フルチカゾンフロエートビランテロール吸入用パウダースプレーの使用方法

承認日

フルチカゾンフロエートビランテロール吸入用パウダースプレーの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

薬剤名
一般名：フルチカゾンフロ酸ビランテロール吸入用粉末ネブライザー（Ⅱ）.フルチカゾンフロ酸ビランテロール吸入用粉末ネブライザー（Ⅲ）製品名：Fluticasone furoate vilanterol inhalation powder nebulizer
販売名：Varenicline/RELVAR
英語名：Fluticasone Furoate and Vilanterol Trifenatate powder for Inhalation (II); Fluticasone Furoate and Vilanterol Trifenatate Powder for the Inhalation. 吸入(Ⅲ)
羽生拼音: Kangsuan Futikasong Weilanteluo Xirufenwuji (II); Kangsuan Futikasong Weilanteluo Xirufenwuji (III)
原材料名]・・・。
本製品は.フルチカゾンフロエートとビランテロールトリアセテートを有効成分とする複合製剤である。
有効成分：フルチカゾンフロエート
化学名：（6a，11b，16a，17a）-6，9-ジフルオロ-17-｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1，4-ジエチレントリアミン-17-フロイン酸メチルエステル
化学構造式。

分子式：C27H29F3O6S
分子量：538.58
有効成分：トリフェニル酢酸ビランテロール
化学名：トリフェニル酢酸-4-｛（1R）-2-［（6-｛2-［（2，6-ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］-1-ヒドロキシエチル｝-2-（ヒドロキシメチル）フェノール
化学構造式。

分子式：C24H33Cl2NO5-C20H16O2
分子量：774.8
賦形剤：ラクトース（C12H22O11-H2O）.ステアリン酸マグネシウム。

物性値］
フルチカゾンフロエートとビランテロールトリアセテートは2枚のアルミ箔に封入された多剤式粉末吸入器（ELLIPTA）で.小胞の中身は白い粉末です。
効能・効果
気管支喘息

本剤は.コントロール不良の成人喘息患者におけるグルココルチコイドの定期的な吸入および短時間作用型β2-アゴニストの「オンデマンド」吸入を含む維持療法に適応されます。

慢性閉塞性肺疾患(COPD)

100μg/25μgは.通常の気管支拡張剤治療にもかかわらず急性増悪の既往がある成人のCOPD患者において.気管支拡張剤吸入後のFEV1が期待正常値の70%である場合の維持療法に適応されます<70%。
仕様]・・・。
(1) フルチカゾンフロ酸ビランテロール吸入用粉末（Ⅱ）：フルチカゾンフロ酸 100μg にビランテロール三酢酸塩（ビランテロールとして）25μg を配合する。
(2) フルチカゾンフロ酸ビランテロール吸入用粉末（III）：フルチカゾンフロ酸 200μg及びビランテロールトリアセテート 25μg（ビランテロールに換算して）。
用法・用量］
気管支喘息

大人

100μg/25μg{フルチカゾンフロエート100μgとビランタロールトリアセテート（ビランタロールとして）25μg}又は200μg/25μg{フルチカゾンフロエート200μgとビランタロールトリアセテート（ビランタロールとして）25μg}を1日1回吸入により投与する。
患者は通常.本製品の吸入後15分以内に肺機能が改善される。

ただし.喘息症状のコントロールを維持するためには.毎日定期的に投与することが必要であり.症状がない場合でも継続するよう患者さんにお伝えください。

服用と服用の間に喘息症状が出た場合は.短時間作用型β2-アゴニストを吸入し.速やかに緩和させる。

長時間作用型β2アゴニストとの併用で低用量から中用量のグルココルチコイドの吸入を必要とする成人には.100μg/25μgを開始用量として考慮する必要があります。 100μg/25μgで十分なコントロールが得られない場合.喘息コントロールをさらに改善するために200μg/25μgへの増量が検討される。

医師は.患者が常にフルチカゾンフロート／ビランテロールの最適な用量を維持できるように定期的に患者を評価し.医師の助言に従って用量を調節する必要があります。投与量は.症状のコントロールを維持できる最低量に調整する。

長時間作用型β2アゴニストとの併用でより高用量の吸入グルココルチコイドを必要とする成人患者には.200μg/25μgを開始用量として考慮する必要があります。
最大推奨用量は.1日1回200μg/25μgに増量することを検討してもよい。

喘息患者には.重症度に応じて適切なフルチカゾンフロエート（FF）の用量を含む本剤を投与すること。

17歳以下の青少年および子供。
17歳以下の青年・小児における喘息治療における本製品の安全性および有効性は確立していない。
データはありません。

慢性閉塞性肺疾患(COPD)

大人
本品100μg/25μgを1日1回吸入する。
通常.患者は本製品を吸入後16～17分以内に肺機能の改善が見られる。

特殊な集団。
高齢者（> 65歳）：用量調節の必要はない（項目［薬物動態］を参照）。
腎不全の患者さん
: 用量調節は必要ない（[薬物動態]の項目を参照）。
肝不全のある患者：本試験の結果.軽度.中等度及び重度の肝不全のある被験者において.フルチカゾンフロエートの全身曝露量（Cmax及びAUCを含む）が上昇した（［薬物動態］の項参照）。
副腎皮質ステロイドに関連する全身性の有害反応の可能性が高いため.肝不全のある患者には慎重に使用する必要があります。
中等度又は重度の肝不全のある患者には.本剤の最大投与量を100μg/25μgとする（［使用上の注意］参照）。
[副反応】をご覧ください。］
安全性プロファイルの概要
喘息およびCOPDを対象とした大規模臨床試験のデータに基づき.フルチカゾンフロート／ビランテロールに関連する副作用の発現率を明らかにしたものです。喘息臨床開発プログラムでは.合計7034名の患者さんがプールされた有害反応評価に含まれました。 COPDの臨床開発プログラムでは.合計6,237名の被験者がプールされた有害事象評価に含まれました。
Fluticasone furoate/vilanterolの使用後に最も多く見られた副作用は.頭痛と鼻咽頭炎でした。安全性プロファイルは.肺炎と骨折を除き.喘息とCOPDの患者さんで同様であった。臨床試験では.COPD患者における主な副作用として.肺炎および骨折が挙げられました。

副作用の一覧
副作用のリストは.システム臓器分類と発生頻度に従って要約されています。発生率は次のように定義されます。
非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100および<1/10）.たまにある（≧1/1000および<1/100）.まれ（≧1/10,000および<1,000）.非常にまれ（<1/10,000)。
各発生頻度分類において.副作用は重篤度の低い順に記載されています。
全身臓器分類副作用頻度感染症・感染性肺炎※1
上気道感染症
気管支炎
インフルエンザ
口腔咽頭カンジダ症が多い
免疫系障害過敏性反応（頻脈性.血管浮腫.発疹.蕁麻疹など）まれに神経系障害頭痛
振戦が非常に多い
稀な眼科疾患目のかすみたまに精神科疾患不安稀な心血管系疾患早発性拍動
動悸
頻脈時々
レア
呼吸器.胸部および縦隔のまれな障害鼻咽頭炎
口腔咽頭痛
副鼻腔炎
咽頭炎
鼻炎
咳
発声の困難さ
逆説的な気管支痙攣が非常に多い
共通

