睡眠時無呼吸と肺循環との関係は？ – キラースペシャリスト

I.はじめに
肺循環は.体循環とは大きく異なる多くの特性を持っている。肺循環の循環系は小さいが.肺動脈圧は体循環のそれよりもはるかに低く.血流は体循環と同じである。主な調節機構のうち.低酸素は体動脈に対して直接的な血管拡張作用を有するが.肺小動脈に対しては重要な血管収縮作用がある。交感神経系は.体循環に大きな影響を与えるが.肺循環にはほとんど影響を与えない。しかし.エンドセリン-I（血管収縮因子）および一酸化窒素（NO.重要な血管拡張因子）を含むいくつかの体液性因子は.体循環および肺循環に同じ影響を及ぼす。

睡眠呼吸障害は.中枢性.閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）.夜間低酸素症などの一連の睡眠関連呼吸障害を包括する臨床スペクトラムであり.比較的一般的な疾患群である。閉塞性睡眠時無呼吸症候群は睡眠呼吸障害の中で最も一般的な疾患群であり.OSASの有病率は中年男性で4％.中年女性で4％と推定されている。疫学調査では.閉塞性睡眠時無呼吸症候群の有病率は中年男性で4％.中年女性で2％と推定されている。
閉塞性無呼吸は.著しい低酸素血症と胸腔内圧の振動を伴うため.肺循環に重要な悪影響を及ぼすと考えられている。実際.OSASや慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの肺疾患における睡眠中の肺循環については.侵襲的な方法でPAPを測定する必要があり.睡眠に影響を与えることができないため.健常者よりもはるかに多くのことが知られている。健常人の睡眠中のPAPに関する情報はほとんどない。小規模なサンプル研究では.健常人の睡眠中に4～5mmHgの軽度のPAP上昇があり.睡眠時間間に有意差はないことが示されている。対照的に.初期の研究では.OSAS患者では睡眠中にPAPが有意に上昇することが確認され.無呼吸時の肺循環の関与の重要性と心不全への進展におけるその役割の可能性が強調された。肺性心疾患は.この症候群の重要な特徴と考えられている。これらの研究は.主に重症のOSAS患者を対象として行われ.肥満による低換気の可能性があった。それ以来.軽度の呼吸困難でOSASが証明されることが多くなり.無呼吸時のPAPの変化は以前の研究よりも軽度であることが判明したため.肺性心疾患の予後予測としてのOSASの役割には疑問が呈されている。ヒトや動物における病態生理学的研究は.肺循環障害における無呼吸の病原的役割に重要な光を当てており.比較的大きなサンプルサイズによって.無呼吸における持続性肺高血圧や右心変化の有病率を評価することが可能になっている。最後に.睡眠中および覚醒中の肺循環に対するOSAS治療の役割も研究されているが.利用可能な情報は限られている。
II 睡眠中の肺血行動態
(I) 閉塞性無呼吸時の肺動脈圧の急性変化
閉塞性無呼吸の再発時の肺動脈圧の急性変化は.多くの研究者によって研究されており.初期の知見では.無呼吸の終了時またはその直後.特にレム睡眠時や夜間の後半に肺動脈圧が有意に上昇することが明らかにされている。 Pwpは左室充満圧のレベルを反映することから.無呼吸に伴うPAPの上昇は少なくとも部分的には毛細血管後圧型であることが示唆される。 Pwpは左室充満圧のレベルを反映することから.無呼吸に伴うPAPの上昇は少なくとも部分的には毛細血管後部のタイプであることが示唆される。
OSASにおけるPAPの血管内直接測定は.呼吸によって誘発される胸腔内圧の振動の影響を確かに重畳する。無呼吸時のPAPの急性変化は.経胸壁PAP測定法の確立により.より詳細かつ深く説明されるようになった。経胸壁PAPは.胸腔内圧の影響を受けずに肺動脈の拡張性を推定できる食道内圧によって.基礎的なコントロールレベルとしての胸腔内圧の大きさを測定することによって測定されます。食道内圧を用いた経粘膜PAP圧の測定により.PAPは無呼吸時に上昇し始め.無呼吸終了時に一過性に上昇することが明らかになった。急速に大きく変化する血管内PAPとは異なり.閉塞性無呼吸時の経壁PAPの変化は滑らかであり.呼吸再開時に突然経壁PAP圧のピークが生じるのではなく.無呼吸の初期から中期にかけて徐々に上昇し始める。これは.無呼吸終了直後に急激に上昇する無呼吸開始時の循環圧の変化との重要な違いである。
