IX. 転移性疾患に対する治療の原則
転移は50-60%の患者さんに起こり.80-90%の患者さんに切除不能な肝転移が起こります。 転移は局所治療後に起こることが多く.肝臓が最もよく侵される部位であり.20-34％の患者さんが肝転移を併発しています。 肝転移を有する患者さんで.手術を受けなかった場合.5年生存率が低くなります。 肝外転移.3個以上の腫瘍.DFSが12ヶ月未満など.いくつかの臨床病理学的要因は予後不良であるとされています。
1.大腸がん転移に対する外科手術
大腸がん肝転移に対する外科的切除は.選択的な患者さんには治癒の可能性があり.5年無病生存率は最大20％であることが研究により示されています。 大腸がんは肺転移を起こすこともあり.肝転移に対して推奨される治療方針のほとんどが肺転移にも適用され.肝肺複合切除は選択性の高い患者さんにのみ適しています。 また.肝再発に対して転移病巣の再手術を示唆するデータもありますが.手術のたびに5年生存率は低下し.手術時の肝外病変の有無は独立した予後不良因子となります。
切除可能な原発巣と転移巣は.同時切除や段階的切除が可能です。 切除不能な転移の場合.および原発巣の急性閉塞がない場合.原発巣の緩和切除はまれな適応であり.化学療法が選択される治療法である。
2.肝臓の治療
切除可能な転移性疾患に対する標準的な治療は外科的切除ですが.特定の患者さんには肝臓の局所的な非外科的治療も適応となる場合があります。
(1) 肝動脈注入法（HAI)
HAI療法の副作用として.胆道毒性があります。 委員会は.HAI療法は待機的な患者に適しており.外科的治療と腫瘍治療の両方の経験がある場合にのみ使用されるべきであると考えています。
(2) 動脈塞栓術
肝動脈化学塞栓療法（TACE）は.化学療法の局所投与を容易にするために肝動脈にカニュレーションを行い.閉塞を形成する方法です。 大腸がんの肝転移の治療法としてTACEを推奨するには.臨床試験を除き.利用可能なエビデンスが不十分である。
(3) 放射線治療
放射線治療には.動脈内に放射性粒子を留置して塞栓する方法と.共焦点外照射する方法があります。 前者は高度に選択された患者にのみ.後者は肝肺転移が限定的な患者や症状が顕著な患者.臨床試験にのみ使用し.手術部位に放射線を照射しないようにする必要があります。
(4) 腫瘍切除術
切除術に耐えられない患者さんには.ラジオ波焼灼術.マイクロ波焼灼術.コールドアブレーションなどの焼灼術が検討されます。 委員会は.切除可能な患者において.手術の代わりとしてアブレーションを推奨していない。 委員会は.病変を完全に除去できない患者に対して.手術またはアブレーション.あるいはアブレーションとの併用を推奨しない。
3.腹部転移
大腸転移は約17％.腹膜転移のみは2％の患者さんに発生し.通常.PFSとOSは腹膜転移のない患者さんに比べて短くなります。 治療の目的は.ほとんどが緩和的なものです。 委員会は.大腸ステント装着患者におけるベバシズマブ投与は穿孔のリスクを高めると警告した。
腹部転移に対する減圧手術と周術期の温熱腹腔内化学療法（HIPEC）は.治療関連の合併症が多く.死亡率は8％.長期生存率の改善はないように見えるとされており.現在委員会は.びまん性腹部転移に対する減圧手術とHIPECの併用は臨床試験にのみ適していると判断しています。 しかし.委員会は.この治療法を確認するために.より多くの試験が必要であることも認識しています。
4.切除可能かどうかの判断
切除可能な大腸癌と診断された患者は.切除可能性を評価するための外科的診察を含む集学的評価を受ける必要がある。 転移性疾患の患者さんの切除可能性を判断する基準は.切除断端が陰性で.肝機能が十分である全病巣の完全切除です。 残存肝機能が不十分な場合には.術前に患部の門脈塞栓を行い.肝臓の温存率を高めることもあります。 腫瘍の大きさだけでは腫瘍切除の禁忌とはならないことに留意することが重要です。 肝転移の切除の目的は病気の治癒であり.デバルキング手術のメリットはありません。
5.切除可能な状態への移行
転移と診断された患者のほとんどは切除不能である。しかし.肝臓への限定的な転移で重要な構造を含むものは腫瘍退縮後に外科的切除が可能であり.そのような患者は転移を縮小し切除可能に転換する化学療法を強く考慮すべきである。肝臓や肺への多発性転移で.化学療法だけではR0切除ができないものは転換不能な病巣とみなすべきである。
転移性疾患の治療に用いられるあらゆる化学療法レジメンは.微小転移を除去するのではなく.腫瘍の退縮を得ることを目的として.転換療法に用いることができる。 イリノテカンとオキサリプラチンを含むレジメンは.肝性脂肪肝炎と類洞性肝障害を引き起こす可能性があることが重要である。 肝毒性を抑えるため.手術が可能になったらすぐに実施することが推奨されます。 切除不能な初発病変に対する化学療法については.委員会は2ヶ月ごとに病変を再評価することを推奨している。
6.切除可能な疾患に対するネオアジュバント療法とアジュバント療法
委員会は.切除術を受ける転移性患者には.残存病変を除去するために.術後約6ヶ月間.全身化学療法を行うことを推奨しています。 術前・術後の化学療法レジメンの選択は.化学療法歴と反応性.安全性に依存し.アジュバントおよびネオアジュバント化学療法の推奨レジメンは一貫しています。 ネオアジュバント化学療法で腫瘍の増殖が続く場合は.他のレジメンに変更するか.経過観察する。 化学療法の適切な順序は不明である。 切除可能な患者には.肝切除後.術後補助化学療法または周術期化学療法を行う。