まれな胃腸障害腹痛は一般的筋骨格系および結合組織障害関節痛
背中の痛み
骨折
筋痙攣が多い
一般・投与部位障害発熱あり*.**.下記「選択された副作用の詳細」を参照。
副作用の詳細
*肺炎（[使用上の注意]の項参照）
1年間の臨床試験を繰り返した2つの試験（n＝3255）のプール解析では.過去1年間に急性増悪を経験した中等症から重症のCOPD患者（気管支拡張剤使用後の期待値に対する平均FEV1が45％.標準偏差（SD）13％）を対象とした。その結果.1000患者年当たりの肺炎発症件数は.フルチカゾンフロート/ビランタロール200/25μg群97.9件.フルチカゾンフロート/ビランタロール100/25μg群85.7件.ビランタロール25μg群42.3件.重症肺炎では.1000患者年当たりの発症件数はそれぞれ33.6.35.5及び7.6であり.また.重症肺炎では.それぞれ1件.2件であり.それぞれ1件であります。重症肺炎については.1000患者年当たりの対応するイベント数は.フルチカゾンフロート/ビランテロール200/25μg群35.1.フルチカゾンフロート/ビランテロール100/25μg群42.9.ビランテロール25μg群12.1であった。曝露量を調整した死亡者数は.Fluticasone Furoate/vilanterol 200/25 μg 群の 8.8 名に対し.Fluticasone Furoate/vilanterol 100/25 μg 群は 1.5 名.vilanterol 25 μg 群は 0 名であった。
プラセボ対照試験（SUMMIT）において.中等度COPD（スクリーニング時の気管支拡張剤吸入後の予測値に対する平均FEV1が60％）で心血管疾患の既往またはリスクが高い被験者におけるフルチカゾンフロート/ビランテロール.フルチカゾンフロート.ビランテロールおよびプラセボ群の肺炎発症率は：有害事象（6%.5%.4%）であった。5%）.重篤な有害事象（3%.4%.3%.3%）.治療中の肺炎によると判断された死亡（0.3%.0.2%.0.1%.0.2%）.有害事象の曝露調整率（1000患者年当たり）（39.5%.42.4%.27.7%.38.4%）.重篤な有害事象（22.4.25.1.16.4.22.2%）など。と治療中の肺炎による死亡（1.8.1.5.0.9.1.4）でした。
喘息に関する11試験（7,034例）のプール解析では.1000患者年当たりの肺炎発生率は.フルチカゾンフロート／ビランテロール200／25μg群18.4.フルチカゾンフロート／ビランテロール100／25μg群9.6.プラセボ群8.0であった。
**フラクチャー
COPD患者3,255例を対象とした2つの12ヵ月反復試験において.骨折の発生率はすべての治療群で低く.フルチカゾンフロート/ビランテロール群（2%）はビランテロール25μg群（<1%）より高い発生率を示しました。フルチカゾンフロート／ビランテロール群ではビランテロール25μg群より骨折が多かったが.フルチカゾンフロート／ビランテロール群とビランテロール群の両方で.グルコルチコイド使用に典型的に関連する骨折（脊椎圧迫骨折／胸腰椎骨折.股関節骨折.臼蓋骨折等）の発生率は＆lt；1％であった。
SUMMIT試験における全骨折事象の発生率は.fluticasone furoate/vilanterol.fluticasone furoate.vilanterolおよびプラセボ各群で2％であり.グルココルチコイド使用に通常伴う骨折の発生率は各群で <1％となりました。全骨折事象の曝露調整率（治療期間1000患者年当たり）は.13.6.12.8.13.2.11.5.通常グルココルチコイド使用に伴う骨折の発生率はそれぞれ3.4.3.9.2.4.2.1であった。
11の喘息研究（7,034例）のプール解析では.骨折の発生率は<1％で.通常.外傷に関連していた。
[禁忌］。
本剤は.重度の乳蛋白質過敏症の患者.フルチカゾンフロエート.ビランテロール又は賦形剤に対する過敏性が証明されている患者.持続性喘息の初期治療.集中治療を要するCOPD又は喘息の他の急性増悪の治療には禁忌とされています。
[注意】です。］
病気の悪化
本製品は.短時間作用型気管支拡張剤による治療が必要な急性喘息症状またはCOPDの急性増悪の治療を目的としたものではありません。症状緩和のために短時間作用型気管支拡張薬の増量が必要な場合は.疾患コントロールが不十分であることを示しているため.医師による再評価が必要です。
喘息やCOPDの患者さんは.服用を中止すると症状が再発することがありますので.医師の助言なしに服用を中止しないでください。
本剤投与中に喘息に関連する有害事象や症状の急性増悪が起こる可能性があります。本剤の投与開始後も喘息の症状がコントロールされない.あるいは悪化した場合には.医師の診断を受け.治療を継続するよう患者に指導すること。
逆流性気管支痙攣（Paradoxical bronchospasm
本剤投与直後に喘鳴の増加を伴う逆説的な気管支痙攣が起こることがある。発現した場合には.直ちに短時間作用型吸入気管支拡張剤で治療する。また.直ちに投与を中止し.患者の状態を評価し.必要であれば.代替療法を実施する。
心血管系への影響
本剤を含む交感神経作動薬で不整脈（上室性頻拍.早発）等の心血管系作用があらわれることがあります。プラセボ対照試験において.心血管疾患の既往または心血管疾患のリスクが増加している中等度COPDの被験者では.本剤の使用によりプラセボと比較して心血管イベント.重篤な心血管イベントまたは判定された心血管死亡のリスクの増加は認められなかったが（［副反応］を参照）.重度の心血管疾患または不整脈を有する患者.甲状腺機能亢進症.補正されていない低カラッ血症.あるいは.心血管疾患のリスクを有する患者では本剤の使用によりリスクが増加した。低カリウム血症を起こしやすい患者には慎重に使用する必要があります。
肝不全のある患者さん
中等度から重度の肝不全のある患者では.100μg/25μgの用量を使用し.全身性グルココルチコイド関連の副作用について患者の状態を観察すること（項目［薬物動態］を参照）。
全身性グルココルチコイドの作用
すべての吸入グルココルチコステロイドで.特に長期間にわたって高用量を適用した場合.全身への影響が出る可能性があります。これらの作用は.経口コルチコステロイドよりもはるかに起こりにくいとされています。全身への影響として.クッシング症候群の可能性がある
クッシング症候群.クッシング様症状.副腎抑制.骨密度低下.小児および青年期における成長遅延.白内障.緑内障；まれに心理・行動面に多幸感.睡眠障害.不安.うつ.過敏性（主に小児）などがみられる。
本製品は.結核.慢性感染症.未治療の感染症の患者には慎重に使用する必要があります。
吸入グルココルチコイドの局所効果
臨床試験において.フルチカゾンフロート／ビランテロールの投与を受けた被験者に.口腔および咽頭におけるカンジダ・アルビカンスの局所感染が発生しました。このような感染症が発生した場合には.フルチカゾンフロアート／ビランテロールによる治療を継続するとともに.適切な外用又は全身性の抗真菌療法（すなわち経口）を行う必要があるが.フルチカゾンフロアート／ビランテロールによる治療の中断が必要な場合もありうる。口腔咽頭カンジダ症のリスクを減らすために.吸入後は水で口をすすぎ.飲み込まないように患者に助言してください。
視覚障害
グルココルチコイドの全身および局所使用において.視覚障害が報告されることがある。患者が目のかすみやその他の視覚障害の症状を示した場合.白内障.緑内障.または稀な疾患（例：グルココルチコイドの全身および局所使用後に報告された中心性脈絡網膜症-CSCR）を含む可能性のある疾患の評価のために眼科医を訪問するように助言することを検討すること。
高血糖
糖尿病患者において血糖値上昇が報告されており.本剤の適用に際しては.糖尿病の既往歴のある患者における血糖値上昇のリスクを考慮する必要があります。
COPD患者における肺炎
吸入グルココルチコイドを使用しているCOPD患者では.肺炎による入院を含む肺炎の発生率の増加が観察されています。
ステロイドの投与量を増やすと肺炎のリスクが高まるというエビデンスがありますが.すべての研究で決定的に確認されたわけではありません。
グルココルチコイド系製剤の吸入が肺炎のリスクをもたらす程度には本質的な違いがあり.決定的な臨床的証拠はない。
肺炎の臨床症状はCOPDの急性増悪の症状と重なるため.医師はCOPD患者における肺炎の可能性に注意を払う必要があります。
COPD患者における肺炎の危険因子としては.喫煙.高齢.低体重指数（BMI）.重症のCOPDなどが挙げられます。
本品200μg/25μgは.COPDの患者には使用できない。 200μg/25μgの用量では100μg/25μgの用量と比較して追加の効果はなく.全身性グルココルチコイド関連の副作用のリスクが増加する可能性があります（項目【副作用】を参照）。
喘息患者における肺炎
肺炎は.高用量を適用している喘息の患者さんによく見られます。本剤200μg/25μgで治療した喘息患者の肺炎のリスクは.本剤100μg/25μg又はプラセボで治療した患者よりも数値的に大きい（［有害事象］を参照）。確立された危険因子はありません。
喘息に関連する重篤な事象
LABA単剤療法は.喘息関連死のリスクを高める可能性があります。対照臨床試験のデータから.LABA単剤療法は小児および思春期の患者さんにおける喘息関連の入院リスクを高める可能性があることが示唆されています。喘息患者を治療する場合.医師は.長期的な喘息コントロール薬（例：吸入ステロイド剤）で十分にコントロールできない患者.または疾患の重症度に応じて吸入ステロイド剤とLABA併用療法の開始を必要とする患者にフルチカゾンフロート/ビランテロールを処方します。
従来の喘息治療に別のLABA（サルメテロール）を追加した場合の安全性をプラセボと比較した28週間の米国プラセボ対照試験において.サルメテロールを投与した被験者で喘息関連死が増加した（サルメテロール投与被験者13，176人中.13人と 3；相対リスク：4.37［95％CI：1.25，15.34］）。この喘息関連死亡リスクの増加は.LABA（フルチカゾンフロート／ビランテロールの有効成分の一つであるビランテロールを含む）の同族効果であると考えられています。
ICS/LABA配合製剤の臨床試験について
成人および青年期の患者さんを対象に.LABAとICSの併用がICS単独と比較して喘息関連の重篤なイベントのリスクを低減するかどうかを評価するため.26週間の大規模多施設共同研究が3件実施されました。その結果.ICS/LABAは.ICS単独投与と比較して.喘息関連の重篤なイベント（喘息関連死.気管挿管.入院など）のリスクを増加させないことが示されました。
免疫抑制効果
免疫系を抑制する薬剤を使用している患者さんは.健康な人に比べて感染症を発症しやすいと言われています。例えば.水痘や麻疹は.グルココルチコイドの影響を受けやすい小児や成人では.より重症化したり.致命的な経過をたどることがあります。これらの疾病に罹患していない.あるいは適切な予防接種を受けている小児または成人には.本製品への曝露を避けるために特別な注意を払う必要があります。グルココルチコイドの投与量.投与経路.投与期間が播種性感染症の発症リスクにどのように影響するかは不明である。また.基礎疾患や過去のグルココルチコイド療法がリスクに及ぼす影響もわかっていません。患者が水痘に感染している場合.水痘帯状疱疹免疫グロブリン（VZIG）の予防投与が適応となる場合があります。患者が麻疹にかかったことがある場合.混合免疫グロブリン（IG）の筋注予防の適応となる可能性があります。 (VZIGとIGの全処方情報については.該当する薬剤の説明書を参照してください）。水疱瘡がある場合は.抗ウイルス剤の投与が検討されることがあります。
吸入グルココルチコイドは.活動中または古い結核感染.全身性真菌.細菌.ウイルスまたは寄生虫感染.または眼球単純ヘルペスのある患者には.（適応があれば）慎重に使用する必要があります。
全身性グルココルチコステロイド治療からの転換
喘息患者において.全身性グルココルチコステロイドから全身バイオアベイラビリティの低い吸入型グルココルチコステロイドへの切り替え中および切り替え後に.副腎不全による死亡例があるため.全身性グルココルチコステロイドから吸入型グルココルチコステロイドへの切り替えには特に注意を払う必要がある。視床下部-下垂体-副腎（HPA）機能の回復は.全身性副腎皮質ホルモンの中止後.数ヶ月を要します。
20mg以上のプレドニゾン（またはその相当量）で維持されていた患者は.特に全身性グルココルチコイドがほぼ完全に中止されたときに.最も影響を受けやすいと考えられる。このHPA抑制期間中に.外傷.手術.感染症（特に胃腸炎）.または重度の電解質喪失を伴うその他の状態にさらされると.患者は副腎不全の徴候や症状を呈することがあります。フルチカゾンフロート／ビランテロールは.COPDまたは喘息発作時にこれらの症状を抑制することができますが.推奨用量では.全身性グルココルチコイドの正常な生理量より少なく.これらの緊急事態に対応するために必要な塩コルチコステロイド活性を提供するものではありません。
ストレス時.重症COPDの急性増悪時.重症喘息の急性増悪時.全身性グルココルチコイドを中止した患者には.直ちに経口グルココルチコイド（高用量）を再開するよう指示するとともに.担当医師に連絡し.指示を仰ぐこと。また.これらの患者には.ストレス時.重症COPDの急性増悪時.重症喘息の急性増悪時には.全身性グルココルチコイドの補充が必要な場合があることを示す警告カードを携帯するよう指導する必要があります。
経口グルココルチコイドを必要とする患者は.フルチカゾンフロート／ビランテロールに切り替えた後.全身性グルココルチコイドの投与から徐々に離脱する必要があります。プレドニゾンの漸減は.フルチカゾンフロート／ビランテロール治療中に1日量を週2.5mg減らすことで達成できる。経口グルココルチコイドの休薬中は.肺機能（FEV1または最大呼気流量）.β作動薬の使用.COPDまたは喘息症状を注意深く観察する必要があります。また.疲労.倦怠感.脱力感.吐き気.嘔吐.低血圧などの副腎機能不全の徴候や症状がないか観察する必要があります。
全身性グルココルチコイド療法からフルチカゾンフロート／ビランテロールへの切り替えにより.全身性グルココルチコイド療法で抑制されていたアレルギー疾患（鼻炎.結膜炎.湿疹.関節炎.好酸球増加など）が明らかになる場合があります。
経口グルココルチコイドを中止する際.呼吸機能は維持または改善されるものの.一部の患者は全身に活性なグルココルチコイド離脱症状（例：関節痛および／または筋肉痛.倦怠感.抑うつ）を経験する可能性があります。
併存疾患
交感神経アミンを含むすべての薬剤と同様に.フルチカゾンフロート／ビランテロールは.痙攣性障害または甲状腺機能亢進症の患者.および交感神経アミンに対して異常反応を示す患者には慎重に使用する必要があります。関連するβ2アドレナリン受容体作動薬であるサルブタモールは.静脈内投与により既存の糖尿病およびケトアシドーシスを悪化させることが報告されています。
賦形剤
本製品は.ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性疾患のある患者には使用しないでください。
その他

