2015年米国肝臓病学会（AASLD）年次総会で.「2015年AASLDガイドライン」が発表されました。Treatment of Chronic Hepatitis B.本ガイドラインは.慢性HBV感染に対する抗ウイルス治療の選択肢に焦点を当て.病気のスクリーニング.予防と監視.特別な集団の診断.監視と治療に関する問題は詳しく述べられておらず.以下のガイドライン推奨事項がハイライトされています。
免疫活性期のCHBの治療
推奨1A：AASLDは.肝臓関連の合併症のリスクを減らすために.免疫学的に活性なCHB（HBeAg陰性またはHBeAg陽性）患者に対する抗ウイルス療法を推奨している。(エビデンスの質/確実性：中程度.推奨の強さ：強い）。
推奨1B：AASLDは.免疫反応性CHBの成人患者における初期治療の第一選択として.ペグIFN.エンテカビル.またはテノホビル療法を推奨しています。(エビデンスの質/確実性：低 推奨の強さ：強）
1.免疫反応性CHBとは.ALT値が2ULN（正常上限）以上上昇しているか.組織学的に重大な疾患が認められ.HBV DNA値が2000IU/mL以上（HBeAg陰性）または20000IU/mL以上（HBeAg陽性）上昇しているものと定義されています。
2.健康な成人におけるALTのULNは.男性で30U/L.女性で19U/Lです。
3.ALT≧2ULNを除き.ALT基準の使用を支持または反対する証拠は不十分である。ALT値＞ULNでも＜2 hbv=”” dna=””>2,000 IU/mLであれば.ALT値に関係なく治療が推奨される。
4. ALT値＜2ULNでHBV DNA値が基準値以下の免疫活性の高いCHB患者の治療で考慮すべきその他の要因には.以下のようなものがある。
組織学的に重大な疾患がある可能性が高い40歳以上の年齢
肝細胞癌の家族歴
治療歴がある
-Peg-IFNの血清学的効果（HBeAgとHBsAgの消失）は.治療中断（遅延）の数ヶ月から数年後に起こるかもしれません。
Trans-NA 治療は薬剤耐性のリスクとなる
肝外症状がある：肝疾患の重症度とは無関係に治療の適応がある
5. HBV DNA 値は免疫学的に活性な疾患と一致すべきであり.推奨される閾値は十分な根拠があり.絶対的なものではなく.治療上必要なものであるべきである。
6.抗ウイルス療法のヘッド・トゥ・ヘッドの比較では.肝臓関連の合併症のリスク低減において.ある治療レジメンの優位性を証明することはできない。しかし.Peg-IFN.テノホビル.エンテカビルを望ましい治療法として推奨する際に
を推奨する際に.最も重要視したのは.長期使用による薬剤耐性がないことでした。Peg-IFN.テノホビル.エンテカビルのいずれかを選択する際に考慮すべき患者さん特有の要因には.以下のようなものがあります。
短期間での治療を希望する
併存疾患。自己免疫疾患.コントロールされていない精神疾患.血小板減少症.重度の心疾患.コントロールされていない発作.および肝硬変の患者にはPeg-IFNは禁忌とされています。
ラミブジン耐性の既往歴（エンテカビルは第一選択薬として推奨されない）
HBV遺伝子型：遺伝子型A.Bは非A/B型に比べてPeg-IFN療法でHBeAg.HBsAg消失が達成されやすい
薬物療法にかかる費用
7. 治療簡便性の観点からペグIFN治療は非ペグ化製剤より優れている
8. Peg-IFN投与患者については.ほとんどの試験で48週間の治療期間が採用され.好ましいとされた。この治療サイクルのHBeAg血清学的転換率は20～31％であり.HBeAg血清学的に抗HBeに転換した患者の約65％は治療後HBV DNA抑制＜2,000 IU/mLを持続する。NAとPeg-IFN併用後の血清学的あるいはウイルス学的奏効率は高くないので推奨されない。
9. 9. NA系レジメンの投与期間は.HBeAgの状態.HBV DNAの抑制期間.および肝硬変の悪化の影響を受けて変動する。クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者では.すべてのNAで用量調節が必要である。
