下垂体腺腫の病因については.長い間.（1）下垂体自体の欠陥.および（2）視床下部の機能不全という2つの異なる説が唱えられてきた。 前者の場合.下垂体細胞は純粋に局所的な因子に起因して機能亢進状態にあり.そのため腺腫を形成するが.微小腺腫を早期に摘出することにより治癒しうる。 後者の場合.下垂体腺腫は視床下部の機能不全によって誘発される下垂体病変のために形成される。 したがって.下垂体腺腫は視床下部における内分泌機能不全の一段階にすぎない。 したがって.下垂体腺腫の切除は症状を治療するのみで根本的な原因を治療することはできず.術後に視床下部における放射線療法または薬物療法を補充する必要があり.再発しやすい。 下垂体腫瘍のクローン性については長い間議論されてきた。 単クローン性腫瘍は.1つの細胞の核における突然変異により.がん遺伝子または腫瘍抑制遺伝子（tumo r suppso rgene）が不活化されることによって起こる。 一方.多クローン性腫瘍は.外因性刺激（成長因子.視床下部プロホルモンなど）によって細胞群が増殖することによって生じる。 近年.分子生物学.細胞生物学.遺伝学.免疫学およびその他の学問分野の急速な進歩が内分泌学の急速な発展を促し.新しい概念が出現し.古い概念が更新され.下垂体腺腫の病態が徐々に解明されてきている。 下垂体腺腫の発生における遺伝子変異の役割 プロトオンコジーンの変異と下垂体腺腫：GsA遺伝子変異 Gタンパク質ファミリーはグアノシン三リン酸（GTP）結合タンパク質の一群で.受容体からエフェクターへの情報伝達において重要な役割を担っている。 30以上のGタンパク質がスーパーファミリーを形成していることが知られている。 相対分子量(M r)によって.それらは2つの主要なグループに分類される：ラージGタンパク質[M r]とラージGタンパク質[M r]。 大型Gタンパク質[M r (80-90) × 103 ]は.A.B.Cサブユニットからなるヘテロ三量体で.ホルモン情報の伝達に深く関わっている。 小Gタンパク質（M r (20-25) × 103）は.大Gタンパク質のAサブユニットに相当するポリペプチド鎖のみのタンパク質であり.一般にヘテロ三量体の大Gタンパク質と呼ばれている。 Gタンパク質は.Aサブユニットによって.Gs.Gi.Gq.G12の4つのグループに分類することができ.このうち興奮性Gタンパク質（刺激性Gタンパク質（stimulocyclic acid）.GsA）は.Gタンパク質と結合しているアデニル酸シクラーゼ（adenylate cyclase.ACA）のエフェクターと密接な関係がある。 興奮性Gタンパク質(st im u lato ryGA, GsA)は.結合しているエフェクターであるアデニル酸シクラーゼ(AC)に対して興奮作用を示し.一方.抑制性Gタンパク質(inh ib ito2ry GA, GiA)はACに対して抑制作用を示す。 Gタンパク質はGTPと結合すると活性化し.GTPがGDPに加水分解されると不活性化する。 いくつかの内分泌腫瘍では.Gタンパク質の変異により.変異型gsAがGTP加水分解を阻害し.GsAサブユニットが持続的に活性化される。 例えば.下垂体成長ホルモン（GH）腺腫の腫瘍細胞の約40％では.gsA遺伝子の変異が201位のA rgに存在し.これはCGT（A rg）からTGT（Cys）またはCGT（A rg）からCA T（His）に変化し.続いて227位のGluに存在し.これはGluからA rgまたはGluからLeuに変化する。rgはGTPase活性に必要である。 従って.GsAの201位のA rgの変異は.GsAがGTPase活性を失い.Gタンパク質を活性化状態（GsAGTP）に保ち.ACを活性化し.腫瘍細胞のcAM P含量を増加させ.そして腫瘍細胞にcAM P ö P KA経路（GHの分泌はcAM P依存的である）を通して多量のGHを分泌させ.その細胞増殖を促進させる。 現在までのところ.gsAの変異が下垂体腺腫の原因となりうるかどうかは定かではないが.トランスジェニック動物モデルにおいて.GsAの持続的な活性化が下垂体腺腫の病態形成に重要な役割を果たしている可能性が間接的に示されている。 gsAの変異はGH腺腫の病因において重要な役割を果たしており.その変異率は高いが.下垂体PRL腺腫.ACTH腺腫.およびTSH腺腫における発生率はきわめて低い。 これは.これらのホルモンの分泌を調節する視床下部放出ホルモンがGsAを介してではなく.他のタイプのGタンパクを介して作用するという事実によると考えられる。 例えば.LHRHはGq11タンパク質を介して作用し.TRHはGqöPKC経路を介して作用する。 発生初期に起こるGsA遺伝子の変異は.多発性骨繊維異形成.自己免疫性思春期早発症.カフェオレ染色体.自己免疫性甲状腺結節または副腎結節.下垂体GH腺腫の発生素因など.さまざまな組織と関連するM cCune2A lb righ t症候群を引き起こす。 