本製品が運転や機械操作の能力に及ぼす影響については.調査されていません。フルチカゾンフロエートまたはビランテロールの薬理学的特性により.これらの作業能力への悪影響はないと考えられる。

アスリートには注意して使用してください。本製品にはフルチカゾンフロエートとビランテロール（トリフェニルアセテートの形で）が含まれており.世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の年間禁止リストを確認し.アスリートに許可された薬物であるかどうかを判断する必要があります。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
動物実験では.非臨床的な曝露で生殖毒性が示されている（[薬理毒性]の項参照）。妊婦におけるフルチカゾンフロエートおよびビランテロールの使用に関するデータはないか.または限られたもののみです。
妊婦への使用は.母体への期待される利益が胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ考慮されるべきです。
この製品です。
授乳期
フルチカゾンフロエートまたはビランテロールおよび/または代謝物のヒトミルク経由の分泌に関する情報は限られています。ただし.他のグルココルチコイド及びβ2-アゴニストはヒトの乳汁中に検出されることがある（項目【薬理作用及び毒性】を参照）。母乳育児による新生児・乳児へのリスクを排除することはできない。
子どもの母乳育児の利点と.母親の治療の利点を考慮した上で.母乳育児を中止するか.本
の処理を行います。
受胎能力

ヒトの生殖能力に関するデータはない。動物実験では生殖能力への影響は認められていない（項目【薬理作用と毒性】を参照）。
小児用
本製品は.小児および青少年への使用を意図したものではありません。 17歳以下の青年・小児における喘息治療における本製品の安全性および有効性は確立していない。

成長効果
経口吸入型グルココルチコステロイドは.小児や青年に使用した場合.成長が遅くなる可能性があります。喘息のコントロール不良やグルココルチコイド（吸入グルココルチコイドを含む）の使用は.小児や青年の成長速度の低下を引き起こす可能性があります。小児および青年における吸入グルココルチコステロイド（フルチカゾンフロエートを含む）の長期投与が成人の最終身長に及ぼす影響は不明である。
老人の使用】「用法・用量」参照。
[薬物相互作用］。
臨床で使用される用量では.吸入投与後の血漿中濃度が低いため.本製品が臨床的に重要な薬物相互作用を引き起こすことはないと考えられる。
β遮断薬との相互作用
β2アドレナリン受容体遮断薬は.β2アドレナリン受容体作動薬の作用を減弱または拮抗させる可能性があります。非選択的および選択的なβ2アドレナリン受容体遮断薬の併用は.重要な理由がない限り.避けるべきです。
CYP3A4阻害剤との相互作用
フルチカゾンフロエートとビランテロールは共に.肝酵素CYP3A4を介した迅速なクリアランスにより.幅広い初回通過効果を発揮します。
強力なCYP 3A4阻害剤（例：ケトコナゾール.リトナビル）はフルチカゾンフロエートとビランテロールの全身曝露量を増加させる可能性があるため.有益性が全身性グルココルチコイド副作用を上回らない限り併用は避けるべきで.その場合は患者の全身性グルココルチコイド副作用を監視する必要があります。本剤の吸入投与（200μg/25μg）と経口強力CYP3A4阻害剤ケトコナゾール（400mg）の反復投与による薬物相互作用試験を健常者を対象に実施した。併用により.フルチカゾンフロエートの平均AUC（024）およびCmaxが増加した。
はそれぞれ36％.33％減少し.フルチカゾンフロエートの曝露量の増加は.血清コルチゾールの0-24時間加重平均を27％減少させた。併用により.ビランテロールの平均AUC（0-t）およびCmaxが増加した。
をそれぞれ65％.22％削減しました。ビランテロールの曝露量を増加させても.β2-アゴニスト関連の全身作用（心拍数.血中カリウム.QTcF間隔）は増加しなかった。
P糖蛋白質阻害剤との相互作用
フルチカゾンフロエートとビランテロールはともにP-糖タンパク質（P-gp）の基質である。健康成人を対象とした臨床薬理試験において.強力なP-gp阻害剤及び中活性型CYP3A4阻害剤（ベラパミル）とビランテロールの併用は.ビランテロールの薬物動態に有意な影響を与えませんでした。特定のP-gp阻害剤とフルチカゾンフロエートの併用による臨床薬理試験は実施されていない。
交感神経刺激薬
他の交感神経刺激薬との併用（単独または併用療法として）により.本剤の副作用が増強される可能性があります。本製品は他の長時間作用型との併用は避けてください。
β2アドレナリン受容体作動薬またはβ2アドレナリン受容体作動薬を含む薬物。
小児
薬物相互作用試験は.成人のみで実施されています。
[薬物の過剰摂取】です。］
兆候と症状

