男性.20歳.漢民族.山西省出身.2001年2月に初診.10年間の脱毛.8年間のエピソード性痙攣.1年間の皮膚の黒化。 10歳の時.発熱などの違和感もなく.7～8日で髪と眉毛をすべて失い.それ以来生えてこなくなった。 19歳の時.徐々に皮膚の色が濃くなり.著しい衰弱と食欲不振を伴い.頻繁に吐き気や嘔吐をし.塩辛いものを好んで食べるようになりました。 10年前から体力がなく.記憶力が悪く.12歳で学校を中退し.食欲がなく.普段から塩辛いものを好み.よく眠り.便通に異常はなく.目立った悪寒はなく.時々精液の排出があるとのことです。 母乳で育てていたのですが.2歳前に口内炎ができました。 生まれつきの異常はなく.母乳で育ち.2歳前に口内炎ができ.幼少期は白癬で.風邪をひきやすい体質だったそうです。 両親は4代目の叔母と従兄弟で.ともに中肉中背（173cmと167cm）.健康体.姉1人22歳.妹1人14歳.ともに健康体でけいれん歴はなく.ともに月経は正常である。 診察時：T:36.5ºC P:70 beats/min R:20 beats/min BP:90/50 mmHg (1 mmHg=0.133 kpa) 身長158 cm 体重45 kg 正常成長.栄養不良.慢性疾患の外観.全身皮膚と粘膜は明らかに暗い.唇.歯茎.乳輪.膝.肘.指関節伸側で最も明白.体の周りの表面リンパ節の大きさはないです。 末梢の表在リンパ節は大きくない。 髪の毛と眉毛はすべて失われ.腋毛や陰毛もない。 眼瞼浮腫なし.強膜の黄変なし.結膜の蒼白化なし.肉眼視力正常.耳や鼻の異常なし.髭なし.唇の黒ずみなし.粘膜の破れなし.歯は疎で緩みなし.歯肉に膿なし.咽頭のうっ血なし.扁桃腺大.喉頭リンパ節顕著.気管の中心.甲状腺肥大なし.頸静脈の怒りなし.両肺の呼吸音明確.乾湿ラレなし.心拍70拍/分でリズムがあり雑音がないことです。 肝臓.脾臓は触知せず.陰茎は勃起時7cm.睾丸は右7.5ml.左8.5ml.両側腎臓部に打診痛はなく.脊椎.四肢に変形はなく.関節に発赤.腫脹はなく.運動自由であった。 四肢の筋力は正常で.腱反射は正常に認められ.Trousseau徴候とChvostek徴候は陽性であった。 血算：ヘモグロビン117g/L.赤血球3.73×1012/L.白血球17.1×109/L.尿・便正常.ナトリウム124mmol/L.カリウム4.4mmol/L.カルシウム0.95mmol/L.リン2mmol/L.アルカリホスファターゼ60IU/L.血糖3.8mmol/L.肝・腎機能異常なし。 副甲状腺ホルモン1.0ng/dl未満（正常値55未満）.カルシトニン27.8pg/ml.副腎皮質刺激ホルモン1007pg/ml（正常値46未満）.血中コルチゾール8時 1.5ng/dl, 24時間尿中フリーコルチゾール 6.2ng/24h ( 正常20-72 ), 甲状腺機能正常.ルテイン化ホルモン 3.5mIU/L ( 異常なし。 正常値は4.8±0.04）.卵胞刺激ホルモン2.4mIU/L（正常値6.8±0.2）.テストステロン19nmol/L（正常値9.4-37）。75gブドウ糖負荷試験は正常.血漿アルブミン4.6g/L.グロブリン3.7g/L.免疫グロブリンIgG 17.1g/L（6-16）, IgA 0.49 g/L ( 0.2-5.0）.IgM 1.65 g/L（0.6-2.0）であった。 自己抗体：抗副腎，膵島細胞，グルタミン酸脱炭酸酵素，サイログロブリン，甲状腺過酸化酵素，抗核，抗壁細胞，肝および腎ミクロソーム，平滑筋，ミトコンドリア，アセチルコリン受容体と抗RNP，Sm，ssA，ssBは陰性． HLA-DR3およびHLA-DR4は陰性であった． 超音波検査では.肋骨下1.4cmの肝臓に均一なエコー.厚さ4.0cmの脾臓.複数の小さな強いエコーの胆嚢.胆石.膵臓・脾臓・腎臓に異常なし.甲状腺は正常サイズ.両側の副甲状腺に直径約0.3〜05cmの複数の低エコー域が認められた。 