ランソプラゾール パントプラゾール オメプラゾール
プロトンポンプ阻害剤（PPI）は.日常的な消化器系疾患の治療において最もよく使用される薬剤の一つです。 この記事の目的は.PPIをよりよく理解し.その臨床使用を標準化することです。
PPIの作用機序
PPI（H+-K+-ATPase阻害剤）は.強力で特異的.かつ長時間にわたって酸を抑制する効果がある。 胃酸分泌の最終段階は胃粘膜のプロトンポンプ駆動型細胞内で行われる。 PPIは胃酸分泌の最終経路を遮断し.従来の胃酸分泌抑制剤とは異なる作用部位.すなわち良好な夜間酸抑制作用.速い作用発現.強い酸抑制作用.長い服用時間.容易な投与という特徴を有する。 管理も簡単です。
PPIの種類とその使用方法
現在.5種類のPPIがありますが.消化性潰瘍に対するPPIの使用方法について詳しくご紹介します。
1.オメプラゾール：1988年に発売された最初のPPI。
(1) 十二指腸潰瘍：20mg/日.PO.通常2～4週間で治癒する。
(2) 胃潰瘍：20mg, qd, po, 通常 4-8 週間で治癒する。
2.ランソプラゾール：1992年に上市された.PPIとしては2番目に上市された。
(1) 十二指腸潰瘍：15～30mg.1日2回.4～6週間連日投与する。
(2) 胃潰瘍：30mg.1日2回.6～8週間連日投与する。
3.パントプラゾール：ドイツで開発され.1995年に販売された3番目のPPI。
(1) 十二指腸潰瘍：40mg.1日2回.2～4週間連用する。
(2) 胃潰瘍：40mg.1日3回.4～8週間投与。
4.ラベプラゾール：1998年に日本から導入された4番目のPPI。
(1) 十二指腸潰瘍：10mg.1日2回.6週間連日投与。
(2) 胃潰瘍：10mg.1日2回.8週間連日投与。
5.エソメプラゾール：2000年にドイツで開発・販売された最新のPPIです。
(1) 十二指腸潰瘍：20～40mg.1日1回.4～6週間.経口投与する。
(2) 胃潰瘍：20～40mg.1日2回.6～8週間連日投与する。
消化性潰瘍疾患の治療プロトコールでは.十二指腸潰瘍では4週間.胃潰瘍では6～8週間のPPIコースが推奨されており.H.pylori陽性の消化性潰瘍患者に対しては.まずH.pyloriを除菌し.コース終了までPPIを継続することが必要である。
PPIタイプ別の強さ
強さ.作用の発現.酸抑制の持続時間など.より強力なPPIはどれか？ ここでは.それぞれについて紹介します。
酸抑制の強さ：Esomeprazoleの酸抑制の強さは他のPPIよりも有意に高く.次いでRabeprazoleであり.Pantoprazole.Lansoprazole.Omeprazoleの酸抑制の強さは同様であることが確認された。
2.作用発現：ラベプラゾールは酵素との結合部位が最も多いため.5分以内に最大酸抑制効果が得られるラベプラゾールが最も作用発現の早いPPIであり.次いでランソプラゾール.オメプラゾール.パントプラゾールの順となります。
3.酸抑制時間：投与 24 時間以内に PH>4となった時間の割合をモニターし，酸抑制時間を測定した。
4.疾患別有効性：NSAIDsによるGERDや消化性潰瘍の治療において.エソメプラゾールは他のPPI製剤より優れており.H. pyloriの除菌においてエソメプラゾールはオメプラゾールより優れているという臨床データも得られている。
まとめると.酸抑制効果はエソメプラゾールが最も強く.次いでラベプラゾール.パントプラゾールとランソプラゾールはオメプラゾールに優るかもしれない。 臨床応用においては.酸抑制剤の適用は.患者の医療上の必要性に応じて個別化する必要がある。
PPIの副作用とそのメカニズム
PPIは短期的には忍容性が高いのですが.長期的な使用には多くのリスクが伴います。
1.骨折：いくつかの研究により.PPIの長期使用やPPIの増量は骨折のリスクを高めることが示されています。 考えられる仕組みは以下の通りです。
(1) PPIは胃酸の分泌を抑制するため.胃の中のPHが上昇し.カルシウムの吸収を低下させる。
(2) 一部の学者は.オメプラゾールが骨芽細胞上の液胞プロトンポンプも阻害し.骨芽細胞活性を上昇させ.骨組織の吸収-再構築バランスを阻害し.骨をよりもろくし.外力によって骨折しやすくすることをin vitro試験で発見している。
(3) 胃のPHが上昇すると反射的にガストリンの分泌が増加し.オメプラゾールとともに副甲状腺の過形成・機能亢進を引き起こし.低カルシウム・高リンになり骨粗鬆症を直接引き起こす可能性があること。
2.感染症：PPIは.主に呼吸器感染症.自然発症の腹膜炎.Clostridium difficile感染症などの感染症のリスクを高める可能性があります。
(1) 呼吸器感染症：PPI の長期投与及び高用量投与により.呼吸器感染症のリスクが高まる。 そのメカニズムとしては.PPIが胃酸分泌を抑制して胃のPHを上昇させ.上部消化管での細菌の過繁殖と呼吸器系への移行をもたらすこと.H+-K+-ATP酵素が胃壁の細胞だけでなく呼吸器にも存在し.呼吸器の腺分泌物のPH値を変化させて呼吸器のin situでの細菌過繁殖に寄与すること.PPIが好中球とナチュラルキラー細胞の活性を弱めて.体内における イミュニティです。