(II) 睡眠中の肺動脈圧の時間的特徴
OSAS患者の睡眠中のPAPの変化は.夜間.睡眠状態.無呼吸によって異なることが研究で示されている。初期の研究では.無呼吸が長く続くとPAPは徐々に上昇し.無呼吸の間隔が長くなると上昇は中断し.覚醒時には元のレベルに戻ることが示されている。無呼吸の間隔が短いと.血流と肺胞酸素分圧を正常レベルに回復させるのに十分な換気が行われないため.PAPは徐々に上昇する傾向があった。これらの研究は.肺胞酸素分圧の低下が睡眠中のPAPの漸進的な上昇の主な原因である可能性を示唆しているが.いずれも酸素飽和度（SaO2）の変化を連続的にモニターしておらず.低酸素の役割をよりよく解明できた可能性がある。他の研究では.NREM睡眠時よりもREM睡眠時の方がPAPが高いことが報告されているが.これは無呼吸と低酸素症がREM睡眠時により深刻になるためであろう。最後に.OSAS患者のPAPレベルの決定における夜間の時間経過の役割が最近研究されている。ある研究では.PAPは夜間に有意だがわずかな漸増を示す傾向があり.夜間の無呼吸の特徴的な増悪とは関連がないことが確認されたが.別の研究では.無呼吸が最もひどくなる夜間中間にPAPレベルが最も高くなることが確認された。結論として.睡眠中のPAPの経時的変化は主に無呼吸の重症度と密接に関係しており.SaO2の低下を伴う無呼吸時にPAP値が最も高くなることがほとんどの研究で支持されている。
(C) 閉塞性睡眠時無呼吸症候群における心拍出量の変化
健常者では.主に心拍数の減少により.心拍出量は覚醒時から睡眠時にかけて減少する。心拍出量は動脈圧に影響するので.無呼吸時の心拍出量の変化を理解することは.無呼吸時のPAPの変化のメカニズムを理解することにつながる。初期の研究で.無呼吸時に心臓が肥大することが証明され.無呼吸時の心充満と心拍出量が異なるのではないかという仮説が立てられた。犬を用いた研究では.無呼吸の終末期に右心容積が増加することも発見された。このことは.無呼吸時の吸気努力の増大が左室後負荷を増大させ.その結果.左室が空洞化することを示唆している。
無呼吸サイクル（すなわち.無呼吸とその後の換気再開の間の時間）中の左右心室の充満と出量の変化は逆である。超音波検査では.OSAS患者では.中隔シフトのために閉塞性呼吸努力の吸気部分では右室容積が増加し.左室拡張末期充満が減少するが.呼吸努力の呼気部分ではその逆になることが証明されている。動物実験でも.閉塞性吸気努力は左室出量の減少と右室出量の増加と関連していることが確認されている。しかし.平均心拍出量の変化は.無呼吸サイクルの各部分において.身体循環と肺循環で同じである。したがって.閉塞性であれ非閉塞性であれ.無呼吸サイクルの間.吸気時の左右心室出力の変化は.呼気時の逆の変化によって少なくとも部分的に平均化され.肺循環出力と体循環出力の完全な補償が.閉塞性呼吸のたびに達成されるのか.あるいはもっと長い時間をかけて達成されるのかは.はっきりしない。
いくつかの研究では.閉塞性無呼吸時の心拍出量を測定している。
熱希釈法を用いたOSASの血行動態に関する初期の研究では.閉塞性無呼吸時には心拍出量が減少し.その後の換気再開時には増加することが報告されているが.実際にはこの方法は閉塞性無呼吸のように急速に変化する事象には適していなかった。後にインピーダンス心電図が用いられ.無呼吸時に左室拍出量が減少することが示されたが.睡眠中の心拍出量が減少するのは.心拍数がNREM期よりも低いレベルに達することができるREM睡眠期の無呼吸時だけであった。しかし.無呼吸後の過換気は検出されるインピーダンス信号に影響を与えるため.この方法では無呼吸後のデータを確実に得ることはできない。最後に.左室容積の変化を測定するための核種イメージングと肺動脈血流速度を測定するための血管内フローメトリーにより.換気再開時には左右両心室出力が心拍数の増加では十分に補えないレベルまで低下し.その結果.