10. 治療期間を含む治療方針の決定には.非侵襲的検査による病期評価または生検が必要である。
11. 11. 抗ウイルス剤治療は肝細胞癌のリスクを排除するものではなく.高リスクの患者では肝細胞癌のサーベイランスを実施する必要がある。
免疫寛容期のCHBの治療について
推奨2A：AASLDは.免疫寛容なCHBの成人患者に対する抗ウイルス療法を推奨しない。(エビデンスの質/確実性：中程度.推奨の強さ：強い）。
1. 免疫寛容型 CHB は.地域の検査指標 ULN ではなく.男性で ALT 値≦30 U/L.女性で ALT 値≦19 U/L の ULN と定義されています。
推奨2B：AASLDは.免疫寛容から免疫活性または不活性への潜在的移行を監視するために.免疫寛容CHBの成人患者を少なくとも6ヵ月ごとにALT値を検査することを推奨しています。(エビデンスの質/確実性：非常に低い；推奨の強さ：条件付き）。
推奨2C：AASLDは.ALT値が正常でHBV DNA値が上昇し（100万IU/mL以上）.肝生検で著しい壊死性炎症または線維化を示唆する40歳以上の成人の選択グループは.抗ウイルス療法で治療すべきと勧告しています。(エビデンスの質/確実性：非常に低い；推奨の強さ：条件付き）。
1. 他の肝疾患の原因を除外した後.中等度から重度の壊死性炎症または線維化を示す肝生検は.抗ウイルス療法の開始を検討することができる。
NA療法後に抗HBeにセロコンバージョンしたHBeAg陽性免疫反応性CHB患者の治療法
推奨3A。AASLDは.肝硬変を伴わないHBe抗原陽性成人CHB患者で.抗HBeに血清変換した場合.強化療法期間後にNAを中止することを推奨する（証拠の質/確実性：非常に低い.推奨の強さ：条件付き）。
1,地固め療法中は.少なくとも12ヶ月間.ALT値が正常で.血清HBV DNA値が検出されないことが必要です。
2. 2.強化療法の期間を長くすることで.ウイルス学的再発率が低くなるかどうかは不明である。したがって.代替治療レジメンによりHBsAgが消失することが期待される。
3. 治療期間と治療中止前の強化療法の期間を決定するには.以下のような健康予後に対するリスクとベネフィットを慎重に検討する必要があります。
1.ウイルス学的再発.肝不全.肝細胞癌.死亡のリスク。
2.抗ウイルス療法を継続する負担.薬剤費.長期検査による財政的影響.患者のコンプライアンス.薬剤耐性と治療中止の可能性
3.患者や医師の好ましい選択。これらの検討は.肝硬変を有する（または有しない）HBeAg陽性の成人患者で.治療により抗HBeにセロコンバージョンしている患者に適用されます。
4. 抗ウイルス治療を中止した患者は.ウイルス血症の再発.ALTの急上昇.セロコンバージョン.臨床的な不応を3ヶ月ごとに監視し.少なくとも1年間は補う必要があります。
推奨3B：AASLDは.肝硬変HBeAg陽性の成人CHB患者が.NA療法で抗HBeにセロコンバージョンした後.治療を中止する強い理由がない限り.潜在的な臨床障害と死亡を考慮し.長期抗ウイルス療法を受けることを推奨しています。(エビデンスの質/確実性：非常に低い；推奨の強さ：条件付き）。
1. 抗ウイルス療法を中止した肝硬変患者は.ウイルス血症の再発.ALT上昇.血清転換.および臨床的失敗について注意深く監視する必要がある（例：最初の6カ月間は毎月.その後は3カ月ごと）。
2. HBsAg の消失が確認された患者は.治療中止を検討する必要がある。しかし.この集団における治療の決定を決定的に導く証拠は不十分である。
HBeAg陰性免疫反応性CHB患者における治療期間
推奨4：AASLDは.HBe抗原陰性免疫反応性CHBの成人患者は.治療を中止する強い理由がない限り.長期的に抗ウイルス療法を行うことを推奨しています。(エビデンスの質/確実性：低い；推奨の強さ：条件付き）。