副腎のCTでは両側とも正常より小さい副腎が示唆され.頭部のCTでは淡蒼球の石灰化が確認されました。 診断名：自己免疫性多発性内分泌腺症症候群I型.原発性副甲状腺機能低下症.原発性副腎皮質機能低下症.全頭脱毛症.胆石症。 入院後.ヒドロコルチゾン20mg/朝.10mg/夕.1日2回経口投与.元素状カルシウム1200mg/日.ロクロニウム・アロチオン0.50μg/日2回投与.2週間後に血中カルシウムは2.25mmol/Lまで上昇し.痙攣はそれ以上なく.血液ナトリウム138mmol/L.前よりかなり良くなり外来フォローアップで3週間後に退院となりました。 解析と考察：症例は20歳男性，12歳時に低カルシウム血症性痙攣を呈し，臨床検査にて低カルシウム血症，高リン血症，低血中PTH，頭部CTにて蒼球の石灰化を認め，原発性副甲状腺機能低下症と明確に診断，皮膚・粘膜の著しい色素沈着と，著しい脱力，食欲不振，吐き気嘔吐，低ナトリウム・低血圧を伴っていた． 原発性副腎皮質機能低下症の診断は明らかである。原発性副腎皮質機能低下症と幼少時の口腔内潰瘍.頭部白癬.足白癬の発生傾向の存在と合わせて.自己免疫性多発性内分泌腺症症候群I型の臨床症状と一致する。全禿の診断は頭皮の自己免疫と関係があると考えられ.髭と陰毛は存在しないが ひげと腋毛がないにもかかわらず.射精と勃起があり.喉頭結節が顕著で.テストステロンとLH.FSH値が正常で.性腺の関与がないことを示唆し.血糖値と糖負荷試験が正常で.島細胞抗体とグルタミン酸脱炭酸酵素抗体が陰性で膵臓の内分泌病変がないこと.甲状腺自己抗体が陰性で甲状腺機能が正常なので甲状腺の関与がないこと.患者の両親は近親者だが成績は普通.姉妹とも正常であったこと.があげられます。 この患者の両親は血縁関係にあり.成績は正常であり.姉妹も共に正常であることから常染色体劣性遺伝と一致する。 自己免疫性多発性内分泌症候群（APS）は.多腺性自己免疫症候群（PGA）とも呼ばれ.自己免疫により複数の内分泌腺の機能障害が主症状となる一連の症候群である。 また.他の非内分泌腺組織を侵すこともあります。 APS Iは.原発性副腎皮質機能低下症.副甲状腺機能低下症.慢性粘膜皮膚カンジダ症のうち少なくとも2つが存在し.HLAに関連しない他の関連免疫疾患を含む；APS IIは.自己免疫性甲状腺疾患および/または1型糖尿病を伴う原発性副腎皮質機能低下症）.他の関連免疫疾患と関連していてもよい.がない APS IIIは.1つ以上の自己免疫疾患を有し.高アルドステロン症ではない自己免疫性甲状腺疾患を指します[1]。 1.稀少疾患：APSⅠ型.別名：自己免疫性多発性内分泌疾患-カンジダ症-外皮ジストロフィー（Autoimmune polyendocrinopathy-candidosis-ectodermal dystrophy APECED) 症候群は.まれな常染色体劣性遺伝の疾患である。 21q22.3にある自己免疫制御遺伝子（AIRE）の変異によって引き起こされる唯一のHLA非依存性自己免疫疾患である。 この病気は明らかに民族的に特異であり.主にフィンランド人.イラン系ユダヤ人.サルデーニャ人で発症し.これまでにフィンランドで54家族68例[2].米国で様々な民族から71例.イタリアで41例.イラン系ユダヤ人の家族から23例.サルデーニャで22例と200例以上が報告されています。 その他の民族はすべて孤立例として報告されており.最も多くの症例が報告されているフィンランド人のAPS Iの有病率は約25,000人に1人と推定され.フィンランド人のあるサブグループでは異常に高い有病率であることがわかった。 イラン系ユダヤ人集団では.有病率はおよそ1：6,500から1：9,000で.フィンランド人集団に劣らず多く.フィンランド人に比べてイラン系ユダヤ人集団ではカンジダ症は稀であることが分かっています。 APSⅠ型は中国人の集団では報告されていません。 