本剤の過量投与により.既知のβ2-アゴニスト類似化合物を含む単剤過量投与に関連する徴候および症状が発現する可能性がある。
吸入グルココルチコイドの過量投与作用に一致する徴候及び症状（［使用上の注意］を参照）。
治療法
過量投与に対する特別な治療法はありません。過量投与時には.必要に応じて適切な監視下での支持療法を行い.患者の状態を適切に把握すること。
臨床的に重大なビランテロールの過量投与による影響があり.支持療法が有効でない場合にのみ.心臓選択性β遮断薬の使用を検討する。心選択性β遮断薬は.気管支痙攣の既往のある患者には慎重に使用する必要があります。
さらなる管理は.臨床的適応または国立毒物センターからの勧告（利用可能な場合）に基づくべきである。
[臨床試験】を実施しました。］
臨床的有効性と安全性
気管支喘息
成人および青年における持続性喘息に対する本製品の安全性および有効性は.3つの無作為化二重盲検比較試験（HZA106827.HZA106829.HZA106837）により評価されました。すべての被験者は.Visit 1の前に少なくとも12週間.ICS（吸入グルココルチコイド）を単独またはLABAと併用して使用した。 HZA106837試験は.Visit 1以前の1年間に.経口グルココルチコイド療法を必要とする急性増悪を少なくとも1回経験した患者を対象とし.本剤100μg/25μg［n=201］とフルチカゾンフロエート100μg［n=205］の1日1回の投与による有効性と安全性をプラセボ群［n=203］と比較する12週間の試験である。 HZA106829試験は.1日1回投与の200μg/25μg（n=197）およびFF200μg（n=194）の有効性と安全性を.1日2回投与のFluticasone propionate 500μg（n=195）と比較検討した24週間試験である。］

HZA106827/HZA106829試験において.主要評価項目は.被験者の臨床訪問時の治療終了時のFEV1トラフ値（吸入気管支拡張剤投与前後）および投与後0-24時間の被験者のサブグループの治療終了時の加重平均連続FEV1のベースラインからの変化。治療中に緊急薬物を投与しない24時間の割合のベースラインからの変化。ベースラインからの変化は.ある程度確実な副次的エンドポイントであった。これらの試験における主要評価項目および主要な副次評価項目の結果については.表1をご覧ください。

表1-HZA106827およびHZA106829の主要評価項目および主要な副次評価項目の結果
試験番号 HZA106829 HZA106827 FF/VI*の治療量（μg） FF/VI 200/25 1日1回
コントロール FF 200 1日1回 FF/VI200/25 1日1回
コントロール FP 500 1日2回 FF/VI100/25 1日1回
コントロール FF 100 1日1回 FF/VI100/25 1日1回
制御
プラセボ
1 日 1 回の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（LOCF：Last Observation Carryover）治療差
P値
(95% CI) 193mL
p<0.001
(108, 277)210mL p<0.001 (127, 294)36mL
p=0.405
(-48, 120) 172mL
p<0.001
(87, 258) 投与後0-24時間における加重平均連続FEV1投与量差
P値
(95% CI) 136mL
p=0.048
(1, 270) 206mL
p=0.003
(73, 339)116mL
p=0.06
(-5, 236) 302mL
p<0.001
(178, 426) 24時間緊急薬物投与が行われなかった期間の割合のベースラインからの治療効果の変化
P値
(95% CI) 11.7
p<0.001
(4.9, 18.4) 6.3%
p=0.067
(-0.4, 13.1)10.6%
p<0.001
(4.3, 16.8) 19.3%
p<0.001
(13.0, 25.6) 24時間無症状期間の割合のベースラインからの変化治療の差
P値
(95% CI) 8.4
p=0.010
(2.0, 14.8) 4.9%
p=0.137
(-1.6, 11.3) 12.1%
p<0.001
(6.2, 18.1)18.0%
p<0.001
(12.0, 23.9) AMピーク呼気流量のベースラインからの変化量治療の違い
P値
(95% CI) 33.5L/min
p<0.001
(22.3, 41.7) 32.9L/min
p<0.001
(24.8, 41.1)14.6L/min
p<0.001
(7.9, 21.3) 33.3L/min
p<0.001
(26.5, 40.0) PM最大呼気流量のベースラインからの変化治療の違い
P値
(95% CI) 30.7L/min p<0.001
(22.5, 38.9)26.2L/min p<0.001
(18.0, 34.3)12.3L/min
p<0.001
(5.8, 18.8) 28.2L/min p<0.001
(21.7, 34.8) *FF/VI = フルチカゾンフロート/ビランテロール
FF＝フルチカゾンフロエート
FP = フルチカゾンプロピオン酸塩
HZA106837 は.治療期間が可変の試験（最小 24 週.最大 76 週.ほとんどの被験者が少なくとも 52 週の治療を受けた）です。 HZA106837試験では.本剤100μg/25μg（n=1009）またはfluticasone furoate 100μg（n=1010）を1日1回投与する群に無作為に割り付けられました。 HZA106837試験の主要評価項目は.重度の喘息の急性増悪を最初に引き起こすまでの時間でした。重症喘息の急性増悪は.少なくとも3日間の全身性グルココルチコイド療法を必要とする喘息の悪化.または全身性グルココルチコイド療法を必要とする喘息による入院または救急部受診と定義した。副次評価項目としてFEV1トラフ値のベースラインからの平均変化量を補正して評価した。
HZA106837試験において.本剤100μg/25μg投与群は.Fluticasone Furoate 100μg単独投与群と比較して.重症喘息の急性増悪のリスクを20％減少させました（ハザード比0.795.p=0.036 95％ CI 0.642, 0.985）。患者1人当たりの年間重症喘息急性増悪発生率は.FF100μg群0.19（約5年に1回）.ベナドリル100μg/25μg群0.14（約7年に1回）であった。フルチカゾンフロエート100μg/25μg投与群と100μg投与群の急性増悪の発生率の比は0.755（95％CI 0.603, 0.945）であった。これは.本剤100μg/25μg投与群では.FF100μg投与群に比べ.重症喘息の急性増悪の発生率が25％減少したことになります（p=0.014）。本剤の24時間気管支拡張作用は.1年間の治療期間を通じて維持され.効果の減退は認められなかった（急速耐性なし）。 12週.36週.52週およびエンドポイント時点において.本剤100μg/25μg群はフルチカゾンフロエート100μg群と比較してFEV1トラフの改善度が83mLから95mLで維持された（p<0.001.95%CI 52.エンドポイント時点126mL）。治療終了時の病勢コントロールは.本剤100μg/25μg群の44％が良好（ACQ7≦0.75）であったのに対し.フルチカゾンフロート100μg群では36％（p<0.001 95% CI 1.23, 1.82 ）であった。
低用量から中用量の吸入グルココルチコイド療法または低用量ICS/LABA併用療法を受けている持続性喘息の12歳以上のアジアの青年および成人被験者を対象とした無作為化二重盲検比較試験（HZA113719）で.FP500μg1日1回と比較してFF/VI乾燥粉末吸入剤100/2525μgを12週間にわたり使用し.有効性および安全性を評価した結果.FP500μg1日1回と比較してを1日2回投与し.FP 500μg1日2回投与と比較して有効性及び安全性を評価した。本試験では.合計311名の被験者が無作為化され（中国では204名が無作為化）.196名の被験者が試験を完了しました（中国では113名が完了）。中国サブグループの結果では.FF/VI 100/25群はプラセボと比較して肺機能の改善を達成し.治療差は夕方のPEF補正で64.5L/min（95% CI: 54.0, 75.0; p<0.001） .朝のPEF補正で65.4L/min（［95% CI: 55.4, 75.4; p&lt］）となっています。 0.001]）で.いずれも臨床的・統計的に有意であった。症状もプラセボと比較してFF/VI 100/25群で改善し.緊急薬物を適用しない24時間では25.0（［95% CI: 16.0, 34.0; p<0.001］） .無症状24時間では15.7（［95% CI: 7.7, 23.7; p<0.001］）のパーセント補正治療差を示した。 lt;0.001]）.AQLQの治療差は0.70（95％CI: 0.35, 1.06; p<0.001 ）であった。全体として.FF/VI 100/25は中国人被験者のサブグループにおいて良好な忍容性を示し.新たな安全性の問題は確認されませんでした。
高用量吸入グルココルチコイド療法または中用量ICS/LABA併用療法を受けている12歳以上の持続性喘息を有するアジアの青年および成人被験者を対象に.FF/VI dry powder inhaler 200/25μgの1日1回12週間投与の有効性および安全性に関する無作為化二重盲検試験（HZA113714）が実施されました。本試験では.合計313名の被験者が無作為化され（中国では203名が無作為化）.255名の被験者が試験を完了しました（中国では164名が完了）。中国サブグループの結果では.FF/VI 200/25群はFP 500μg BD群と比較して肺機能の改善を達成し.治療差は夕方のPEFで補正して33.3L/min（95% CI: 23.1, 43.6; p<0.001）；朝のPEFで補正して38.4L/min［95% CI: 27.6, p<0.001］となりました。49.3；p<0.001］で.いずれも臨床的・統計的に有意であった。また.FF/VI 200/25群では.FP 500 μg BDと比較して症状の改善が認められ.24時間無症状期間の補正率では治療差が13.0%［95% CI: 3.4, 22.7; p=0.008］.AQLQスコア補正では治療差が0.30［95% CI: 0.06, 0.53; p0.013］となりました。いずれも統計的に有意であった。全体として.FF/VI 200/25 μg ODの忍容性は良好で.有害事象プロファイルはFP 500 μg BDで見られたものと概ね同様であった。
サルメテロール/フルチカゾンプロピオン酸塩の併用制御を用いた試験
持続性喘息を有する成人および青年を対象とした24週間の試験（HZA113091）において.本剤100μg/25μgの1日1回朝吸入およびサルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン50/250μgの1日2回吸入は.ベースラインからの肺機能の改善を示した。0-24時間加重平均FEV1補正による平均治療有益性は341mLであった。 (本製品）.377mL（サルメテロール／フルチカゾンプロピオン酸エステル）であり.両治療法により24時間肺機能が全体的に改善することが示されました。両群間の補正平均治療差は37 mLであり.統計学的に有意ではなかった（p=0.162）。また.FEV1トラフ値のベースラインからの平均変化量はベンゼドリン群281 mL.サルメテロール/プロピオン酸エステル群300 mLであり（補正平均差19 mL（95% CI: -0.073, 0.034）は.統計的に有意ではなかった（p=0.485）。
喘息の急性増悪における役割は.サルメテロール/フルチカゾンプロピオン酸や他のICS/LABA配合製剤を用いた対照的な方法では研究されていない。
フルチカゾンフロエート単剤療法
24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験（FFA112059）を実施し.持続性喘息を有する成人および青年を対象に.fluticasone furoate 100μg1日1回投与［n=114］およびfluticasone propionate 250μg1日2回投与［n=114］とプラセボ［n=115］との安全性および有効性を比較検討しました。すべての被験者は.visit1（スクリーニング訪問）の4週間以上前から安定した用量のICSを投与され.visit1前の4週間はLABAの使用が禁止された。有効性の主要評価項目は.臨床訪問時の治療終了時におけるFEV1トラフ値（吸入気管支拡張剤投与前.投与前）のベースラインからの変化であった。 24週間の治療期間中.24時間緊急薬剤塗布がない割合のベースラインからの変化を.確実性の高い副次的評価項目とした。 24週時点では.プラセボと比較して.FFとFPはそれぞれFEV1
はそれぞれ146 mL（95% CI 36, 257 mL, p=0.009）.145 mL（95% CI 33, 257 mL, p=0.011）であった。プラセボと比較して.FFとFPは.緊急薬物を適用しない24時間の割合をそれぞれ14.8％（95％CI 6.9, 22.7, p<0.001）と17.9％（95％CI 10.0, 25.7, p<0.001）増加させました。
アレルゲン誘発試験
軽症喘息患者を対象とした反復投与プラセボ対照4クロスオーバー試験（HZA113126）において.本剤100μg/25μgの吸入アレルゲンによる喘息反応の初期および後期の気管支保護作用を検討した。患者は.本剤100μg/25μg.フルチカゾンフロエート100μg.ビランテロール25μgまたはプラセボを1日1回.21日間投与され.最終投与の1時間後にアレルゲン誘発試験が行われるよう無作為に割り付けられた。アレルゲンは.家ダニ.ネコのフケ.シラカバ花粉で.被験者の個々のスクリーニングテストに基づいて選択された。連続したFEV1値を測定し.生理食塩水吸入後（ベースライン）およびアレルゲン誘発試験前の値と比較した。全体として.喘息初期反応に対する最大の効果は.Fluticasone Furoate 100μgまたはVilanterol 25μgの単独投与と比較して.100μg/25μg投与群で観察されました。本製品100μg/25μgとフルチカゾンフロエート100μgは.ビランテロール単独と比較して.遅延型喘息反応の遮断に有効であることが示された。アレルゲン誘発気管支過敏症に対する100 μg/25μgの予防効果は.22日目のアセチルコリン誘発試験で評価したところ.フルチカゾンフロエートおよびビランテロール単剤療法よりも有意に大きいことが確認された。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)
COPD臨床開発プログラムには.12週間試験（HZC113107）1件.6ヶ月試験（HZC112206.HZC112207）2件.1年試験（HZC102970.HZC102871）2件.1年超試験（SUMMIT）1件が含まれています。これらの試験では.肺機能.呼吸困難.中等度から重度の急性増悪を評価しました。