1.肝硬変のないHBeAg陰性の成人患者は.治療中止時の健康予後に対するリスクとベネフィットを含めて慎重に判断する必要がある。1.ウイルス学的再発.肝不全.肝細胞癌.死亡のリスク.2.抗ウイルス療法継続の負担.薬剤費と長期モニタリングの経済的負担.患者のコンプライアンス.薬剤耐性と治療中止の可能性.3.患者や医師の希望などです。
2.肝硬変患者の治療中止は推奨されないため.関連データは限られているが.肝不全や死亡が発生する可能性がある。
3.HBsAgの消失が証明された患者は.治療中止を検討することができる。しかし.この集団における治療の決定を明確に導くのに十分な証拠はない。
4.抗ウイルス療法を中止した患者は.ウイルス血症の再発.ALTの急上昇.セロコンバージョン.臨床的な不応を3カ月ごとに監視し.少なくとも1年間は補償する必要があります。
5. 肝硬変がなく.HBe抗原陰性でALT活性が正常.かつウイルス血症が低レベル（2,000U/mL未満.「非活性型B型慢性肝炎」）の患者には抗ウイルス療法は推奨されません。
NA投与患者における腎臓および整形外科的合併症
推奨5：AASLDは.腎臓と整形外科の合併症の潜在的な長期リスクに関して.エンテカビルとテノホビルの間に差がないことを推奨する（証拠の質／確実性：非常に低い［骨］.低い［腎］.推奨の強さ：条件付き）。
1. テノホビル又はエンテカビルによる治療を受けたHBV感染症患者において.利用可能な試験では.腎不全.低リン酸血症又は骨密度の変化の発現に有意差は認められなかった。ただし.テノホビル投与患者において.急性腎不全や低リン酸血症等の腎臓の有害事象が報告されている。
2. テノホビル投与患者については.投与開始前に血清クレアチニン.リン.尿中グルコース及び尿中蛋白等の腎安全性検査を定期的に（腎不全の既往がある場合又は発生のリスクが高い場合は少なくとも年1回）実施すること。
3.骨粗鬆症／骨軟化症の他の危険因子がない場合.テノホビルで治療中のHBV感染患者における骨密度モニタリングを支持又は反対する十分な根拠はない。
4.テノホビルによる腎機能不全及び／又は骨粗鬆症／骨軟化症が疑われる場合には.テノホビルを中止し.過去の耐性歴に基づく代替NAに変更すべきである。
5. 5.腎機能及びクレアチニンクリアランスに基づき.NAの投与量を調節すること。
NA療法で低レベルのウイルス血症が持続している患者の管理
推奨6A：AASLDは.エンテカビルまたはテノホビルの単剤投与で低レベルのウイルス血症（2,000 IU/mL未満）が持続する患者には.ALT値にかかわらず単剤投与を継続することを推奨している。(エビデンスの質/確実性：非常に低い.推奨の強さ：条件付き）。
推奨6B：AASLDは.エンテカビルまたはテノホビルの単剤療法でウイルス学的ブレークスルーを経験した患者が.2つの戦略のいずれかを選択することを推奨しています：高い耐性バリアを持つ別の抗ウイルス剤の単剤療法に切り替えるか.交差耐性のない第2の抗ウイルス剤を追加することです。(エビデンスの質/確実性：非常に低い；推奨の強さ：条件付き）。
1. 特に抗ウイルス療法でウイルス血症が持続している患者については.患者の服薬アドヒアランスを理解することが重要である。
2. 持続性ウイルス血症は.48週間の治療後でも検出可能なHBVDNAと定義されています。この時点は.臨床試験におけるウイルス学的反応の結果に基づいており.効果のない抗ウイルス剤.高い耐性率の薬剤による抗ウイルス治療期間を反映しています。エンテカビルとテノホビルが最初の治療となった現在.持続性ウイルス血症は.96週間の治療後.HBVDNAレベルが低下し.および/または検出可能なままであるプラトー期間と定義されています。単剤置換を継続する場合.2剤目の追加や他剤への切り替えに関する比較エビデンスは現在のところ不十分である。ウイルスレベルが低い場合.薬剤耐性試験は現時点では技術的に不可能かもしれません。臨床医は.治療時に患者のコンプライアンスを確保する必要があります。