(2) 自然発症の腹膜炎：これまでの研究で.肝硬変患者におけるPPIの使用は自然発症の腹膜炎のリスクを高めることが示唆されています。 そのメカニズムとして.肝硬変患者では腸壁が水腫化して腸管透過性が高まり.細菌に対するシールド効果が低下し.腸から腹腔内に細菌が侵入して自然発症の腹膜炎となりますが.PPIは腸管バリアーを弱くするということが考えられています。 しかし.大規模サンプルを用いた最近の多施設共同前向き研究の結果.肝硬変患者における自然細菌性腹膜炎の発生はPPIと関連がないことが示されました。
(3) クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）：PPIを服用した患者では.PPIを服用しない患者に比べ.CDIのリスクが0.6～2倍増加する。 PPIが胃粘膜バリアを低くし.下痢の原因となるCDなどの日和見病原体の増殖.移行.毒素生成を引き起こすことがメカニズムとして考えられる。
3.低マグネシウム血症：いくつかの研究では.PPIの用量は.レベルに関係なく.低マグネシウム血症を引き起こす可能性があることを示している.可能なメカニズムは.PPIの長期適用が.小腸と体の総マグネシウム埋蔵量の進行性減少.および最終的に枯渇の吸収をもたらし.過渡受容体電位M6チャンネルの機能に影響を与える可能性があるです。 長期間のPPIを使用している患者さんは.定期的に血中マグネシウム濃度を測定してください。
4.鉄欠乏性貧血とビタミンB12欠乏症：PPIの長期服用により.鉄欠乏性貧血とビタミンB12欠乏症になることが報告されています。そのメカニズムは.胃内の酸性環境は鉄とビタミンB12の吸収に重要な条件で.長期の酸抑制により.鉄とビタミンB12の吸収障害が起こる可能性があることです。
5.胃底腺ポリープ：PPIを1年以上使用した患者さんの胃底腺ポリープの発生リスクはPPIを使用していない患者さんの4倍であり.PPIを中止すると変性して消失するという研究報告もあります。
急性間質性腎炎：1992年にオメプラゾールによる急性間質性腎炎が初めて報告され.その後.他のPPIによる急性間質性腎炎が報告されました。 薬物およびその代謝物は.尿細管基底膜の正常な構成成分と結合して完全な抗原となるセミ抗原として作用する場合と.抗原に直接対抗して免疫反応を誘導するトリガー抗原として腎間質に沈着する場合があります。
7.骨格筋及び心筋の副作用：一部の研究により.PPIと多発性筋炎等の各種筋疾患との明確な因果関係が確認されている。 また.一部の研究により.パントプラゾールが心筋の細胞内カルシウムシグナル及び筋フィラメント活動を阻害し.心筋の収縮を阻害することが示されている。
8.クロピドグレルとの併用による心血管イベントのリスク：PPIはCYP2C19酵素阻害剤であり.クロピドグレルは肝臓でCYP2C19により生変換される必要があるため.PPIの使用によりクロピドグレルの活性変換及び抗血小板作用が低下して心血管イベントのリスク及び再血栓のリスクを高めるというメカニズムにより.クロピドグレルとPPI併用は心血管イベント及び病的死亡を高めることが明らかにされています。 様々なPPIの中で.85％が非酵素経路で代謝されるラベプラゾールは.チトクロームP450酵素への結合力が弱いため.クロピドグレルへの影響が最も少なく.次いでパントプラゾールとなります。
結論として.PPIの長期使用には多くのリスクがあり.予防が重要である。 可能であればPPIの長期使用を避け.必要であれば副作用のモニタリングを強化し.その発生を最小限に抑えるべきである。
特殊な集団におけるPPI使用
1.腎機能不全：用量調節の必要はない。
2.肝機能障害：軽度から中等度の肝機能障害では用量調節は不要.重度の肝機能障害では用量調節が必要.例えばオメプラゾール.エソメプラゾールは1日20mg未満にすること。
3.高齢者：用量調節の必要はありません。
4.小児：オメプラゾール及びランソプラゾールは.体重に応じて.体重<20 10="" 15=" kg=" >20 kgでオメプラゾールは20 mg.ランソプラゾールは30 mgの用量で使用できるが.他のクラスのPPIでは試験の報告はない。
5.妊娠中及び授乳中の婦人：医薬品の添付文書によると.妊娠中の各種薬剤の安全性レベルは.オメプラゾール（クラスC）.ランソプラゾール（クラスB）.パントプラゾール（クラスB）.ラベプラゾール（クラスB）及びエソプラゾール（クラスC）であり.妊婦の具体的状況により慎重に使用する必要があります。
概要
結論として.PPIの種類によって酸抑制の強さは異なり.薬物動態も異なるため.臨床応用は個別化する必要があります。
消化器疾患におけるPPIの役割は.今や代えがたいものとなっていますが.乱用や「あえて使う.あえてやめない」現象が起こらないように注意が必要です。