6ヶ月間の研究
HZC112206とHZC112207は.24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験です。
HZC112206は.本製品50/25μg［n＝206］および本製品100μg/25μg［n＝206］の有効性を.フルチカゾンフロエート100μg［n＝206］.ビランテロール25μg［n＝205］およびプラセボ［n＝207］と比較評価したものです（※）。 HZC112207は.本製品100μg/25μg［n＝204］および200μg/25μg［n＝205］の有効性を比較評価したものである。
フルチカゾンフロエート100μg［n＝204］.フルチカゾンフロエート200μg［n＝203］.ビランテロール25μg［n＝203］およびプラセボ［n＝205］（いずれも1日1回投与）を投与しました。
本試験に登録されたすべての患者は.少なくとも10パック年の喫煙歴があり.サルブタモール吸入後のFEV1/FVC比が0.70以下.サルブタモール吸入後のFEV1が期待値の70％以下.スクリーニング時の修正医療研究会議（mMRC）の呼吸困難スコア³2（スコア0～4）を有することが確認されました。スクリーニング時の予測値に対する吸入前気管支拡張剤FEV1の平均値は.HZC112206で42.6%.HZC112207で43.6%.気道可逆性の平均値はそれぞれ15.9%.12.0%であった。両試験の相乗的な主要評価項目は.168日目の投与後の0-4時間加重平均FEV1と169日目の投与後のFEV1トラフ値のベースラインからの変化であった。
2つの試験のプール解析では.本製品100μg/25μgの投与により.臨床的に意義のある肺機能の改善が確認されました。 169日目では.ベナドリル100μg/25μgおよびビランテロールの投与により.補正後の平均FEV1トラフ値はプラセボと比較してそれぞれ129 mL（95% CI: 91, 167 mL, p<0.001）および83 mL（95% CI: 46, 121 mL, p<0.001）増加しました。本製品100μg/25μgのビランテロールに対するFEV1トラフ値
168日目の0-4時間加重平均FEV1は.プラセボに比べ100μg/25μgで193mL（95%CI: 156, 230 mL, p<0.001）.ビランテロールで145mL（95%CI: 108, 181 mL, p<0.001）増加しています。CI: 108, 181 mL, p<0.001)
. 本剤100μg/25μgの補正後0-4時間加重平均FEV1は.フルチカゾンフロエート単独と比較して148mL増加した（95％CI：112.184mL.p< 0.001）．
アジアのCOPD患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験（HZC113684）では.被験者に50/25μg.100/25μg.200/25μgのFF/VIドライパウダー吸入剤を1日1回.24週間投与してその有効性と安全性を評価しました。本試験では.合計646名の被験者が無作為化され（中国では489名が無作為化）.537名の被験者が試験を完了しました（中国では419名が完了）。中国サブグループの結果は.3つのFF/VI投与群すべてにおいて肺機能の改善を示し.プラセボとの平均治療差（95％CI）は.FF/VI 50/25：0.158（0.098, 0.218 L）.FF/VI 100/25：0.177（0.117, 0.236 L）.FF/VI 200：0.217（0.236 L）となりました。 /CRQ-SASの呼吸困難スコアもFF/VI 100/25.200/25群で改善し.平均治療差（95％CI）はそれぞれ0.31（0.07.0.55）.p=0.001.臨床的.統計的に有意であった。 0.011; 0.33 (0.08, 0.57), p=0.009, いずれも統計学的に有意であったが.臨床的に有意な差の最小値である0.5には達していない。すべてのFF/VI投与群で観察された全体的な安全性は.プラセボと同様であった。
12ヶ月間の試験
HZC102970試験およびHZC102871試験は.喫煙歴10箱年以上および吸入サルブタモールの使用後の中等度／重度の急性増悪の年間発生率に対するBenadril 200 μg/25μg.Benadril 100 μg/25μg, Benadril 50/25μg, Verantel 25μg（いずれも1日1回）の効果を比較した52週間の無作為二重盲検並行群間試験である。訪問1日前の12ヶ月間に.抗生物質及び／又は経口グルココルチコイドを必要とする.又は入院を必要とするCOPDの急性増悪を少なくとも1回記録したCOPD被験者において.サルブタモール吸入後のFEV1/FVC比0.70以下及びサルブタモール吸入後のFEV1予想値70％以下。主要評価項目は.中等度及び重度の急性増悪の年間発生率とした。中等度/重度の急性増悪は.経口グルココルチコイドや抗生物質の投与.または入院を必要とする増悪と定義された。両試験とも4週間の導入期間を設け.すべての被験者にサルメテロール/フルチカゾンプロピオン酸エステル50/250μgを1日2回投与し.COPD治療薬の標準化と病勢の安定化を図った後.52週間の試験薬物療法に無作為に割り付けました。導入期間前に.被験者は短時間作用型気管支拡張剤を除くCOPD治療歴のある薬剤を中止した。治療中は吸入長時間作用型気管支拡張剤（β2-アゴニストおよび抗コリン剤）.イプラトロピウム/サルブタモール配合剤.経口β2-アゴニスト.フィリン製剤の併用は禁止されています。 COPDの急性増悪期には.特別な条件の使用ガイドラインに従って.経口グルココルチコイドおよび抗生物質による治療が許可されています。被験者は試験期間中.必要に応じてサルブタモールを使用することが許可された。
両試験の結果.本剤100μg/25μgの1日1回投与は.ビランテロールと比較して.中等症/重症COPDの急性増悪の年間発生率を減少させることが確認された（表2）。
表2.
治療開始12ヶ月後の急性増悪率の解析
エンドポイント
HZC102970 HZC102871 HZC102970とHZC102871のプール解析 VI
25 μg
(n=409) FF/VI
100 μg/25 μg
(n=403) VI
25 μg
(n=409) FF/VI
100 μg/25 μg
(n=403) VI
25 μg
(n=818) FF/VI
100 μg/25 μg
(n=806) 中等度.重度の急性増悪補正の平均年間発生率
1.14 0.90 1.05 0.70 1.11 0.81 ビランタオールに対する比率
95% CI
p値
還元率
(95% 中央値) 0.79 (0.64,0.97) 0.02421 (3, 36) 0.66 (0.54, 0.81)
0.00134(19, 46) 0.73(0.63, 0.84)<0.00127(16, 37) ビランテロールと比較して1年間の投与回数の絶対差
(95% CI)