3. Viral breakthroughは.以前に検出されなかったHBVDNA（<10 hbv="">1 log）またはHBV DNA ≥100 IU/mLと定義されています。治療レジメンを変更する前に.確認検査を実施する必要がある。薬剤耐性検査は.適切なフォローアップ療法に役立つ場合がある。ウイルス学的ブレークスルーが確認された場合.他の高遺伝子抵抗性バリアー抗ウイルス剤に変更する理由となることがあります。
への変更.あるいは耐性プロファイルを補完する第二の抗ウイルス剤の追加を行う理由となり得る（表8）。あるレジメンを他のレジメンより推奨するための長期的な比較エビデンスは十分ではありません。ウイルス学的な原則に基づけば.ウイルス耐性のリスクは抗ウイルス剤併用療法の方が単剤療法よりもいくらか低いと予測される。
4.HBV DNA検査の最適な頻度は十分に評価されていないが.持続的なウイルス血症とウイルス学的ブレークスルーを検出するために.検出されなくなるまで3カ月ごと.その後は3～6カ月ごとの検査が推奨される。
5. テノホビルやエンテカビル以外のNAで治療している患者に対しては.遺伝子耐性障壁の高い他の抗ウイルス剤単剤に切り替えるか.耐性プロファイルを補完する第2の抗ウイルス剤を追加することで確実にウイルス学的ブレークスルーを達成できる（表8）。
肝硬変で低レベルのウイルス血症を有する成人患者の管理
推奨7A：AASLDは.肝不全のリスクを減らすために.ALT値に関係なく.代償性肝硬変と低レベルウイルス血症（< 2,000 IU/ml）の成人患者に抗ウイルス療法を推奨しています。(エビデンスの質/確実性：非常に低い；推奨の強さ：条件付き）。
1. 有効性と薬剤耐性リスクの少なさから.テノホビルとエンテカビルが望ましい。遺伝子耐性障壁の低い抗ウイルス剤は.耐性が肝硬変になる可能性があるため.使用すべきではない。
2.ペグIFNは代償性肝硬変の患者には禁忌であるが.NAは比較的安全である。
3. 3.代償性肝硬変で低レベルのウイルス血症の患者が治療を受けていない場合.HBV DNA値の上昇や臨床的な機能低下がないか.注意深く（3～6カ月ごとに）観察する必要があります。これらが発生した場合は.治療を開始する必要があります。
4, ALT値が通常正常または2ULN未満である患者は.ALT上昇の他の原因がないか検討し.見つからない場合は.抗ウイルス療法を強く推奨する。
5.利用可能なエビデンスでは.最適な治療期間は示されていない。治療を中止する場合は.ウイルス学的リバウンドを早期に発見し.症状悪化につなげるため.綿密なモニタリング（少なくとも3カ月に1回.少なくとも1年間）を実施する必要があります。
6.代償性肝硬変でHBV DNA値が高い（2,000 U/mL以上）患者には.HBeAg陽性およびHBeAg陰性の免疫反応性CHB患者に推奨される治療を受ける（勧告1A/B）。
7. 抗ウイルス剤治療は.HCCのリスクを排除するものではなく.HCCモニタリングを継続する必要がある。
推奨7B：AASLDは.HBV DNAレベル.HBe抗原の有無.ALTレベルにかかわらず.HBsAg陽性の成人代償性肝硬変患者に.肝臓関連の合併症悪化のリスクを減らすために.長期抗ウイルス療法を推奨しています。(エビデンスの質/確実性：中程度.推奨の強さ：高い）。
1.エンテカビルとテノホビルが選択薬である。
2.ペグIFNは安全性の観点から.肝硬変の患者には禁忌である。
3.肝移植の適応患者も考慮する。
4.一部のNAでは乳酸アシドーシスを引き起こすことが報告されており.進行した代償性肝硬変の患者はそのリスクが高くなります。臨床検査値や臨床状態の綿密なフォローアップが必要である。
5. 5. 抗ウイルス剤治療により肝細胞癌のリスクがなくなるわけではないので.肝細胞癌のモニタリングは継続する必要がある。
妊娠中のCHBの治療
推奨8A：AASLDは.周産期のB型肝炎感染のリスクを減らすために.HBV DNA値が20万IU/mLを超えるHBsAg陽性の妊婦に抗ウイルス療法を推奨しています。(エビデンスの質/確実性：低い；推奨の強さ：条件付き）。
