乳がんの発生率は上昇を続けており.現在の外科療法.化学療法.放射線療法.内分泌療法.分子標的治療などの組み合わせでは.まだ50％程度の患者さんしか治すことができず.再発・転移したその50％の患者さんは.間違いなく高度救命治療の難病段階に入ることになります。 生存期間の延長とQOLの向上という治療目標を達成するために.臨床医には乳がん治療の総合的なスキルだけでなく.柔軟な対応力が必要です。 乳腺科で5,000例近い進行乳がんを治療してきた経験から.現在のNCCNガイドラインの進行乳がん治療に関する推奨事項を踏まえながら.当院での進行乳がん治療の経験についてお話したいと思います。
I. 再発転移性乳癌の包括的評価
一刻も早く.本当に乳がんの再発転移があるのかどうかを明らかにし.再発転移がある場合には.その程度をもとに治療方針を立て.救済治療を実施することが最も重要な出発点となるはずです。 これは戦争に出陣するのと同じで.敵の兵力が何人いて.どのように分布し.どの程度強いのかが分からないと.適切な戦法は立てられない。
1.再発転移性乳がんの範囲の定義について
通常.多部位超音波検査.胸部X線またはCT.全身骨スキャン.必要であれば頭部CTまたはMRIが必須の画像検査となるはずである。 PET/CTの普及に伴い.経済状況が許せば推奨できるようになり.欧米ではPET/CTの適応も明確になりました。 この手法による乳がん再発転移の診断の感度・特異度は90％以上です。
また.再発転移のスクリーニング検査として早期に使用することで.多部位の超音波検査.CT.MRI.骨検査にかかる費用の重複を避けることができます。
ここでは.骨転移の確認に特に重点を置く必要があります。
1.乳がんの骨転移は.ほとんどが溶骨性骨転移である。 当科でまとめた乳癌骨転移354例のうち.353例が溶骨性.1例が混合型であり.溶骨性治療後に骨形成修復が起こる可能性は否定できない。
2.これまでの効果的な治療により.溶骨性転移が混合像や造骨性転移に変化することが多い。
3.全身に1～2個の骨原性・混合性骨異常しかなく.骨スキャンやMRI・CTの骨像に異常がある骨転移の診断は慎重に行う必要があります。 骨の外傷.骨の増殖.退行性変性など.いずれも似たような画像として現れるからです。 そこで.必要な骨組織吸引生検が勧められるようになるはずです。 これは.アメリカのMD Aderson Cancer Centreではすでに日常的に行われています。
また.乳がんにおける腫瘍バイオマーカーの異常上昇と腫瘍の再発・転移との相関は.医師と患者さんの双方にとって懸念材料となっています。 包括的なデータでは.乳がん腫瘍バイオマーカーCA153の上昇と乳がんの再発・転移の相関は約70％であり.我々の臨床でも.乳がん腫瘍細胞バイオマーカーCA153の上昇が一部の乳がん患者の再発・転移を予測することが示されている。 現在の学術的なコンセンサスは.乳がん腫瘍バイオマーカーCA153の持続的な上昇は.再発転移のさらなる確認検査を行うべきことを示唆するが.現在の治療を変更する根拠とはならない.ということです。
2.再発転移性乳がんの病理学的確認
十分な腫瘍画像診断を行い.転移の範囲を明らかにした後.通常.疑わしい部位の病理学的穿刺生検が必要である。 これは.（1）反復癌の同定.（2）転移事象の最も権威ある証拠.（3）内分泌療法または分子標的療法のいずれかのためのER/PR状態とHer-2状態の明確化の必要性.などのいくつかの要素を考慮したものである。
治療中のER/PR状態やHer-2状態の変容は.多くの研究によって証明されています。 穿刺による針路転移の問題は.医師や患者にとってしばしば懸念されることです。 分析によると.転移のない穿刺では.転移につながる穿刺は存在しなかったことになり.真の転移部位での穿刺では.確かに針路転移のリスクはあるが.すでに転移があり.明確な診断に基づく治療によりこのリスクをさらに低減できること.穿刺病理による多くの腫瘍情報が患者のその後の治療にとって決定的なものとなる場合が多いという現実にはほとんど影響がないことが示唆された。
