9.転移性疾患に対する治療の原則
7.進行性・転移性疾患に対する化学療法
(9) KRAS.NRAS.BRAF
委員会は.転移性大腸がん患者に対して.原発巣または転移巣のRAS.BRAFの検査を受けることを強く推奨する。RAS検査を推奨することは.一次治療において特定のレジメンが好ましいことを意味するものではない。 RASの状態を早期に確立することは.治療の継続性を確保し.変異がある場合は他の治療法を検討するために有用である。 抗EGFR薬はステージI.II.IIIの患者さんには何の役割もなく.検査は推奨されません。
KRAS変異は大腸癌の初期イベントであり.原発部位と転移部位における変異の状態には強い相関があることが分かっています。 RAS の状態を明らかにするためだけであれば.原発性検体も転移性検体もない場合を除き.新たな生検の検体は必要ない。 委員会は.KRAS.NRAS.BRAFの検査はCLIA-88認定検査機関でのみ行うべきであり.特定の検査は推奨しない。RAS遺伝子変異を有する患者はセツキシマブとパニツムマブの治療を受けるべきではない。
委員会は.ステージ IV の診断に BRAF 検査を推奨した。 委員会は.BRAF遺伝子変異の状態に基づいて抗EGFR療法を使用できる根拠はないと結論づけた。 BRAF遺伝子変異と特にリスクの高い臨床病理学的特徴.近位腫瘍.T4腫瘍.低分化との関連を示す研究もある。
(10) セツキシマブ＋FOLFOX併用療法
CALGB/SWOG80405の結果を踏まえ.委員会はセツキシマブ＋FOLFOXを進行性または転移性疾患の初回治療に使用することを推奨しました。 委員会は.セツキシマブを周術期治療に使用することは有害である可能性があり.切除可能な転移を有する患者および潜在的に切除可能な患者をセツキシマブ＋FOLFOXで治療する場合は注意が必要であると警告した。 委員会は.転移性がん.初回治療.RAS野生型において.化学療法にセツキシマブ.パニツムマブ.ベバシズマブを追加することを同等の選択肢として検討した。
(11)進行後の治療法
転移性病変の進行後の治療は.それまでの治療法に依存します。 委員会は.マイトマイシン.インターフェロン.パクリタキセル.メトトレキサート.ペメトレキセド.スニチニブ.ソラフェニブ.エルロチニブ.ゲムシタビンを.単剤または併用で推奨していない。 また.5-FU治療後に進行した患者さんにおいて.カペシタビン単独では客観的奏効が存在しないことを示す研究もあります。
初回治療の5-FU/LV含有レジメンまたはカペシタビン含有レジメンで進行した後に推奨される治療法の選択は.主に初回治療レジメンの
(i) FOLFOXまたはCapeOX.FOLFIRIまたはイリノテカンの単独投与またはセツキシマブまたはパニツムマブ（RAS野生型）.ベバシズマブまたはアブシキシマブとの併用による初期治療を受ける患者も推奨選択肢となります。
(ii) 初期治療としてFOLFIRIレジメン.FOLFOXまたはCapeOXとベバシズマブの併用.セツキシマブまたはパニツムマブとイリノテカンの併用.セツキシマブまたはパニツムマブ単剤投与も推奨されている患者さんです。
(iii) 5-FU/LVまたはカペシタビン単剤療法を受けている患者さんには.二次治療としてFOLFOX.CapeOX.FOLFIRI.イリノテカン単剤.イリノテカンとオキサリプラチンの併用療法が選択されます。 これらのレジメンはすべて.bevacizumabまたはabciximabと併用することができます。
初回治療としてFOLFOXIRIを受ける患者さんには.セツキシマブまたはパニツムマブ単独またはイリノテカンとの併用が.野生型RASを有する患者さんには推奨される選択肢です。
(12) ファーストライン以外の疾患におけるベバシズマブの使用について
ベバシズマブは.委員会の知見に基づき.2013年版のガイドラインで2次治療に追加され.あらゆるレジメン（他の生物学的製剤を除く）との併用が可能です。イリノテカンとの併用に関するエビデンスは不足していますが.5-FU/LV含有レジメンまたはカペシタビンで進行した患者では許容範囲内です。 初回治療でベバシズマブを使用しない場合.進行後にベバシズマブを追加することがあります。