下垂体のGH腺腫。 g sA変異が発生後期に起こると.甲状腺や下垂体結節などごく一部の組織にのみ影響を及ぼす1 1.2 がん遺伝子としてのR ラスもGTPaseである。 P21ras単量体タンパク質として知られるH2ras.K2ras.N2rasの3つの相同なras原遺伝子があり.これらは小さなGタンパク質ファミリーに属し.GTPアーゼ活性を持つ。ras遺伝子の2つの特定部位12ö13と61のミスセンス変異により.がん遺伝子に変化した。 この突然変異は.甲状腺腫瘍の30％など.いくつかの癌腫で頻繁に見られる。 しかしながら.下垂体腺腫では今のところまれであり.侵攻性の高い下垂体腫瘍に対する生物学的マーカーとしてのみ使用できる4]。 下垂体腫瘍形質転換（p itu itary tumo r2t ran sfo rm inggene）（p ttg）遺伝子 この遺伝子は199個のアミノ酸からなり.腫瘍形成を誘導する腫瘍形質転換遺伝子である。 1997年にPeiとMelm edによって初めて発見された。 しかしながら.p ttgは正常下垂体では発現していない。 現在では.p ttgは下垂体腺腫の侵攻性の生物学的マーカーであると考えられている。 最近.別のp ttgファミリー遺伝子であるp ttg 2が下垂体腺腫組織からクローニングされたが.その機能はまださらに解明されていない1,2 がん遺伝子および下垂体腺腫 がん遺伝子は腫瘍発生に対する最も重要な防御機構のひとつであり.その生物活性をそのまま維持することは腫瘍発生を予防するのに有効である。 1型多発性内分泌腺腫（m u lt ip le endocrineneoplasia2É ,m en2É ）遺伝子 これは常染色体優性疾患の遺伝子である。 患者は副甲状腺.下垂体前葉.膵島細胞.甲状腺および副腎の内分泌腫瘍を同時に発症する。 m en2É遺伝子は最近.第11染色体の長腕.第13領域（11q13）に存在することが判明した。 散発性下垂体腺腫の約20％は11q13にヘテロ接合性の欠失を有することから.11q13領域のがん遺伝子の不活化がm en2Éに関連する遺伝性内分泌腫瘍および散発性内分泌腫瘍の発生に関与している可能性が示唆される。 1997年.Chandrasekharappaらはm en2É遺伝子をクローニングし.これをm en in遺伝子と命名した。 m en in遺伝子は.単クローン性由来のほとんどの下垂体腺腫の開始因子であると報告されている。 網膜芽細胞腫（ret inob lastom a.rb）遺伝子R b遺伝子は細胞周期の重要な制御蛋白である。 染色体13q14上のrbの2つの対立遺伝子の不活性化によりRB腫瘍が生じる。 免疫組織化学的研究により.良性ACTH腺腫ではRbタンパクが有意に発現しているが.悪性ACTH腺腫およびその転移巣では発現していないことが示されており.rb遺伝子が良性下垂体ACTH腺腫から悪性腺腫への移行において重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。 プリン結合因子（nm 23）遺伝子 浸潤性下垂体腺腫では.nm 23遺伝子のH2アイソフォームの発現が著明に低下しており.腫瘍の海綿静脈洞浸潤と関連していることから.この遺伝子は下垂体腫瘍の発生に関与するもう1つのがん遺伝子である可能性が示唆される。 1.3 サイクリン2依存性キネシン（CDK）阻害薬 がん遺伝子p 16 CDK（サイクリン2依存性キネシン）は.下垂体の細胞周期およびACTH腺腫の転移において発現するがん遺伝子である。 サイクリン2依存性キナーゼ（CDK）複合体は細胞周期の調節において重要な役割を果たしている。p16はCDK4の特異的抑制因子である。p16はヒト染色体9p21上に位置し.3つのエクソンと2つのイントロンからなる。p16遺伝子の機能産物であるp16タンパク質はサイクリンと競合してCDK4に結合し.Rbタンパク質のリン酸化を阻止する。p16遺伝子の機能産物であるP16タンパク質は.サイクリンと競合してCDK4と結合し.Rbタンパク質のリン酸化を防ぐため.細胞がG1期からS期に入るのを防ぎ.細胞の増殖を抑制する。 p16遺伝子の機能的産物が失われるメカニズムには.欠失.突然変異.メチル化.p16遺伝子の転写および翻訳調節の変動など.様々なものがある。 癌遺伝子p16がメチル化されると.正常な転写および翻訳によって癌タンパク質を合成し.癌誘発作用を発揮することができなくなり.細胞は単クローン性増殖を起こし.腫瘍を形成する可能性がある。 下垂体腺腫は単クローン性腫瘍の代表的なものである。 近年.下垂体腺腫におけるp 16遺伝子のCPGアイランドメチル化の発生率が70％～80％と高いことが証明され.p 16遺伝子のメチル化の不活化が下垂体腺腫の発生に重要な役割を果たしていることが示唆されている。 がん遺伝子p 27 p 27はもう1つのCDK阻害因子であり.細胞周期の進行を阻害することができるが.