進行再発転移性乳がんの治療方針について
乳がんの転移の程度を総合的に診断し.転移部位を病理学的に確認し.腫瘍細胞のバイオマーカーER/PRやHer-2などの情報収集を終えた後.救済治療計画の戦略をどう立案するか.立案した戦略をどう実行するかは臨床家の喫緊の課題である。
1.再発転移性乳がんの治療の考え方
進行再発転移性乳がんの治療戦略を立てるには.「乳がんは全身病であり.再発転移を起こした患者さんは乳がん細胞が全身に散らばっている」という客観的現実を常に念頭に置く必要があります。 全身性乳がん転移の現状が明確になって初めて.臨床医は全身治療と局所治療の関係を適切に処理し.全身化学療法.内分泌療法.分子標的治療.手術.放射線治療.インターベンション治療などを使い分けることができるのです。
まず最初に.いわゆる「再発・転移」があっても治る可能性のある患者さんがいることを再認識していただきたいのですが.この患者さんのグループは.厳密に言えば.乳房温存手術後を含む「局所・領域再発」であるので このグループでは.乳房への再発.腋窩部へのリンパ節転移の再発.鎖骨上へのリンパ節転移の再発.さらには胸壁.肋間.肋骨への局所再発が一部の患者さんで認められました。
この患者さんでは.再発転移がまだ原発巣の所属リンパ節転移にとどまっており.初診時と比べて重症度が著しく高いということはないと考えています。 このような患者さんの中には.再び長期生存と最終的な治癒を達成された方がたくさんいらっしゃいます。
したがって.乳がん患者さんが再発転移を起こし.画像診断.病理組織診断.腫瘍バイオマーカーなどの総合的な診断が終了した後は.患者さんごとの再発転移の程度を考慮し.再び治る可能性がある患者さんに対しては.再治療のプロトコルの設計.治療強度.治療期間などをより積極的に行うべきでしょう。
広範な内臓転移.特に広範な脳転移や肝転移を起こした患者さんに対しては.患者さんの生存率を最大限に高め.高いQOLを維持することを前提に.主に単剤逐次毒性に強い薬物療法を実施し.過剰治療を避けることが重要であると考えます。
2.再発転移性乳がんに対する治療法
全身性の緩和治療手段としては.化学療法.内分泌療法.分子標的治療いくつかの治療手段がある。 私たちは.進行性乳がんの臨床において.「緩和治療はその効果に従う」ということを主張してきました。 腫瘍の病巣が客観的に存在することは.各治療法の効果を正確に評価するための条件となります。
全身療法を開始する際の治療レジメンを設計する際には.「過去に使用されていないレジメンや.腫瘍の進行以外の要因で中止された過去に有効だったレジメンを優先し.次に有効性が評価されていない過去に使用したレジメンを選択し.過去に有効ではなかったレジメンは除外する」という原則に従っています。 . ファーストライン.セカンドライン.サードラインという概念は.救済療法の選択において相対的なものであり.例えば.以前のアジュバントアンスラサイクリン療法後に再発・転移した患者について語る場合.パクリタキセル.ノルビベン.あるいはキンツェル.シロダ.3種の第3世代アロマターゼ阻害剤.Her-2陽性のハーセプチンが第1選択として使われることがあり.どれもいわゆるファーストライン療法として使用可能ですが.これらの1種類または複数が これらの薬剤のうち1種類以上を第一選択薬として使用し.その他の薬剤は当然.第二.第三.第四.第五選択薬に追いやられてしまうのです。
1つの薬剤が100％有効というわけではないので.臨床的な寛解率は20～50％で.患者さんごとに有効.安定.進行のいずれかになります。 患者さんは.緩和治療の長い期間.ほぼすべての薬剤を使用することになるので.最初にどの薬剤を選択しても問題はありません。 重要なことは.もし薬剤を選択した場合.適切な量.適切な治療期間.そして有効性と副作用を科学的に.適時.正確に評価した上で.うまく使用することである。 乳がんにおける6ヶ月以上のSDは.CRやPRの患者さんへの生存貢献度に相当することが多くのデータで示されているため.ここでは「SD」の理解を強調することが重要である。