心拍出量が一時的に減少することが示されている。ヒトや動物モデルを用いた他の研究でも.呼吸再開時に左右両心室拍出量が減少する傾向があることが示されている。しかし.心拍数の代償効果により.無呼吸後も心拍出量は大きく変化しない可能性がある。動物における人工的な無呼吸と人間における自然な無呼吸の違い.使用される手法の違い.いくつかの手法の精度の限界などが.結果の食い違いの原因となっている。結論として.閉塞性無呼吸は換気から回復する際の心拍出量の減少を特徴とするが.これは心拍数の増加を伴うため.心拍出量に対する正味の影響はまだ不明である。無呼吸サイクル中の心拍出量の変化がPAPの変化に有意な影響を及ぼすという証拠はない。さらに.無呼吸周期の平均絶対心拍出量がどの程度なのかも明らかではない。
（D）睡眠中の肺血流動態変化のメカニズム
OSAS患者の睡眠中のPAPの変化にはいくつかの要因があるとされており.低酸素血症.高炭酸ガス血症.酸血症.神経反射.胸腔内圧の変化などである。
1.低酸素血症
多くの重症閉塞性睡眠時無呼吸症候群では.低酸素血症の直後にPAPが周期的に上昇するが.この可逆的なPAPの変動は.血液中の酸素分圧の低下から始まるため.低酸素血症が肺小動脈に及ぼす直接的な血管収縮作用を表している。肺血管系が肺胞の低酸素分圧に反応することが明らかになったため.低酸素の影響が最も集中的に研究されてきた。低酸素の影響に関する最初のヒントは.高流量の酸素を吸入すると夜間に最も高いPAPレベルが低下するという観察から得られた。その後.無呼吸時の経肺PAPの変化はSaO2レベルと有意な相関があり.無呼吸時の吸入空気と酸素のSaO2レベルの差のためと思われるが.酸素の間欠的吸入が無呼吸時の経肺PAPレベルに影響を及ぼすことが報告された。イヌで人工的に無呼吸を誘発し.酸素吸入によって低酸素状態を完全に除去すると.PAPの上昇はより遅延した。
低酸素が肺小動脈の収縮にとって重要な刺激であることは明らかであるが.生理学的研究によって明らかにされた低酸素に対する肺小動脈の反応の特徴は.PAPの上昇に続いて酸素分圧が数秒間に渡って急速に変化するという典型的な無呼吸のモデルには合致しない。低酸素性肺血管収縮の時間経過の急速または緩慢なプロフィールが調査され.肺血管反応は数秒後に開始されるものの.少なくとも数分までは完全ではなく.低酸素状態が解除された後.PAPが基礎レベルに戻るのにも同じ時間がかかることが確認された。したがって.無呼吸時のPAPの変化を決定する低酸素の役割は.低酸素刺激に対する肺血管反応の異なる特性を考慮して解釈されなければならない。ある研究では.周期性無呼吸における経皮的PAPの変化を.SaO2の低下は少ないがスムーズな無呼吸（NREM睡眠期）か.SaO2の著しい低下を伴う無呼吸（REM睡眠期に起こる可能性がある）かという異なる群で比較した。予想されたように.PAPが最も高かったのは第2群の無呼吸終了時であった。興味深いことに.第1群では.PAPは各無呼吸の直後と次の無呼吸の開始前に安定した基礎値まで徐々に減少させることができたが.第2群では.次の無呼吸の開始時にPAPは高いレベルにとどまっていた。これらの所見と低酸素血管収縮反応の時間的性質に基づくと.閉塞性無呼吸における低酸素に対するPAPの反応は次のように考えられる：無呼吸中.十分に低いレベルの低酸素に達すると.PAPは上昇し始めるが.低酸素状態が無呼吸時間よりも長く続くと.必ずしも同じレベルまで上昇しない。一方.無呼吸終了後は.血中酸素は通常数秒以内に正常レベルに戻るため.先行する血管収縮反応が弱くない限り.PAPは基礎レベルに戻らない。この説明は.夜間のPAP変化の時間的特徴にも当てはまる：PAPは.重度の低酸素性無呼吸の短い間隔では徐々に上昇するが.軽度の低酸素性無呼吸や無呼吸の長い間隔では.PAPはより滑らかに上昇する。低酸素に対する反応の個人差も.PAP変化の強さを異なるものにする可能性があり.OSAS患者は覚醒時の低酸素に対して異なる反応を示すことが実証されている。
2.過呼吸と酸血症
