入院経験No37.2262/1,580 (16.6)348/1,545 (22.5)Yes62.8652/2,607 (26.0)心不全による入院経験のある患者 25.0)769/2,667 (28.8)心不全と診断されてから1年未満 30.0202/1,275 (15.8)240/1,248 (19.2)>1-5 年 38.5392/1,621 (24.2)447/1,611 (27.7)> 5 年 31.5320/1,291 (24.8)430/1,353(31.8)心不全の原因 非虚血性 40.0339/1,681(20.2)420/1,682(25.0)Ischemic 60.0575/2,506(22.9)697/2,530(27.5)Any ICD (including CRT-D)No 85.2761/3, 564 (21.4)942/3,592 (26.2)Yes14.8153/ 623 (24.6)175/ 620 (28.2)
 

注：上のグラフは.ベースライン特性をもとにしたサブグループ別の効果を示しています。 表示されている95%信頼区間は.比較の回数を考慮していないため.他のすべての要因で補正した後の特定の要因の影響を反映していない可能性があります。 群間で示された見かけ上の均質性または異質性は.過大に解釈されるべきではない。

 PARADIGM-HF試験では.中国本土で353名の患者が無作為に割り付けられた（n=177の侵害受容体群.n=176のエナラプリル群）。 これら353人の中国人患者のうち.32％が65歳以上であった。 ノシント群では.試験終了時に86％の患者さんが目標量の200mg1日2回投与（1日平均投与量367mg）を継続されていました。 エナラプリル群では.試験終了時に79％の患者が目標量の10mg1日2回投与（1日平均投与量18.7mg）を継続した。 サブグループ解析により.これら353名の中国人患者の結果は.試験全体の結果と概ね一致していることが確認されました。
薬理学と毒性学]。
薬理効果
サクビトリル・バルサルタンナトリウムは.エンケファリナーゼ阻害剤サクビトリルとアンジオテンシン受容体拮抗剤バルサルタンを含有しています。 サクビトリル・バルサルタンナトリウムは.LBQ657（プロドラッグであるサクビトリルの活性代謝物）を介してエンケファリナーゼ（中性ペプチド鎖内酵素；NEP）を阻害し.バルサルタンを介してアンジオテンシンⅡ1型受容体（AT1）をブロックする。 LBQ657を介してエンケファリナーゼで分解されるペプチド（腎ペプチドなど）の濃度を高め.バルサルタンによるアンジオテンシンⅡの作用抑制と合わせて.心不全患者におけるサクバトリル・バルサルタンナトリウムの心血管・腎臓効果を発現させる。 バルサルタンは.AT1受容体を選択的に遮断することによりアンジオテンシンⅡの作用を抑制し.アンジオテンシンⅡ依存性のアルドステロン放出も抑制する。
毒性試験
遺伝毒性。
Ames試験.in vitro染色体異常試験およびin vivo小核試験の結果.sakubatril valsartan sodiumおよびsakubatrilは陰性.in vitro染色体異常試験の結果.LBQ657は陰性であった。
生殖毒性
サクバトリル・バルサルタンナトリウムの150mg/kg/日までの用量［バルサルタン及びLBQ657のヒトでの最大推奨用量（MRHD）のそれぞれ1.0倍及び0.18倍］で.ラットの生殖能力及び初期胚の発達に有意な影響は観察されませんでした。 100mg/kg/日以上の用量で投与した妊娠ラット［AUCでMRHDの0.72倍以下］及び10mg/kg/日以上の用量で投与した妊娠ウサギ［バルサルタン及びLBQ657 AUCでそれぞれMRHDの2倍及び0.03倍］では胚・胎児死亡の増加は認められなかった。 サクバトリル・バルサルタンナトリウムは.10mg/kg/日以上の用量で投与したウサギで観察された母性毒性のある用量関連水頭症の発生率が低いことから.胎児の成長及び発達に影響を及ぼすと考えられた。 サクバトリル・バルサルタンナトリウムの胚・胎児への悪影響は.アンジオテンシン受容体拮抗作用に起因する（【妊娠中および授乳中の女性への使用】の項参照）。
ラットの周産期毒性試験において.サクバトリルは750mg/kg/日［AUCでMRHDの2.2倍］まで.バルサルタンは600mg/kg/日［AUCでMRHDの0.86倍］までの用量で器官形成.妊娠及び授乳期に胎児／子犬の発達及び生存に影響が認められます。
若齢（2～4歳）のカニクイザルにサクバトリル・バルサルタンナトリウム50mg/kg/日を2週間経口投与し.脳脊髄液および脳組織のアミロイドB濃度に及ぼす影響を評価したところ.脳脊髄液でAβ1-40.1-42および1-38濃度の上昇が認められ.脳Ab濃度には相応の上昇が見られなかった。 健康なボランティアを対象とした2週間のヒト試験において.脳脊髄液のAβ1-40および1-42の増加は観察されなかった。 カニクイザルにサクバトリル・バルサルタンナトリウムを300mg/kg/日までの用量で39週間経口投与したところ.脳内アミロイドβの蓄積は認められなかった。
発がん性。
マウスとラットに投与したサクバトリルの最高用量は1200mg/kg/day（mg/m2でMRHDの約29倍と19倍）.バルサルタンの最高用量は160mg/kg/day（mg/m2でMRHDの約4倍と10倍）で.サクバトリルとバルサルタンに発がん性は認められませんでした サクバトリルおよびバルサルタンの発がん性作用は認められませんでした。