0.24
(0.03, 0.41)

0.36
(0.20, 0.48)

0.30
(0.18, 0.41) 悪化の最初の発生時刻。
リスク比率
(95% CI)
リスク低減率

p値

0.80 (0.66, 0.99)
200.036

0.72
(0.59, 0.89)
28
0.002

0.76 (0.66, 0.88)
24
p<0.001FF/VI: フルチカゾンフロート/ビランテロール
VI：ビランテロール

HZC102970とHZC102871のプール解析では.第52週において.ビランテロール25μgと比較して.適用が
本剤100μg/25μg投与後の補正平均FEV1トラフは改善した（42 mL 95% CI: 19, 64 mL, p<0.001）． 1年間の投与期間を通じて.本剤の24時間気管支拡張作用は初回投与時から持続し.効果の減弱は認められませんでした（急速耐性なし）。
大きく分けて.プールされた2つの研究では.2009人（62％）の患者がスクリーニング時に心血管疾患/危険因子の既往を有していた。心血管系の既往・危険因子の有病率は治療群間で差がなく.高血圧（46％）が最も多く.次いで高コレステロール血症（29％）.糖尿病（12％）であった。このサブグループでは.中等度及び重度の急性増悪に対する軽減効果は.全体集団のそれと同様であった。心血管疾患の既往/危険因子を有する患者において.本剤100μg/25μg群はビランテロールと比較して.中等症/重症COPDの急性増悪の年間発生率を有意に抑制した（補正平均年間発生率はそれぞれ1.18.0.83.30％減少（95％CI 16.42％.p<0.001））。 52週目.このサブグループにおいて.補正後の平均FEV1トラフ値の改善は.ビランテロール25μgよりも本剤100μg/25μgで良好でした（44mL 95% CI: 15, 73mL.（p＝0.003））。
1年間の研究
SUMMITは.16,568人の被験者を対象に.Fluticasone furoate/vilanterol 100/25μgとプラセボを比較し.生存率への影響を評価した多施設共同無作為化二重盲検試験です。主要評価項目は全死亡.副次評価項目は心血管複合イベント（治療中の心血管死.心筋梗塞.脳卒中.不安定狭心症.一過性脳虚血発作）とした。
無作為化の前に.患者さんはベースライン時に.長時間作用型気管支拡張薬と吸入グルココルチコイドの併用（28%）.長時間作用型気管支拡張薬単独（11%）.吸入グルココルチコイド単独（4%）を含む以前使用していたCOPD治療薬を中止することが求められました。その後.患者はfluticasone furoate/vilanterol 100/25 μg.fluticasone furoate 100 μg.vilanterol 25 μg.プラセボ群にランダムに振り分けられ.平均1.7年の治療を受けました（SD=0,9年）。
中等度COPD（気管支拡張薬によるFEV1の予測値に対する平均60％［SD＝6％］）および心血管疾患の既往またはリスク増大のある患者さんでは.試験前の12ヶ月間にCOPDの急性増悪が61％の患者さんになく.39％の患者さんに中等度／重度のCOPDの急性増悪が1回以上あったと報告されました。
全死亡率は.フルチカゾンフロート/ビランテロール群6.0%.プラセボ群6.7%.フルチカゾンフロート群6.1%.ビランテロール群6.4%でありました。曝露調整後100人／年あたりの全死亡率（％／年）は.フルチカゾンフロート／ビランテロール群3.1％／年.プラセボ群3.5％／年.フルチカゾンフロート群3.2％／年.ビランテロール群3.4％／年でありました。フルチカゾンフロエート／ビランテロール群の死亡リスクは.プラセボ群（HR 0.88；95% CI: 0.74 ~ 1.04；p=0.137 ）.フルチカゾンフロエート群（HR 0.96；95% CI: 0.81 ~ 1.15；p=0.681 ）.ビランテロール群（HR 0.91；95% CI: 0.77 ~ 1.09；p=1.083 ）のいずれよりも有意差なく高いことが示されました。 0.299）と比較して.有意差は認められなかった。
フルチカゾンフロエート／ビランテロール群では.心血管複合イベントのリスクに.プラセボ群（HR 0.93.95％CI：0.75～1.14）.フルチカゾンフロエート群（HR 1.03.95％CI：0.83～1.28）およびビランテロール群（HR 0.94.95％CI：0.76～1.16）と比べて有意差が認められませんでした。
サルメテロール/フルチカゾンプロピオン酸塩の併用制御による試験
COPD患者を対象とした12週間の試験（HZC113107）において.本剤100μg/25μg（1日1回朝投与）とサルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン50/500μg（1日2回投与）のいずれもベースラインからの肺機能の改善を示した。 0-24時間加重平均FEV1値
ベースラインからの補正平均治療効果はそれぞれ130mL（本剤）.108mL（サルメテロール／フルチカゾンプロピオン酸塩）であり.両治療法により24時間にわたる肺機能の全体的な改善が確認されました。グループ補正後の平均投与量は22mL（95％CI：-18.63mL）であり.統計学的に有意ではなかった（p=0.282）。 85日目のFEV1トラフ値のベースラインからの補正平均変化量は111mL（製品群）.88mL（サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン群）で.投与群間の差は23mL（95％CI：-20.66）で臨床的・統計的に有意ではありませんでした（p＝0.294）。
COPDの急性増悪における役割は.サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾンやその他の一般的に使用される気管支拡張薬との対照的な方法で研究されていない。