1980年以降の中国におけるAPSの症例報告[3-10]を検討したが.そのうち副甲状腺機能低下症と副腎皮質機能低下症と皮膚粘膜カンジダ症の3例のみで.広州からの2例.症例1は37歳女性で.3年前から続発性無月経.2年前からめまい.衰弱.動悸と低カルシウム性痙攣を呈し.甲状腺機能低下症と診断されたものである 皮膚色素沈着はなく.血中コルチゾール0.6mg/dl.24時間尿中17-OHCS 1.2-2.6mg/24h .ACTH興奮後4.1mg/24hであることから.副腎皮質機能低下症は副腎自体ではなく下垂体機能低下症に続発すると推測された。 同じ情報源からの2例目は.原発性無月経.B型肝炎.2年間の1型糖尿病でケトアシドーシスと低カルシウム性痙攣を呈した21歳女性で.皮膚色素沈着や副腎皮質機能低下症の臨床症状がなかったため.糖尿病.副腎皮質機能低下症不顕性型と診断されたもの。 17-OHCSの低値（6.5mg/24h）のみに基づく副腎皮質機能低下症の診断は.検査過誤の可能性を排除するには十分ではなく.少なくとも原発性副腎皮質機能低下症ではなく.したがってAPSI型でもないことがわかった。 1980年に南京から報告された別の症例[3]では.患者は40歳の男性で.28歳の時に皮膚の黒ずみ.衰弱.吐き気.低血圧.30歳の時に低カルシウム性痙攣を呈した。 特発性副甲状腺機能低下症を伴う副腎皮質機能低下症の診断はAPS I型と一致し.この報告には皮膚粘膜カンジダ感染の有無.家族歴の有無は言及されていない。 2.病態：長嶺とフィンランド・ドイツAPECED共同研究体は.1997年に独立してAPECEDの原因遺伝子をAIRE（自己免疫制御因子）と名付け.その1635bpのオープンリーディングフレームに545アミノ酸.等電点7.32.分子量57723がコードされていると仮定し.その14の この遺伝子は.MHCの外（第6染色体上）に見つかった最初の自己免疫遺伝子であり.患者において複数の変異が同定されている[11]。 AIRE cDNA APECEDタンパク質はCOS-1.HeLa.NIH 3T3細胞で一過性に発現し.トランスフェクト細胞の免疫組織化学染色から.組み換え58kD APECEDタンパク質のほとんどが核内に点状に現れ.これらの構造はヌクレオソームと重なっていないことが示唆された [12] 。 AIREタンパク質は胸腺細胞亜集団.脾臓やリンパ節などいくつかのヒト免疫組織で存在し.その中には いくつかの血液単核細胞など。 免疫学的研究により.一部のAPS-I患者では.副甲状腺自己抗体.カルシウム感受性受容体の細胞外部位に対する自己抗体.副腎皮質自己抗体.ステロイド産生細胞に対する自己抗体.補体固定メラノサイトに対する自己抗体.転写因子SOX9およびSOX10に対する抗体.壁細胞および内在性因子に対する抗体.膵島細胞に対する抗体.など多様な自己抗体が検出されている[13]。 グルタミン酸脱炭酸酵素抗体など.AIRE遺伝子の変異が原因と推定され.何らかのメカニズムで免疫調節異常の病態を引き起こします。 臨床症状は複雑で多様である。入手可能な報告では.発症率は男女とも等しく.ほとんどが孤発性または兄弟姉妹で.原発性副甲状腺機能亢進症.低甲状腺症および慢性粘膜皮膚カンジダ症を特徴とし.通常は3症候群のうち2症候群に加え.他の内分泌腺自己免疫疾患.（例えば.甲状腺機能低下症および性腺機能低下症.1型糖尿病.下垂体機能低下症など）が含まれる。 および下垂体機能低下症）.自己免疫または免疫介在性胃腸障害（慢性萎縮性胃炎.悪性貧血.吸収障害）.慢性活動性肝炎.自己免疫皮膚障害（脱毛症.白斑）.外皮形成異常（爪ジストロフィー.歯軸低形成）.筋萎縮.純赤系統回帰症.無酸症.円錐角膜.胆石症.鼓膜・血管石灰化[11]などがある。 最も早い発症は幼児期で.20歳までに3つの主症状が順次現れることが多いが.他の併発疾患は50歳を過ぎてから現れることもある。多くは.まず通常5歳までにカンジダ症.