しかし.臨床の現場では.患者さんのSDに対する不満に直面することが多く.十分な説明とともに.まずは私たち臨床医がSDに対する認識を正すことが必要です。 以上のような臨床的な考え方から.プロトコルを策定・変更する際の指針は.「効けば処方を変えない.効かなければ変える」であるべきと考えます。 治療計画の変更を検討できるのは.3つの状況だけだと考えています。 第一に.腫瘍の進行.第二に.アントラサイクリンを含む化学療法の最大耐量に達した人を含む.耐えられない薬物毒性.第三に.持続不可能な財政状況である。 そうでなければ.治療方針の変更には疑問が残る。
NCCNガイドライン2008年版では.進行再発転移性乳がんの管理に関する基本的な治療指針が示されています。 それらは.現在.ER/PR陰性で進行性の内臓転移.内分泌療法抵抗性の再発転移性乳がん患者には全身化学療法を.ER/PR陽性で無症状の内臓転移.骨・軟部組織.リンパ節転移のある乳がん患者にはER/PR陰性や内分泌療法抵抗性の再発転移性乳がん患者でも内分泌療法が用いられ.内分泌療法の参加を検討することがあります。 分子標的薬のハーセプチンやラパチニブは.主にHer-2陽性の患者さんに使用されています。 もちろん.上記のNCCNガイドラインの勧告はまだ線引きされたものであり.基本的なアウトラインに過ぎず.実際の臨床現場ははるかに再発しやすいものである。 例えば.救援化学療法レジメンは併用療法なのか順次単剤療法なのか。 内分泌療法と化学療法を適切に切り替えるには？ 分子標的薬と化学療法.内分泌療法との相乗効果は？
症状のある進行性内臓転移を有する再発転移性乳癌の患者さんでは.患者さんが若いか体調が良い場合は.通常2剤併用化学療法が望ましいレジメンです。 なぜなら.2剤併用レジメンのパクリタキセル＋プラチナ.ノルビベン＋プラチナ.ケナフ＋プラチナ.パクリタキセル＋ケナフ.パクリタキセル＋シロダ.ノルビベン＋シロダはいずれも臨床効率が約50％.SDが約30％で.したがって通常ほとんどの患者で症状および腫瘍のコントロールを達成するためです。
しかし.これらのレジメンはいずれも長期間の治療継続が困難であり.一般に4～6サイクル治療した時点で患者はアドヒアランスを失います。 当院の治療方針は.上記の併用療法を単剤に分割して.パクリタキセル.ノルビベン.ケンザイム.シロダを単剤で使用することにより.併用化学療法の効果をできるだけ長く維持することがほとんどです。 また.ホルモン受容体陰性の骨転移の患者さんには.長期間の投与と維持を容易にするために.ヒロンダ.ケンザイム.パクリタキセルの単剤療法を選択することが多いですね。
ER/PR陽性.無症状の内臓転移.骨・軟部組織.リンパ節再発の転移性乳がん患者さんでは.内分泌療法が第一選択となることがほとんどです。 このグループの患者さんの多くは.すでにタモキシフェンを使用しているため.第3世代のアロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール.レトロゾール.エキセメスタンが主な選択肢となることがほとんどです。 また.閉経前の患者さんの卵巣機能の摘出や抑制についても.医師と患者さんの双方でよく検討される問題です。
私たちの考えでは.このグループの患者さんが特に裕福でない場合.両側卵巣摘出が基本的な治療選択肢となるはずです。患者さんが経験する3〜5の内分泌治療の選択肢は.すべて卵巣機能の摘出を必要とするからです。 そして.1893年にビートン博士が進行性乳がんの治療に初めて使用して以来.ホルモン受容体陽性の進行性乳がん患者さんの重要な治療オプションとなっています。 また.内分泌療法としては.フルベストラント.プロゲスチン.エストロゲン.プロピオン酸テストステロンなどが選択肢になります。
進行性乳がん治療における分子標的薬の注目度が高まり.ハーセプチンと化学療法の併用で.化学療法単独に比べて病理学的完全寛解率が約2倍になったことは.分子標的薬が乳がん治療の救いとなる時代が来たことを物語っています。 ベバシズマブ・アバスチンとパクリタキセルの併用が化学療法単独より有意に優れているという知見も.進行乳がん治療におけるアバスチンの重要性を教えてくれています。 ハーセプチン.ラパチニブ.アバスチン.化学療法の組み合わせも.これまで臨床で数々の素晴らしい治療効果をあげてきました。