(13) セツキシマブとパニツムマブのファーストライン以外の条件での使用
委員会は.セツキシマブまたはパニツムマブ治療が失敗した後.他の治療に切り替えることを推奨していません。
(14) アブシキシマブ
主な副作用は.脱力感.下痢.高血圧.静脈血栓症.感染症などです。 委員会は.abciximabとFOLFIRIまたはイリノテカンとの併用は二次治療に適していると考え.患者は一次治療でイリノテカンを含むレジメンを使用していませんでした。
(15) レジフェニブ
委員会は.化学療法抵抗性の転移性大腸癌の3次治療以降にレグラフィニブを推奨しています。 変異型RASの患者さんには3次治療として.野生型RASの患者さんには3次または4次治療としてレゲフェニブが使用されています。 グレード3以上の主な副作用は.手足の皮膚反応.疲労.高血圧.下痢.発疹で.程度は低いですが致死性の肝障害があります。
8.同時進行する転移性疾患に対する治療
転移性大腸腺癌が疑われる症例ではRASを含む十分な検査を行い.野生型症例ではBRAFの検査を検討すべきである。 ルーチンのPET/CTは推奨されておらず.外科的に治癒する可能性のある特定の患者では.他の転移があるかどうかを判断するために選択される。また.化学療法後に一時的に陰性となることがあり.感染や外科的炎症による偽陽性となるため.化学療法への反応を評価するためにも使用されない。
外科的治癒の可能性の基準に含まれるのは.術前化学療法により外科的治癒に転換した患者である。 肝外転移を有する患者の大半では治癒的切除は不可能であり.肝転移に限定した患者には転移性切除がより適している。
(1) 切除可能な肝肺転移の併発
大腸がんの肝転移は.原発巣と同時に切除する方法と.分割して切除する方法があります。 分割切除では.通常.原発巣を先に切除しますが.最近では.肝転移を先に切除し.その後.原発巣を切除し.補助化学療法を行うことが許容されています。 また.肝臓と一次切除の間に化学療法を行うことが.一部の患者さんで有効であるというエビデンスもあります。
切除可能な肝肺転移を併発している場合.委員会は以下の選択肢を推奨している。
大腸切除と肝切除を同時または分割して行い.術後補助化学療法はFOLFOXまたはCapeOXが望ましい。
2～3ヶ月のネオアジュバント化学療法（FOLFIRI.FOLFOX.CapeOX化学療法またはベバシズマブとの併用.FOLFIRI.FOLFOXとパニツムマブの併用.FOLFIRIとセツキシマブの併用）の後に.大腸と肝転移を同時または分割切除すること。
(iii) 大腸切除術後の補助化学療法（上記と同じレジメン）および転移病変の切除。 ネオアジュバントおよびアジュバント化学療法は.合計6ヶ月を超えないこと。 肝転移のみの症例には.経験豊富な施設ではHAI療法も可能です。
(2) 切除不能な肝肺転移の併発
患者さんは2ヶ月ごとに評価し.ベバシズマブを追加する場合は.最後の治療を術後6週間以上.ベバシズマブ治療を再開する場合は術後6～8週間後に行う必要があります。 切除可能な病変に転換した場合には.同時または段階的な切除が可能です。 経験豊富なセンターでは.HAI治療も可能です。 すべての転移病巣の治療が可能な患者さんには.切除療法単独または手術との併用が可能です。
治療に反応しない患者は.転移性疾患の治療レジメンに合わせた化学療法を継続すべきである。非治療的なデバルキング手術やアブレーションは推奨されない。外科的に切除できない肝転移や肺転移のみの患者には化学療法を推奨する。委員会は.切除不能例における無症状の原発腫瘍の切除のリスクは利益をはるかに凌駕すると考えている。 緩和的切除は.切迫した閉塞や急性出血の場合にのみ適切である。 大腸と原発巣の穿孔はまれであるため.原発巣を切除してもベバシズマブによる穿孔のリスクは減少しない。
(3) 腹部転移の併発
すぐに閉塞する可能性のある腹部転移を有する患者には.大腸切除.迂回大腸切除.バイパス術.ステント術などの緩和的外科的切除を行い.その後化学療法を実施すべきである。 閉塞性のない患者さんに対する治療は化学療法です。