次に平均10歳前後で副甲状腺機能低下症.さらに通常15歳までにステロイド過剰症を発症するが.3主症状の出現はある程度で.唯一 3つの主症状はある程度順番に現れますが.3つの症状がすべて現れる患者は1/3-1/2に過ぎず.最初の症状が現れるのが早いほど複数の症状が現れやすく.逆に臨床症状が現れるのが遅いほど.臨床症状が単純になると報告されています。 APS1の臨床症状は複雑で.年齢とともに徐々に現れるものもあるため.生涯にわたる経過観察が必要です。 皮膚粘膜カンジダ症は.ほとんどがAPS1の初期症状であり.その超早期マーカーとして見ることができるため.特に小児の皮膚粘膜カンジダ症患者は.内分泌腺機能低下の可能性を確認するために.免疫学的.生化学的.臨床的フォローを慎重に評価する必要があります。 4.病気の予後：APS1の初期の報告では予後不良で.ほとんどが30歳未満で死亡していたが.その後のシリーズでは生存率が上がり.フィンランドで調査した68例のうち.副腎クリーゼ1例.糖尿病性ケトアシドーシス1例.劇症肝不全2例.口腔粘膜癌1例.副腎機能低下症に伴う突然死1例.敗血症1例.交通事故1例.原因不明の9例が死亡している。 Betterleは.11歳の時に劇症肝不全で1名.溶血性貧血の免疫抑制剤による全身性カンジダ感染で1名.36歳の時に口腔粘膜の癌で1名.計4名の死亡を報告している。 参考文献：1 Betterle C, Greggio N A, Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab. 1998,83: 1049-1055, Myllarniemi S, Sipila I., et al. 自己免疫性多発性内分泌疾患-カンジダ症-外胚葉性ジストロフィー（APECED）の68例の臨床的変化 の患者を対象としています。3 陳 培寛（チェン・ペイカン） 1990. 多発性内分泌症候群の2例の報告。 鉄道医学 1980.4; (2): 68-69 4 鄭白帝.胡国賢.朱西興.鍾学利。 多発性内分泌低下症の5例の報告。 中国内科学会誌 1981; (6): 342-346 5 高智通. 多発性内分泌腺症：高アルドステロン症を伴う甲状腺機能亢進症の症例の報告。 青海医学雑誌 1985.2; (1): 42-43 6 Wang H, Ma L, Cai WC. 機能低下および機能亢進症候群を伴う多発性内分泌異常症の30例。 Ningxia Medical Journal 2001; 23(2): 113 7 Liang YC. 多発性内分泌不全の2例の報告。 New Medicine 1988; (6): 296 8 Yu Zulong. 多発性内分泌腺症の12例。 西中医学 1991; (3): 267-269 9 呂維平；尹賢徳；鄭立栄 多発性内分泌障害の4例。 南京医科大学紀要 1995; 15(3): 73 10 Wang SZ, Xie MZ. 多発性内分泌障害4例の報告。 Journal of Practical Medicine 1985; (5): 23-25 11 Nithiyananthan, R, Heward J M, et al. 自己免疫制御因子（AIRE1）遺伝子のヘテロ接合性欠失は.自己免疫性甲状腺の J Clin Endocrinol Metab 2000;85: 1320-1322. 12 Bjorses P, Pelto-Huikko M, Kaukonen, et al. APECED タンパク質の異なる核内構造における局在性 Hum Molec Genet 1999;8: 259-266 13 Hedstrand H, Ekwall O, Olsson M, et, al. 転写因子SOX9とSOX10は.自己免疫性多発性内分泌症候群I型の白斑の自己抗原である . J. Biol. Chem. 2001; 276: 35390-35395.