過呼吸と酸血症がPAPに及ぼす役割についてはほとんど知られていない。無呼吸の間の換気が効果的でない場合.過呼吸がPAP上昇につながる可能性があり.睡眠中の酸素供給による過呼吸が.OSAS患者の一部でSaO2が改善してもPAPが低下しない理由を説明する可能性があることが示唆されている。通常.過呼吸は低酸素に対する反応を高めるが.無呼吸時のPAP変化におけるその役割は証明されていない。本研究では.覚醒時の低酸素に対する肺血管反応が過呼吸によって増強されることをOSAS患者20人中4人において確認しただけであり.この結果はOSASに伴うPAP変化における過呼吸の重要な役割を支持するものではない。
3.神経反射
OSASにおけるPAPに影響を与える可能性のあるもう一つの要因は睡眠相である。研究では.レム睡眠期とノンレム睡眠期の両方で.SaO2とPAPの間に負の相関があることが確認されており.回帰直線の傾きはどちらの睡眠期でも同じであるが.少なくとも一部の患者では.レム睡眠期で回帰直線が上方にシフトしている。したがって.特にレム睡眠期の肺血管緊張の亢進には.神経機序が関与している可能性がある。しかし.これらのデータは.前述の低酸素性肺血管反応の時間的性質によっても説明することができる。多くの典型的なレム睡眠期の無呼吸では.血液中の酸素が著しく減少するために肺小動脈が収縮し.その後.無呼吸の間隔が短いために完全に弛緩するのに十分な時間がないため.観察されたSaO2-PAP相関が上方にシフトする現象が生じる可能性がある。また.犬のレム睡眠時間は無呼吸時のPAP変化にあまり影響しないことが確認された。
同様に.PAPは微小喚起の開始によって影響を受けなかったが.これはイヌで得られた知見であり.ヒトにも当てはまる可能性がある。
一方.ヒトの無呼吸時の経皮的PAPの変化は非常に緩慢で急激な変化を示さないが.これは無呼吸終了時の急激な体圧上昇とは対照的であり.おそらく無呼吸終了時の微小覚醒の影響によるものであろう。
アドレナリン受容体は肺小動脈の壁に多く存在し.刺激されると肺血管系の緊張を変化させ.リモデリングさえも引き起こすが.交感神経系が肺血行動態に及ぼす影響はあまり定義されておらず.ほとんど理解されていない。無呼吸時のPAPの変化に影響を及ぼす神経機序は証明されていない。 Shy-Drager症候群やアトロピン治療を受けたOSAS患者の無呼吸時のPAPの変化は.他のOSAS患者と同じである。上記の結果はイヌでも確認され.OSASによるPAPの変化に対する交感神経の影響は.あったとしてもごくわずかであることが示唆された。
4.胸腔内圧
無呼吸時の肺血行動態に対する胸腔内陰圧の変化の力学的影響は明らかである。閉塞性呼吸努力の吸気部分では.右心拍出量の増加と左心室出量の減少が同時に起こることが明確に示されている。胸腔内圧の変化がPAPに及ぼす影響は.右房圧とPAPの両方をモニターした研究で初めて検討された。その後の研究で.食道内圧の低下後にPAPが一過性に比例して上昇することがあり.食道内圧の変化が経胸壁PAPの変化につながることがわかった。胸腔内圧の変化による血行動態への影響は.心室前後負荷の変化によって説明できる。胸腔内圧の低下は.右心房への静脈還流と右心室の充満と出量の増加から始まり.その結果.PAPがある程度上昇する。しかし.胸腔内圧がさらに低下すると.胸郭外静脈が虚脱し.静脈還流が制限される。さらに.胸腔内圧の低下は左室後負荷を増加させ.肺血液量と肺毛細血管圧の増加につながる。イヌでは閉塞性無呼吸時の肺血液量の増加は認められていないが.ヒトの閉塞性無呼吸では肺動脈楔入圧の増加が認められている。急性左心不全による急性肺水腫も報告されており.これはおそらく無呼吸時の後負荷の急激な増大によるもので.OSASではまれであるが.イヌの実験では不顕性肺水腫の方が多い可能性が示唆されている。しかし.LV後負荷は体循環圧から推定できると考えられているが.LV後負荷と経肺PAPとの相関を確認した研究はない。同様に.無呼吸後の拍出量の減少は.何らかの機械的効果による二次的なものと解釈できる。右室に関しては.吸気終了時の出量の減少が顕著であったことから.肺の拡張が心臓の圧迫.あるいは肺血管抵抗の増大と出量の制限につながった可能性が示唆された。一方.SaO2低下や微小喚起は無呼吸後の心拍出量の減少に影響を及ぼさなかった。動物実験では.自律神経系の薬理学的遮断により無呼吸後の体循環圧の上昇を抑制すると左室出量の減少が抑制されたことから.無呼吸後の左室後負荷の増大が出量減少の決定因子である可能性が示唆された。