[薬理学と毒性学］。
薬理効果
本製品は.フルチカゾンフロエートとビランテロールの配合剤です。
Fluticasone furoateは.抗炎症作用を有する三フッ化グルココルチコイドの合成物質です。フルティカゾンフロエートのヒトグルココルチコイド受容体へのin vitro親和性は.デキサメタゾンの29.9倍.プロピオン酸フルティカゾンの1.7倍である。 COPDおよび喘息症状の改善に関するフルチカゾンフロエートの正確な作用機序は不明である。
COPDや喘息では.炎症が重要な発症メカニズムとなっています。グルココルチコイドは.炎症反応に関与する様々な細胞（マスト細胞.好酸球.好中球.マクロファージ.リンパ球など）や炎症メディエーター（ヒスタミン.アラキドン酸.ロイコトリエン.サイトカインなど）に作用することが示されています。フルチカゾンフロエートは.感作ラットにおいて.グルココルチコイド応答成分の活性化.NFκBなどの炎症性転写因子の抑制.抗原誘発性肺好酸球増加抑制などの抗炎症作用がin vitroおよびin vivoで認められています。
Vilanterolは.選択的長時間作用型β2アドレナリン受容体作動薬（LABA）であり.ATPから3′,5′-環状アデノシン一リン酸（cAMP）への変換を触媒する細胞内アデニル酸シクラーゼの活性化作用により.cAMPレベルを増加させて気管支平滑筋をリラックスさせ.細胞（特に肥満細胞）からのタキヒヨーメディの放出が抑制されます。エピネフリン受容体は気管支平滑筋ではβ2.心臓ではβ1が主流で.β2受容体はヒト心臓にも分布し.βアドレナリン受容体総数の10〜50％を占めているが.その正確な機能は十分に理解されていない。選択性の高いβ2アゴニストであっても.心臓に作用する可能性がある。
毒性試験
フルティカゾンフロエート
遺伝毒性：フルチカゾンフロエートのAmes試験.in vitroラットリンパ腫細胞染色体突然変異試験.in vivoラット小核試験はすべて陰性であった。
生殖毒性：雄ラット及び雌ラットにフルチカゾンフロエート29μg/kg/d及び91μg/kg/d（それぞれ臨床推奨最大吸入量におけるAUCの3倍及び8倍.曝露量に基づく）を吸入させたところ.生殖能力への悪影響は認められなかった。妊娠中のラット及びウサギにおいて.フルチカゾンフロエートの91μg/kg/d及び8μg/kg/d（体表面積基準で臨床推奨最大吸入量の約4倍及び1倍）を投与しても.胚器官形成期における催奇形性は認められなかったが.ラットでは発達遅延.ウサギでは母体毒性のある用量で流産増加がみられた。妊娠後期及び授乳期にフルチカゾンフロエートを27μg/kg/d（体表面積に基づく臨床推奨最大吸入量の1倍以下に相当）で曝露した雌ラットにおいて.子孫の発生に対する有害事象は認められなかった。
発がん性：2年間の発がん性試験において.ラット及びマウスにフルチカゾンフロエートの9μg/kg/d及び19μg/kg/d（体表面積ベースで臨床推奨最大吸入量の約0.5倍）を吸入しても.投与関連腫瘍の発生率の増加は認められませんでした。
ビランテロール
遺伝毒性：ビランテロールを用いたAmes試験.in vitroシリアハムスター胚細胞試験.ラットプログラムによるin vitro DNA合成試験.ラットによるin vivo骨髄細胞小核試験の結果はすべて陰性であり.in vitroマウスリンパ腫試験の意義は不明であった。
生殖毒性：雄ラット及び雌ラットにそれぞれ 31,500μg/kg/d 及び 37,100μg/kg/d （曝露量に基づき.臨床推奨最大吸入量における AUC の 5,490 倍に相当）を吸入した場合.生殖能力への悪影響は認められなかった。
妊娠中のラット及びウサギにおいて.ビランテロールを胚器官形成期にそれぞれ33,700μg/kg/d（体表面積に基づく臨床推奨最大吸入量の13,000倍）及び5740μg/kg/d（曝露に基づく臨床推奨最大吸入量の1000倍）という高い用量で吸入した場合。最高用量のラットでは胚・胎児奇形は観察されず，ウサギでは591μg/kg/d（曝露量に基づき，吸入による最大推奨臨床用量におけるAUCの160倍）が観察された。妊娠中のウサギにビランテロールを5740μg/kg/dまたは300μg/kg/d（曝露量から臨床推奨最大吸入量におけるAUCの1000倍）の高用量で吸入または皮下投与すると.頚椎および中手骨化で見られるように.胎児骨格奇形が認められた。ウサギにビランテロールを吸入すると.口蓋裂.開瞼.胸骨癒合.四肢屈曲/回転障害など.他のb2アゴニストと同様の典型的な生殖毒性も生じる可能性があります。
周産期毒性試験において.妊娠ラットにビランテロール10000μg/kg/d（体表面積に基づく臨床推奨最大吸入量の3900倍に相当）を経口投与しても.児の発育異常は観察されなかった。
発がん性：2年間の発がん性試験において.雌マウスにビランテロールを29,500μg/kg/d（臨床推奨最大吸入量におけるAUCの8,750倍に相当.曝露量による）で吸入した場合.卵巣管間質腺癌の発生率が有意に増加することが示された。雌ラットに84.4μg/kg/d以上の用量（用量曝露に基づく臨床推奨最大吸入用量でのAUCの45倍）で卵巣腸間膜平滑筋腫瘍の発生率に異常は認められず.ラットに10.5μg/kg/dで下垂体腫瘍の潜伏期間が短くなる( 10.5 μg/kg/dの用量（臨床推奨最大吸入量におけるAUCの約2倍.曝露量に基づく）では.腫瘍発生率に異常な変化は認められなかった。上記のげっ歯類の腫瘍は.他のβ-アドレナリン受容体作動薬によって誘発されると以前に報告された腫瘍と類似しており.ヒトとの関連性は不明である。
コンパウンドの研究
非臨床安全性試験において.フルチカゾンフロエートとビランテロールの併用投与は.単剤投与と比較して新たな毒性を追加するものではありませんでした。
生殖毒性：フルチカゾンフロエート又はビランテロールを単独吸入（体表面積基準で臨床最大推奨吸入量200μg及び25μgの5倍及び40倍）又はフルチカゾンフロエートとビランテロールを95μg／kg／日で併用しても胚発生期の妊娠ラットに構造奇形は観察されなかった。
[薬物動態］。
吸収量
本剤吸入投与後のフルチカゾンフロエートおよびビランテロールの平均絶対バイオアベイラビリティは.それぞれ15.2％および27.3％であった。フルティカゾンフロエートとビランテロールの平均経口バイオアベイラビリティは.それぞれ1.26％と2％であり.より低かった。経口バイオアベイラビリティが低いことを考慮すると.吸入投与されたフルチカゾンフロエートおよびビランテロールの全身曝露は.主に肺からの薬物吸収によるものであると考えられる。
流通
静脈内投与後.フルチカゾンフロエートおよびビランテロールは体内に広く分布し.平均定常分布容積はそれぞれ661Lおよび165Lであった。
フルチカゾンフロエートとビランテロールは.赤血球への結合が低いことを示した。 In vitroでは.フルチカゾンフロエートとビランテロールは.ヒト血漿に高い結合性を示した
タンパク質結合率は平均99.6％.93.9％と高い値を示した。腎機能不全または肝機能不全の被験者において.in vitroでの血漿蛋白結合率の減少は認められなかった。
フルチカゾンフロエートおよびビランテロールは.いずれもP-糖蛋白（P-gp）の基質であるが.本剤は分子への取り込みが良いため.P-gp阻害剤と併用しても全身への曝露量に変化はないものと考えられる。

メタボリズム
in vitroのデータから.ヒトにおけるフルチカゾンフロエートおよびビランテロールの重要な代謝経路は.主にCYP3A4によって媒介されます。
フルティカゾンフロエートは.主にS-フルオロメチルチオカーボネート基で代謝される。
加水分解により代謝され.代謝産物のコルチゾール活性は著しく低下する。 Vilanterolは主にO脱アルキル化により代謝され.b1およびb2受容体アゴニスト活性が著しく低下した様々な代謝物が生成されます。
消去
経口投与後.フルチカゾンフロエートは主に代謝され.ほぼ全ての代謝物が糞便中に排泄され.放射性同位元素回収量の1%が尿中に排泄される。
経口投与後
ビランテロールは主に代謝的に除去され.ヒトにおける放射性同位元素の経口投与量の研究では.放射性同位元素の投与量の約70％と30％が代謝物として尿および糞便中に排泄されることが示されている。ビランテロールの単回吸入投与後の見かけの血漿中消失半減期は平均2.5時間である。ビランテロール25μgの反復吸入投与による有効半減期は.16.0時間（喘息患者）および21.3時間（COPD患者）であった。
青少年および小児