術前化学療法の利点としては.微小転移病巣の早期治療.化学療法への反応性の判断.早期の病勢進行患者における局所治療の回避などが考えられる。 デメリットは.治療中に進行や完全寛解が起こった場合.手術の機会を逸してしまう可能性があることです。 したがって.術前化学療法患者は頻繁に評価する必要があり.術前治療戦略と外科手術の適切なタイミングを最適化するために.集学的専門家と患者の間の緊密なコミュニケーションが必要である。 その他.術前化学療法のリスクとして肝毒性があるため.ネオアジュバント化学療法はできれば2～3ヶ月にとどめたい。
7.進行性・転移性疾患に対する化学療法
多発性転移性大腸がんの治療に用いられる薬剤は.5-FU/LV.カペシタビン.イリノテカン.オキサリプラチン.Bevacizumab.Cetuximab.Panitumumab.ApciximabおよびREGIFINIBなどの併用または単独使用が可能である。 治療の目的.前治療の種類と期間.治療薬の毒性などを考慮して.治療法を選択します。 患者さんがより強力な化学療法に耐えられる場合は.例えば.FOLFOX.FOLFIRI.CapeOX.5-FU/LV.FOLFOXIRIの5つのレジメンから1つを選択することが推奨されます。
(1) 治療の順序とタイミング
標的療法の時代以前は.強い化学療法を先に実施しても弱い化学療法を先に実施しても.臨床結果にほとんど差がないことが研究により示されていました。 転移性疾患に対しては.これらのレジメンはすべて同等であり.優先的な推奨はなく.生物学的製剤による初回治療についても同様である。
(2) 推奨されないレジメン
IFLレジメンは毒性と有効性の低下から推奨されず.CapeIRIレジメンまたはCapeIRI/Bevacizumabレジメンは転移性大腸がんの一次治療には推奨されず.生物学的薬剤の併用は治療成績を改善しないが毒性が増すため.推奨されない。
(3)カペシタビンの毒性について
委員会は.クレアチニンクリアランスが低下した患者では薬物蓄積を起こす可能性があるため.用量調節を行う必要があること.手足症候群の発生率は5-FU/LVより高いこと.北米の患者では副作用の発生確率が高く.綿密に観察し副作用に応じて用量調節する必要があることに言及しました。 最近の研究では.手足症候群がOSの改善と関連することが示されています。
(4)イリノテカンの毒性
主なものは.初期および後期の下痢.脱水.重度の好中球減少症などです。 イリノテカンは.ビリルビン変換に関与するUGT1A1という酵素が不活性化され.その欠損により間接ビリルビンが増加することが原因とされています。 したがって.UGT1A1欠損症や間接ビリルビンが高値の場合にイリノテカンを使用する場合は注意が必要です。
UGT1A1の欠損の中には.イリノテカンの代謝不活性化の低下.薬物の蓄積.毒性の増大をもたらすものがある。 したがって.イリノテカンの最大耐量は患者のUGT1A1表現型によって決定され.表現型が*1/*1.*1/28.*28/*28の場合はそれぞれ850 mg.700 mg.400 mgです。 UGT1A1試験は.結果に関係なく減量を必要としますので.毒性が発現した患者には推奨されません。
(5) 5-FU/LVまたはカペシタビンによる治療
強力な化学療法に耐えられない患者さんには.5-FU/LVまたはカペシタビンとベバシズマブの併用または併用しない治療がガイドラインで推奨されています。 このあまり集中的でない治療で患者の機能状態が改善されない場合は.支持療法に変更することが望ましく.これが改善された場合は.上記で推奨したより集中的な治療レジメンを使用する必要があります。
(6) FOLFOXIRI
この強力な化学療法は.切除可能な疾患に転換する可能性が高い.高度に選択された患者さんにのみ使用されるべきです。
(7) ベバシズマブ
腫瘍の血管新生を阻害するために使用されるヒト化モノクローナル抗体です。 転移性大腸がんに対するベバシズマブによる一次治療の有用性を示す研究があり.切除可能な転移性疾患の周術期治療にベバシズマブを使用すべきかどうかを明らかにするデータはない。 委員会は.ネオアジュバント療法でベバシズマブ療法の効果が認められない限り.切除後のIV期病変の術後補助療法にベバシズマブを推奨しない。
FDAは.ベバシズマブの添付文書に.ベバシズマブ投与後に創傷治癒合併症.消化管穿孔または瘻孔形成に続発し.時に致命的な壊死性筋膜炎のリスクがあるとの警告を加えることに同意しました。
ベバシズマブの使用により創傷治癒が妨げられる可能性があります。 委員会は.待機的手術と最後のベバシズマブ治療との間に最低6週間をあけることを推奨しています。 これまでの臨床研究では.抗VEGF療法の中止は再発を早め.再発腫瘍をより攻撃的にし.死亡率を高める可能性があるとされていましたが.最近の知見ではリバウンドの影響はないことが示されています。
(8) セツキシマブ.パニツムマブ
いずれも.EGFRに作用してその下流のシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体です。 アレルギーを含む重篤な輸液反応.治療効果や生存率に関わる皮膚毒性.そしてどちらも静脈血栓症などの重篤な副作用を引き起こす可能性があります。