 [薬物動態］。
吸収する。
ノシセプトは経口投与後.サクバトリル（その後さらにLBQ657に代謝される）とバルサルタンに分解され.それぞれ0.5時間.2時間.1.5時間で血漿中濃度がピークに達します。 サクバトリルおよびバルサルタンの絶対的な経口バイオアベイラビリティは.それぞれ約60％以上および23％である。
侵害受容体の1日2回投与後.sacubitril.LBQ657およびバルサルタンは3日以内に定常状態に到達した。 定常状態では.サクバトリルおよびバルサルタンは有意な蓄積を認めなかったが.LBQ657は1.6倍の蓄積を認めた。 サクビトリル.LBQ657およびバルサルタンの全身曝露量に対する食事付きノシンタウルの影響は.臨床的に有意ではなかった。 ノシントンを食事と一緒に投与した場合.バルサルタンの曝露量は減少したが.この曝露量の減少は.臨床的に意味のある有効性の減少には至らなかった。 そのため.ノシントンは食事と一緒に.または空腹時に服用することができます。
配布しています。
ノシンタウルは.血漿タンパク質との結合率が高い（94～97％）のが特徴です。 LBQ657の血液脳関門通過率は0.28%（血漿中）と脳脊髄液中への曝露率を比較すると.限定的である。 バルサルタンとサクバトリルの見かけの体積分布の平均範囲は.それぞれ75Lと103Lであった。
メタボリズム。
Sacubitrilはエステラーゼにより速やかにLBQ657に変換されるが，それ以上の代謝は認められない． バルサルタンの代謝はごくわずかであり.代謝物の形で回収されるのは投与量の約20％に過ぎなかった。 血漿中では水酸化物代謝物が低濃度（<10%）で観察された。 サクバトリルおよびバルサルタンの代謝をCYP450酵素が仲介することはほとんどないため.CYP450酵素に影響を与える薬剤と併用しても薬物動態に影響はないと考えられる。
排泄する。
経口投与後.サクバトリル（主にLBQ657として）の52〜68％.バルサルタン及びその代謝物が尿中に排泄され.サクバトリル（主にLBQ657として）の37〜48％.バルサルタン及びその代謝物の86％が糞便中に排泄されます。
サクビトリル.LBQ657およびバルサルタンの平均血漿中消失半減期（T1/2）は.それぞれ約1.43時間.11.48時間および9.90時間であった。
薬物動態の直線性。
サクビトリル，LBQ657およびバルサルタンの薬物動態は，検討した用量範囲（ノシント50～400 mg）において線形であった。
特別な人々。
高齢者：若年者と比較して.65歳以上の被験者では.LBQ657およびバルサルタンの曝露量がそれぞれ42％および30％増加した。
小児（18 歳未満）：本剤の小児に対する薬物動態試験は実施されていない。
腎臓の障害。
腎機能とLBQ657の全身曝露量との相関は.軽度から重度の腎機能障害を有する患者において観察された。 軽度の腎機能障害（60ml/min/1.73m2）のある方
≦ eGFR＜90 ml/min/1.73 m2）（PARADIGM-HF試験の登録患者数が最も多いグループ）は.中等度（30 ml/min/1.73 m2）の患者と比較した。
≦ eGFR＜60ml/分/1.73m2）.重度（15ml/分/1.73m2）。
≤ eGFR＜30 ml/min/1.73 m2）の場合，腎機能障害を有する患者におけるLBQ657の曝露量は，それぞれ1.4倍および2.2倍であった． バルサルタンの曝露量は.軽度の腎機能障害者と比較して.中等度及び重度の腎機能障害者では同程度であった。
血液透析を受けている患者を対象とした試験は実施されていない。 しかし.LBQ657およびバルサルタンは血漿蛋白結合率が高いため.血液透析による効果的なクリアランスは期待できない。
肝機能障害。
軽度から中等度の肝障害を有する患者では.マッチングさせた健常者と比較して.サクバトリルの曝露量が1.5倍および3.4倍に.LBQ657の曝露量が1.5倍および1.9倍に.バルサルタンの曝露量が1.2倍および2.1倍にそれぞれ増加しました。 しかし.マッチングさせた健常者と比較して.軽度から中等度の肝障害を有する患者では.LBQ657の遊離量が1.47倍および3.08倍に.バルサルタンの遊離量が1.09倍および2.20倍にそれぞれ増加することが確認された。
重篤な肝障害.胆汁性肝硬変または胆汁うっ滞のある患者における本製品の薬物動態試験に関するデータはない。
エスニシティ
ノシントンの薬物動態プロファイルは.民族間（白人.黒人.アジア人（中国人を含む））において類似していました。
性別による影響
ノシントンの薬物動態プロファイルは.男性または女性被験者で同様であった。
ストレージ
25℃以下の乾燥した場所に保管してください。
パッケージング
PVC/PVDCパッケージ；14錠/箱.28錠/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
実行標準
輸入医薬品登録基準 JX20150417
輸入医薬品登録証番号
50mgです。
100mgです。
200mgです。
[メーカー】。］

会社名：Novartis Pharma Schweiz AG
生産工場：ノバルティス ファーマ シュタインAG
生産拠点：Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
連絡先
中華人民共和国北京市昌平区永安路31号
郵便番号：102200
電話番号：400 621 3132
800 810 1555（固定電話から）
ファックス番号：010 6505 7099
ウェブ
住所
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