1.HBsAg陽性の女性のすべての乳児は.免疫予防法（WHO/米国疾病対策センターが推奨するHBVワクチン接種±B型肝炎免疫グロブリン）を受けるべきである。
2. 妊婦を対象とした抗ウイルス薬の研究は.ラミブジン.テルビブジン.テノホビルのみである。
3. 3.ほとんどの研究で.抗ウイルス療法は妊娠28-32週に開始された。
4. 4. ほとんどの試験で，抗ウイルス療法は出生から産後3カ月までの間に中止された．治療中止中は.3ヶ月ごとに6ヶ月間.ALTの上昇を観察すること。
5. 5. ルーチンに推奨される抗ウイルス療法のための HBV DNA 値に関するデータは限られている。HBV DNA値＞20万IU/mL（100万コピー/mL）には保守的な推奨がなされている。
6.免疫学的に活性なB型肝炎の妊婦には.非妊婦への推奨に基づいた治療を行うべきである。
7. 授乳は禁忌ではありません。これらの抗ウイルス剤は母乳を通してほとんど排泄されず.重大な毒性を引き起こすことはないと考えられます。乳児の低ウイルス量曝露の未知のリスクは.母親に伝えるべきである。
8. 8. 妊娠中および授乳中に抗ウイルス剤を服用した母親から生まれた乳児に対する長期安全性データは不十分である。
9. 9. 帝王切開は.有益性を裏付ける関連データが不十分であるため.適応外である。
推奨8B：AASLDは.HBV DNAが200,000 IU/mL以下のHBsAg陽性の妊婦に抗ウイルス剤を投与することは推奨しない。
B型肝炎の周産期感染のリスクを軽減するため。(エビデンスの質/確実性：低い；推奨の強さ：強い）。
小児のCHBの治療
推奨9A：AASLDは.ALT値が高く.HBV DNA値が測定可能なHBeAg陽性の小児患者（2〜18歳）に対して.HBeAg血清学的転換の持続を目標とした抗ウイルス療法を推奨しています。(エビデンスの質/確実性：中程度.推奨の強さ：条件付き）。
1. HBV DNAの上昇を伴う少なくとも6ヶ月間のALT上昇（>1.3ULN）は.ほとんどの研究で含まれています。HBV DNA 値が通常小児期には高い（>106 IU/mL）ことを考慮すると.治療関連の下限値を推奨する根拠はない。しかし.HBV DNA値が106 IU/mL未満である場合.他の肝疾患の原因や自然なHBeAg血清学的変換が除外されるまで.治療を遅らせることができる。
2. IFN-α-2bは1歳以上の小児に.ラミブジンとエンテカビルは2歳以上の小児に使用が許可されています。Peg-IFN-α-2a（180μg/1.73m2体表面積.最大180μg/週1回）はCHBの子どもへの使用は承認されていませんが.5歳以上の子どもにおけるC型慢性肝炎の治療には承認されています。臨床医は.この薬剤を慢性HBV感染症の小児の治療に使用することを検討することができます。
3. 3.エンテカビル治療は.ラミブジンと比較して.ウイルス耐性のリスクが低い。
4.テノホビルは.12歳以上の小児への使用が承認されている。
5.IFN-α-2bによる治療期間は24週間である。
6. 6. 研究された経口抗ウイルス剤による治療期間は1～4年です。経口抗ウイルス剤を服用する場合.HBeAg血清学的変換を治療エンドポイントとする成人の推奨通り.12ヶ月間強化療法を継続することが賢明であると考えられる。強化療法の期間を長くすることで.ウイルス学的再発の可能性が低くなるかどうかは不明である。
7. 7. 抗ウイルス療法を中止した小児は.ウイルス学的再発.ALT 上昇.臨床的代償喪失を少なくとも 1 年間.3 ヵ月ごとに監視する必要がある。
推奨9B：AASLDは.HBV DNA値にかかわらず.ALTが持続的に正常なHBeAg陽性の小児患者（2〜18歳）には.抗ウイルス剤を推奨しない。(エビデンスの質/確実性：非常に低い.推奨の強さ：高い）。
1.小児におけるALT正常値は明確に定義されていないが.臨床試験の定義と限られた文献に基づき.保守的な値は30U/Lである。
2. 2. IFNの研究ではALT正常値を持つ小児が含まれているが.経口抗ウイルス薬の研究ではALT正常値を持つ小児は含まれていない。