化学療法.内分泌療法.分子標的薬の切り替えについて.私たちの経験では.長期間の化学療法により骨髄予備能や体調が低下し.腫瘍がほぼ安定しているかコントロールされている場合.毒性が低く「沈黙」の内分泌療法に切り替えることにより.腫瘍を効果的にコントロールし続けながら これにより.患者さんは回復の機会を得て.全身化学療法に復帰するために必要な身体的・心理的な準備をすることができます。
私たちはよく.化学療法と内分泌療法の切り替えを.重い荷物を持つ左右の手に例え.左手が疲れたら右手に.右手が疲れたら左手にと.患者さんの長期生存を守るために行っています。 現在.化学療法と分子標的薬の相乗的あるいは逐次的な適用も徐々に臨床で行われていますが.分子標的薬は基本薬として使われることがほとんどで.化学療法と分子標的薬の相乗的適用が標準治療の選択肢になるはずです。
III.再発転移性乳がんの局所療法
再発転移性乳がんの場合.全身薬物療法が主な治療法であることは間違いありませんが.局所手術や放射線治療.インターベンション治療をどう適用するかも.医師と患者さんの悩みの種です。 再発転移性乳がんの患者さんでは.全身的な薬物療法は非常に重要ですが.局所療法の適時の介入も決して排除されるものではないと考えています。
1.手術部位.胸壁.鎖骨上部に局所再発転移が現れた場合.外科的切除や放射線治療を先に行うことは妥当か？ 局所再発転移の場合.まず局所腫瘍切除術や放射線治療を選択することは合理的ではないと考えます。
乳がんの全身への転移の可能性を考慮し.腫瘍病巣をレスキュー治療の効果を評価する指標とし.腫瘍細胞の全身への転移の可能性を殺し.他の臓器への転移のリスクを減らすために.有効な全身的レスキュー治療計画を選択する必要があるのです。 全身的な緩和治療が十分である場合.すなわち局所再発転移が完全に制御されている場合.または全身性腫瘍の最大制御が達成されている場合.局所残存病変の除去に手術または放射線治療が選択されることがあります。 最初に手術や放射線治療で局所腫瘍を切除してしまうと.有効な全身緩和療法を選択する機会が失われ.その後の強化療法は病巣を評価しないいわゆる「ブラインド」治療になってしまいます。
2.手術.放射線治療.インターベンション治療などの局所治療の条件とは？手術.放射線治療.その他の局所治療は.十分な全身治療後の補完的治療として用いられるだけでなく.病理学的骨折の緩和的固定.急性腸閉塞の外科的解除.局所腫瘍潰瘍の緩和的修復など.いくつかの腫瘍の緊急事態の管理にも一般的に用いられている。
放射線治療は.脳転移の症状コントロール.骨転移の病的骨折の予防.局所疼痛症状のコントロールなどに用いられることが多い。特に乳がんの多発性脳転移に対しては.放射線治療がほぼ治療の中心となっているが.全脳DT40GYの放射線治療は乳がん転移を全く制御できず.放射線治療後6カ月以内の腫瘍の進行はほぼ不可避.局所局所定位治療で少数・少数の転移を制御できる場合もある。 しかし.乳がん治療において.脳転移の治療が「短絡的」になっていることを認識する必要があります。
インターベンション治療.特に乳がんの肝転移に対する治療効果については.その90％が肝動脈塞栓術による腫瘍組織への動脈血供給量の低下によるものであり.化学療法剤の注入が主因ではないことを認識し.化学療法が有効でない肝転移に対してインターベンション塞栓術は重要な治療選択肢の一つである。
IV. まとめ
再発転移を伴う進行乳がんに対して.サイエンスとヒューマニズム.テクノロジーとアートを融合させた臨床は.私たち臨床医が追求する領域であるはずです。 プロフェッショナリズムの向上や治療ツールの充実はもちろんのこと.「大医大・誠」のコンセプトは.どんな万能薬よりも価値があるのではないか。「薬は瓶の中の薬だけではないのだ！」と。 “