特発性低身長症（ISS）とは.病因がまだ明らかでない比例の低身長を指し.小児の成長遅延（低身長）の最も一般的なタイプである。 身長が2標準偏差(SD)または同年齢・同性の平均値の3パーセンタイルより低く.成長速度(GV)は遅いが.出生時体重と体長は正常範囲.成長ホルモン(GH)のピーク値が10μg/L以上であり.臨床的にはGHD.内分泌疾患.遺伝代謝疾患.その他の疾患.その他の原因による小児の成長遅滞はないとされています。 GHD欠損症.他の内分泌・遺伝・代謝疾患.栄養失調.慢性疾患は除外した。 遺伝子組換えヒト成長ホルモン（rhGH）による補充療法 2003年7月.米国食品医薬品局（FDA）は.ISSの治療にrhGHの使用を承認した。これは.GHDに起因しない低身長に対してFDAが承認した5つ目の適応であり.ターナー症候群.プラダー・ウィリー症候群（PWS）.慢性腎不全.低妊娠年齢（SGA）に続くものである。 低身長の適応 その有効性は.治療開始年齢.骨年齢.薬剤の投与量および治療期間.ならびにrhGHに対する個人の感受性に関係する。 (1)有効性ほとんどの臨床研究では.ISSの小児ではGH欠乏症はないものの.rhGHによる治療は小児のGVと最終成人身長（FAH）を増加させるのに役立つことが示されています。 しかし.rhGH治療はGVと最終成人身長（FAH）を増加させるのに役立ち.また明確な用量依存性を示す.すなわち.高用量の有効性は低用量の有効性よりも優れている。 (2)安全性rhGHが約30年前に導入されて以来.その臨床応用は増加の一途をたどっている。その理由は.GH-IGF-I(インスリン様成長因子-I)内分泌軸が細胞成長.抗アポトーシスの調節に重要な役割を果たしているためであり.rhGHの安全性が臨床的に懸念されている。 ISS治療におけるrhGHの副作用はほとんど報告されておらず.そのほとんどは小児の注射に対する恐怖心によるものである。 多くの臨床試験で.rhGHの理論上のリスク（例えば.耐糖能.高血圧.心血管系の変化.トリグリセリドとコレステロールの変化.甲状腺機能低下症.特発性良性頭蓋内圧亢進.白血病と他の悪性腫瘍など）が観察されており.大きな副作用は見つかっていない。 Kempらは.北米国立成長研究共同体（NCGS）によるrhGH治療を受けた8018人の小児の安全性解析を報告したが.そこでは新たな有害事象は認められず.観察された重篤な有害事象のいくつか（例えば.バーキットリンパ腫.1型糖尿病.発作性間歇発作）は.一般集団における有病率との関係で有意な増加は認められなかった。 rhGH治療は一般的に安全であるが.適応は厳密に管理されるべきであり.癌の家族歴.腫瘍歴.放射線治療歴.化学療法歴.再生不良性貧血.ダウン症候群.ロンハンス組織球症などの癌の危険因子が高い小児には慎重に使用されるべきであり.IGF-I/IGFBP3の値をモニターし.IGF-Iが有意に上昇した小児には適時治療レジメンを調整すべきであることは注目に値する。 IGF-Iが著しく上昇した小児に対しては.治療レジメンを適時調整する。 (3)投与量ISSの有効増量は.ターナー症候群と同様に0.15~0.2IU/(kg・d)とする。 rhGHの他の過去の適応において.特に思春期に入った小児に対しては.少量投与よりも大量投与の方が有効性が高いことが証明されており.思春期の成長促進におけるGH分泌の生理的増加を模倣するためには.より大量投与する必要がある。 最近.ISSの小児を対象としたrhGH治療の前向き研究が報告され.その目的は治療用量に関連したFAHの改善を観察することであった。 最近.rhGHの治療用量は個別化の原則に基づくべきであることが示唆され.治療用量とrhGH治療の有効性を評価する方法論が提案された。 rhGHの個別化治療戦略は.少なくとも次の2つの側面を考慮すべきである：体内での薬剤の生物学的利用能；rhGHに対する反応に対する体の感受性 ヒトにおけるGHの生物学的効果はIGF-Iの合成に寄与することであり.外因性GHの成長促進効果はIGF-Iのレベルと正の相関があることが見出された。 rhGH治療の有効性は.まず末梢血中のIGF-Iレベルをモニターすることで判断でき.治療後のGVの変化と組み合わせることで.薬剤の投与量を調節するための基礎とすることができる。 このような個別投与は.薬剤の有益な効果を引き出し.副作用を軽減するのに役立つであろう。 多くの臨床研究によって.ほとんどのISSは個別化されたrhGH療法で効果的に治療できることが証明されている。 臨床医は.治療効果があり.かつ重大な副作用がないような個別化された治療計画を各児童に提供すべきである。 (4)注射の頻度 これまでの臨床から.GHD児と非GHD児に対するrhGH治療は.就寝前の夜間注射よりも優れているため.現在でもほとんどの子どもは毎日注射で治療を受けている。 (5) ISS児の治療経過とrhGH治療の効果との関連は比較的一致して認識されており.GVとHtSDSは治療開始1年目に最も有意に増加し.それ以降は成長促進効果が減少する。 とはいえ.長い治療経過（最長7年）を経た思春期前のISS児のGVは.依然として治療前のレベルより大きい。 このことは.ISSの小児に対するrhGH治療がGVの持続的な増加.すなわち短期間の治療でGVが増加し.長期間の治療でFAHが増加することを裏付けている。 (6) 有効性に影響する因子 ISSの有効性（特にFAHに対する正の効果）に影響する因子は.GHDの場合と同様であり.治療開始時の基礎身長.GV.骨年齢（BA）.思春期の開始.治療開始1年目の年齢.GV.思春期発育の開始.治療開始1年目が終了する年齢などである。 これらには.治療開始時の基礎身長.GV.骨年齢（BA）.思春期の性的発達の開始.治療開始1年目のGV.治療期間.遺伝的身長.出生長が含まれる。 治療開始時の実年齢が若いほど.BAの遅れが顕著で.GVと血中IGF-I濃度が低く.遺伝的身長が高いほど.治療成績は良好であった。 治療開始1年目において.GVの増加が顕著であればあるほど.FAHの効果が得られる可能性が高く.逆に1年目においてGVの増加が顕著でなければ.薬剤の中止を検討する。 結論として.遺伝子組換えヒト成長ホルモンrhGHによるISSの補充療法は.小児の年間成長率を効果的に改善し.生涯身長を増加させることができ.薬剤の長期使用は重篤な副作用がなく安全で有効である。ISS小児の生涯身長の増加は.薬剤の開始年齢.投与期間と相関し.用量依存的である。