本剤の薬物動態試験は.17 歳以下の青年期および小児期患者を対象に実施されていない。青少年および17歳以下の小児に対する本製品の安全性および有効性は確立していない。
特殊な集団
高齢者(65歳以上)
COPDおよび喘息に関する第III相試験において.Fluticasone furoateおよびVilanterolの薬物動態に及ぼす年齢の影響を評価した。また.年齢（12～84歳）が喘息患者におけるフルチカゾンフロエートおよびビランテロールの薬物動態に影響を与えるという証拠は得られなかった。
COPD患者において.年齢がフルチカゾンフロエートの薬物動態に影響を与えるという証拠はなかったが.ビランテロールのAUC（0-24）は41～84歳の年齢層で37％増加した。体重の軽い（35kg）高齢者（84歳）では.ビランテロールのAUC（0-24）の期待値は推定集団（60歳.70kgのCOPD被験者）に比べて35％高かったが.Cmaxは変わらなかった。これらの差は.臨床的に重要であるとは考えにくい。
喘息患者やCOPD患者では.投与量の調節は推奨されない。
腎不全の患者さん
本剤の臨床薬理試験において.重度の腎機能不全（クレアチニンクリアランス <30mL/min ）でも.健常者と比較して.フルチカゾンフロエートやビランテロールの曝露量が著しく増加したり.グルココルチコイドやβ2作動薬の全身作用がより顕著に現れることはありませんでした。腎不全の患者さんでは.投与量の調節は必要ありません。
血液透析の効果に関する研究は行われていない。
肝不全のある患者さん
フルチカゾンフロート／ビランテロールを7日間連日反復投与すると.肝不全（Child-Pugh A.B又はC）のある被験者では.健常者と比較してフルチカゾンフロートの全身曝露量が増加した（AUC（0-24）は最大で3倍増加した）。中等度肝機能不全の被験者（Child-Pugh B；フルチカゾンフロート／ビランテロール200μg／25μg）におけるフルチカゾンフロートの全身曝露量の増加は.健常者と比較して血清コルチゾールの平均34％低下と関連していた。フルティカゾンフロエートの用量正規化された全身曝露量は.中等度および重度の肝不全（Child-Pugh BまたはC）の被験者で同等であった。
7日間の反復投与後.軽度.中等度.重度の肝不全（Child-Pugh A.B.C）を有する被験者におけるビランテロール（CmaxおよびAUC）の全身曝露量は同程度であった。
軽・中・重度肝不全（Child-Pugh A.B.C）の患者において.全身曝露量（Cmax.AUC）の有意な増加は認められませんでした。
フルチカゾンフロート／ビランテロールは.軽度および中等度の肝不全（ビランテロール25μg）.重度の肝不全（ビランテロール12.5μg）の被験者では.健常者と比較して有意な有効性は認められませんでした。
この併用療法は，b-アドレナリン作動薬の全身作用に対して臨床的に意味のある効果をもたらさなかった．

レース
喘息患者において.東アジア（主に日本人）及び東南アジア（全人口の12～13％）の被験者のフルチカゾンフロエートAUC（0～24）
の推定値は.他の民族に比べて平均33％から53％高かった。しかし.これらの集団におけるより高い全身曝露が.より大きな24時間尿中コルチゾール排泄効果を伴うという証拠はなかった。ビランテロールについては.亜州民の被験者が他の民族の被験者と比較して
推定Cmax
は220～287％高く.AUC（0-24）は同程度であった。しかし.ビランテロールのCmaxが高くても.心拍数に対する臨床的に意味のある影響を示す証拠はなかった。
COPD患者において.フルチカゾンフロエートのAUC（0-24）推定値は.東アジア（主に日本人）および東南アジア（全人口の13～14％）の被験者の方が白人の被験者より平均23～30％高いと推定された。しかし.この集団におけるより高い全身曝露は.より大きな24時間尿中コルチゾール排泄作用と関連するという証拠はなかった。 COPD患者におけるビランテロールの薬物動態パラメータの推定値に人種が影響するというエビデンスは得られなかった。
性別.体重.BMI
第Ⅲ相試験の母集団薬物動態解析［喘息患者1213名（女性712名）.COPD患者1225名（女性392名）のデータに基づく］では.フルチカゾンフロエートの薬物動態に対する性別.体重.BMI（体格指数）の影響は認められませんでした。
母集団薬物動態解析［喘息患者856例（女性500例）.COPD患者1091例（女性340例）のデータに基づく］では.性別.体重.BMIがビランテロールの薬物動態に影響を与えるという証拠は得られなかった。
性別.体重.BMIに基づく用量調節は必要ありませんでした。
[ストレージ】です。］
25℃を超えない範囲で.密閉して乾燥した場所に保管する。吸入器は湿気を避けて密閉した箱で保管し.使用開始前にのみ取り出してください。
冷蔵の場合.吸入器を最初に使う1時間以上前に室温に戻し.使用後は25℃以下の乾燥した場所に保管してください。
パッケージング］
1箱にはELLIPTAが1個入っており.ラミネート加工されたアルミ箔の箱にシリカゲル乾燥剤入り袋で封入されています。
ELLIPTAは2枚のアルミ箔製ブリスターストリップを内蔵しており.各ストリップには14または30のブリスターが配置され.一方のストリップにはフルチカゾンフロエートが100μgまたは200μg.もう一方のストリップにはビランテロール三酢酸塩（ビランテロール換算で25μg/ブリスター）が含まれています。
14ブリスター/箱.30ブリスター/箱。

[有効期限］。
24ヶ月
開封後6週間.またはカウンターの表示が「0」（ブリスターがすべて使用された状態）になった時点のいずれか早いほうを目安に廃棄してください。イージーアクセスデバイスは再利用せず.分解しないでください。
エグゼクティブスタンダード
輸入医薬品登録基準：JX20160169
[輸入医薬品登録証番号
フルチカゾン・ビランテロール・フロエート吸入用粉末ネブライザー（II）。
フルチカゾンフロエートビランテロール吸入用粉末ネブライザー（Ⅲ）。
[メーカー】。］
会社名：グラクソ・グループ・リミテッド
会社住所：980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, United Kingdom (UK)
生産工場：グラクソ・オペレーションズ（UK）社（グラクソ・ウェルカム・オペレーションズとして販売）。
制作住所：Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom (UK)

中国における事務所所在地：上海市西蔵中路168号首都圏本部大厦6階。
郵便番号：200001
電話番号：(86 21) 23019800
ファックス番号: (86 21) 23019801
GSKサービスホットライン：400-183-3383/800-820-3383
商標は.GSKグループが所有し.またはライセンスに基づき使用しています。
©[2018] GlaxoSmithKline Groupまたはそのライセンサー
[使用上の注意】をご覧ください。］
本製品は吸入経路のみでの投与となります。
毎日同じ時間に投与する必要があります。
夕方に投与するか.朝に投与するかは.医師の判断によります。
薬の服用が遅れた場合.次の服用は翌日の通常の服用時間に吸入してください。
Enactorを冷蔵庫で保管する場合は.使用前に1時間以上室温に置いてください。
使用方法と取り扱いについて
初めて使用する際には.事前の点検や特別な準備は必要ありません。簡単な操作ですぐに使用することができます。操作説明書に沿ってステップバイステップで進めるだけです。
イージーアクセス機器の外装ケースに含まれる部品は.下図のとおりです。

エナクターは箔押しケースに入っています。薬を吸入するときだけ.フォイルボックスを開けてください。使用するときは.ふたを取り.ホイルの箱を開けてください。ホイルボックスの中には.除湿用の乾燥剤小袋が入っています。この乾燥剤小袋を捨てる – 乾燥剤を開封.消費.吸入しないでください。

エナクターを開くのは.薬の量を吸入する準備ができたときだけにしてください。
Easy-Navigatorを薬箱から取り出すと.「閉じた」状態になっています。ディスペンサーラベルに記載されているスペースに「廃棄」日を記入してください。”廃棄 “の期限は.ホイルボックスを最初に開封してから6週間です。この日を過ぎると.吸入器を再び使用することはできません。フォイルカートリッジは.最初の開封後に廃棄することができる。
吸入投与後.患者は水で口をすすぎ.洗口液を飲み込まないようにすること。
以下の30回分吸入器のステップバイステップの説明は.14回分吸入器にも適用されます。

ご使用の前に.以下の説明をお読みください。

薬を吸入していない時に.イージーアクセスのふたを開け閉めすると.服用量が失われます。
失われた線量は.デバイスに安全に保存されますが.再び使用することはできません。
誤って追加で薬を吸入してしまったり.1回の吸入で2倍の量を吸入してしまったりすることを防ぐ.使い勝手の良い設計になっています。

薬の調合

吸入のための薬を準備するために.ふたを開けてください。本機を振らないでください。
カチッ」と音がするまで.例の図に従ってキャップを下方向にスライドさせます。薬を吸入するための準備が整いました。ドーズカウンターを1つ減らして.薬が放出されたことを確認します。

クリック’が聞こえるが.投与量インジケータが減少しない場合.硬膜外から1吸入薬剤が放出されていない。医師に返却し.診察を受ける必要があります。
イージーアクセスデバイスは.いかなる時も振らないでください。

3.薬の吸引

口と鼻から離して持ち.できるだけ遠くまで息を吐き出す。
機器に息を吹きかけないでください。
マウスピースを上下の唇で挟み.唇をしっかりと包み込みます。
使用中に指で通風孔をふさがないでください。

ゆっくり.しっかり.深く息を吸い込む。できるだけ長い間.息を止める
(最低3-4秒)。
イージーアクセスデバイスを口腔内から引き抜く。
ゆっくりと静かに息を吐き出す

特に.イージーアクセス装置を正しく使用していれば.薬の味や感触を感じることはないはずです。
マウスピースを洗浄する場合は.乾いたペーパータオルで拭いてから.イージーアクセスリッドを閉めてください。

4.イージーアクセスの装置を閉じて.うがいをする
イージーアクセスカバーをマウスピースを覆うまで.できるだけ上にスライドさせます。
イージーアクセスデバイス使用後は水で口をすすぎ.飲み込まないようにしてください。
これにより.口や喉の痛みという副作用の可能性を減らすことができます。