5.体液性因子
体液性因子も閉塞性無呼吸がPAPに及ぼす影響の制御に関与している可能性があるが.利用可能な情報はまだ非常に少ない。 OSAS患者における睡眠中の心房性ナトリウム利尿ペプチドと経脈的PAPの研究では.ホルモンと血圧レベルとの相関は認められなかった。
結論として.得られた知見から.閉塞性無呼吸における肺血流動態の変化は.主に胸腔内圧の変化とSaO2の変動による機械的影響の結果であることが示唆される。 SaO2の変動は.短時間の軽度の低酸素性無呼吸ではPAPにあまり影響を与えないが.長時間の重度の低酸素性無呼吸が続くと.PAPの有意かつ進行性の上昇を引き起こす。の変化そのものが緩慢になる傾向がある。
(v) 閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療が睡眠中の肺循環に及ぼす直接的な影響
閉塞性無呼吸症候群が肺循環に影響を及ぼすように.無呼吸症候群の治療は肺の血行動態指標にも確実に影響を及ぼします。
1970年代のいくつかの研究では.気管切開後のOSAS患者において.睡眠中のPAPの軽度の上昇は残るものの.ピークPAP圧の上昇は防ぐことができることが実証されています。防ぐことができる。持続気道陽圧（CPAP）療法の役割は.無呼吸をなくすことに加えて.陽圧換気が静脈還流.心室後負荷.心拍出量にも影響を及ぼす可能性があるため.さらに複雑である。 OSAS患者の睡眠中の肺循環に対するCPAP療法の効果は.PAPレベルという点でのみ評価されている：気管切開のように.CPAP療法はPAPピーク圧の上昇も防ぐ。他の研究では.OSAS患者の覚醒時の血行動態に対するCPAP療法の効果を評価しており.CPAPは10cmH2Oを適用すると血管内PAPのレベルを上昇させるが.これは胸腔内圧の上昇によるものである可能性がある。換気中の心拍出量は変化しないか減少したが.この減少には個人差があり.正常より低い心拍出量になることはまれであった。閉塞性無呼吸自体が心拍出量.特に動脈酸素の減少につながるため.CPAPによって引き起こされることもあるこの心拍出量の減少を評価する必要がある。要約すると.睡眠中にCPAPで治療を受けているOSAS患者のほとんどは.未治療の患者と比較してSaO2が有意に改善するため.組織の酸素供給に有益な効果を経験していると推測できる。
III 覚醒時の肺血行動態
(I) OSAS患者における覚醒時の肺動脈圧
かつては.OSASにおいても身体循環と同様にPAPが持続的に上昇するはずである.すなわち覚醒時のOSAS患者も肺高血圧症である可能性があると考えられており.1970年代まではOSASの一般的な合併症と考えられていた。しかし.その後の研究で.安静時の肺高血圧症はOSAS患者の半数以下で認められ.そのほとんどは軽度で.臨床的意義はないことが確認されている。一方.運動時の肺高血圧はより一般的であるが.安静時とは異なり.毛細血管後性のものが多く.運動に対する左心室の反応が鈍くなっていることが示唆される。
この現象は日中の低酸素状態でのみ起こるという証拠があり.肺高血圧症のOSAS患者は.肺高血圧症でない患者よりも安静時の日中の血色素造影が悪い。 PAPの慢性的な上昇には.より長時間の低酸素状態が必要なようである。血中酸素の一過性の低下は.すぐに完全に回復するが.それだけではPAPの慢性的な上昇を引き起こすのに十分ではないようである。 Strasbourgらは.OSASにおける安静時の肺高血圧は.肺機能障害（小気道閉塞.神経筋疾患.極度の肥満など）の併発によるものであると示唆している。持続性の肺高血圧は単純性OSAS患者の多くではまれであるため.日中の肺高血圧を起こしやすいOSAS患者は通常.基礎肺疾患.低酸素・高呼吸.うっ血性心不全.肥満などを有する患者である。しかし.研究者らは.同じ程度の肺高血圧症であっても.OSAS患者では慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者よりも日中の低酸素血症が平均して軽度であることを見いだし.したがって.持続性肺高血圧症は睡眠呼吸障害のみによって引き起こされる可能性は低く.むしろ中等度から重度の夜間低酸素血症に伴う軽度の日中低酸素血症によって引き起こされると結論づけた。実際.OSAS患者における肺高血圧症の有病率の高さを確認した研究では.COPD患者の割合も高かった。