これまでのところ下垂体腺腫ではp 27遺伝子の変異は見つかっていない。 転写因子と下垂体腺腫 転写因子は.その構造によって大きく4つのグループに分類できる：(1)P it21öGHF21（Pit21）などのヘリックス2ループ2ヘリックス転写因子；(2)エストロゲンおよび他のステロイドホルモンの受容体などのジンクフィンガータンパク質；(3)c2my cがん遺伝子などのヘリックス2ループ2ヘリックス転写因子；(4)c2my cがん遺伝子などのロイシンジッパー構造；(5)c2my cがん遺伝子；および(6)CDK抑制因子であるp 27遺伝子。(4) c2f os癌遺伝子などのロイシンジップ構造タンパク質。 下垂体PRL腺腫.GH腺腫および退形成性腺腫では.エストロゲン受容体（ER）の発現があり.ERはc2f os遺伝子の発現を制御できる。c2my cは下垂体腺腫および正常下垂体組織で発現しているが.腫瘍形成におけるその意義は明らかではない。 ジンクフィンガー構造を有する転写因子である神経内分泌腫瘍マーカー遺伝子IA 21は.下垂体腺腫などの一部の内分泌腫瘍で発現しているが.正常組織では発現していないことから.内分泌腫瘍の発生に関係している可能性が示唆される。 正常な状態では.視床下部から分泌される成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）は下垂体GH細胞によるGHの分泌を促進し.視床下部から分泌される成長ホルモン抑制因子（GHIF）と肝臓から分泌される成長メディエーター（ソマトミエジン（SM））またはインスリン様成長因子（IGF）は下垂体GH細胞によるGHの分泌を促進する。 GHの分泌は.視床下部から分泌される成長ホルモン抑制因子（GHIF）.および肝臓から分泌されるソマトメディエーター（SM）またはインスリン様成長因子1（in su lino id grow th fac2to r21.IGF21）によって抑制される。 TRH受容体はすべてのタイプの下垂体腺腫に発現しているため.GH腺腫と非機能性腺腫の両方を有する患者にTRHを投与すると.GHおよび糖蛋白ホルモンのAおよびBサブユニットの分泌が起こる。 上皮成長因子（EGF）はほとんどの下垂体腺腫で発現しており.EGFがEGF受容体を介して浸潤性下垂体腺腫に役割を果たしている可能性が示唆される。 成長因子および下垂体腺腫現在.成長因子は下垂体腺腫の発生における本来の誘発因子ではないが.形質転換した下垂体腺腫細胞において重要な役割を果たしている可能性があると考えられている。 塩基性線維芽細胞増殖因子2（basic fibroblast lastgrowth facto r22.bFGF22）bFGF22は.正常下垂体および下垂体腺腫細胞においてPRL分泌を刺激する。 ヒト下垂体腺腫組織はbFGF22を発現しているが.in vivoではbFGFの細胞質分裂促進作用は認められなかった。 bFGF22はトランスジェニックマウスの下垂体細胞に豊富に発現しているが.下垂体腺腫を形成することはない。 4.2 トランスフォーミング増殖因子（transforming growth factor：t ran sfo rm ing grow th facto r2A, TGF2A）TGF2Aは.50アミノ酸からなるペプチド様分泌タンパク質である。 TGF2Aは50アミノ酸からなるペプチド状の分泌蛋白質で.細胞膜のEGFレセプターに結合すると有糸分裂を促進する。 TGF2Aは正常下垂体PRL細胞および下垂体腺腫で発現している。 TGF2Aトランスジェニックマウスの下垂体組織におけるTGF2Aの高発現は.下垂体PRL細胞の増殖を誘導し.最終的にPRL腺腫の形成につながったことから.TGF2AはPRL腺腫の発生に重要な役割を果たしている可能性が示唆される。 糖ペプチド（ガラン中） 糖ペプチドは下垂体ホルモンの1つであり.下垂体ホルモンのいくつかのパラクリンおよびオートクリン制御を行っている。 エストロゲンはガラニンの発現を誘導する。 エストロゲン誘発下垂体PRL腺腫では.グレリンの発現が有意に上昇する。 ヒトGH RHトランスジェニックマウスの下垂体GH細胞では.糖ペプチドおよびGHの発現および分泌が有意に増加した。 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）は糖ペプチドの分泌を促進することができ.in vitro培養でもCRHがACTH腺腫細胞で糖ペプチドの分泌を促進することが証明されたが.正常ヒトではCRHは糖ペプチドの分泌を促進しない。 ラットの下垂体における糖ペプチドの発現および分泌は.エストロゲン投与により有意に増加したが.PRL腺腫の形成は必ずしも起こらなかった。 このことは.グルカゴン関連ペプチドが下垂体腺腫の発生に積極的な役割を果たすのではなく.むしろ形質転換した下垂体腺腫細胞の単クローン性拡大を促進する上で重要な役割を果たすことを示唆している。