他の著者は.OSAS患者の中には.日中慢性高血圧で日中の酸素分圧が保証されていなくても.肺動脈圧が上昇している場合があることを強調しています。また.肺疾患のないOSAS患者では.非侵襲的なPAP測定でもPAP上昇を示す患者がいるが.この場合の肺高血圧は非常に軽度であるため.臨床的意義はない可能性があることも示されている。これらの研究は.OSAS自体が肺高血圧症の重要な一因であり.主に夜間低酸素状態が繰り返された結果.肺血管系がリモデリングされるためであろうという.以前から信じられていた見解の一部を支持するものである。これらの研究の1つでは.毛細血管後肺高血圧症が存在する場合には.食欲抑制薬や左室不全などの他の交絡因子は結果に影響しないことも確認された。別の研究では.肺高血圧患者における日中および夜間の低酸素症は非肺高血圧患者と同じであったが.低酸素症に対する肺血管反応は前者でより顕著であり.これはおそらく肺血管のリモデリングと肺胞の換気/灌流異常がより顕著であるためであろうとしている。
OSASの重症度を示す指標と肺高血圧症との相関に関する知見は一貫していない。
日中の持続性肺高血圧の発症は.通常.睡眠時無呼吸症自体の重症度（無呼吸・低呼吸指数.AHI）とはあまり相関しない。肺高血圧と最も関連しやすいと考えられている夜間のSaO2レベルでさえ.肺高血圧の有無で異なることもあれば.同じであることもある。
未解決の問題は.OSASにおける体液性因子と覚醒時の肺高血圧との間に相関関係があるかどうかである。多くの研究で.肺血流動態に影響を与える特定の因子のレベルの変化が証明されている。血管拡張因子のうち.尿中ナトリウム利尿ペプチドと一酸化窒素のレベルは.OSAS患者ではそれぞれ上昇と低下していることが証明されており.OSAS治療後にはどちらのレベルも改善する。しかし.強力な血管収縮物質であるエンドセリンIの変化に関する研究の結果は一貫していない。 OSASにおける肺高血圧の発症に.これらの因子.あるいはおそらく他の因子が関与しているかどうかは.まだ検討の余地がある。
OSASにおける肺高血圧症発症の予後指標はまだ非常に不明である。非選択のOSAS患者を診断後5年間追跡調査し.CPAPによる治療を行ったグループの単変量解析では.運動時PAPと安静時PAPが死亡の有意な危険因子であり.長期間の多量喫煙歴.スパイロメトリック指標.PaO2も同様であった。
10人の極度の肥満患者を剖検したところ.生前に肺胞低換気症候群と睡眠時無呼吸症候群に罹患していた可能性があり.死因は肺冠を合併した呼吸循環不全であった。また.これら10人の患者を肥満低換気症候群でなかった可能性のある10人の肥満患者と比較したところ.後者とは対照的に.前者では重度の肺あざと肺胞内出血が頻繁に認められ.低酸素血症に続発する慢性左心不全の合併症の可能性と一致した。慢性左心不全と毛細血管増殖は低酸素血症と一致した。しかし.これらの患者は極度の肥満であり.基礎疾患が死に至るほど重篤であったため.これらの結果をOSAS患者の一般集団に適用することは困難である。
(II) 右心肥大と機能不全
肺血管の変化に加えて.OSASは右心形態と機能にも影響を及ぼす可能性があるが.残念ながらその評価は技術的に難しく.正確性に限界があることが多い。
それにもかかわらず.OSAS患者の右心形態に心エコーを適用した多くの研究では.右心肥大の有病率に0％から71％までの幅があることが示されている。右心肥大を認めなかった研究では.日中の血液ガス分析が正常なOSAS患者のみが含まれていた。他の研究では.睡眠呼吸障害の重症度が右心肥大の主要な決定因子であると考えられたが.日中の肺機能への影響は評価されなかった。実験データは.OSAS患者における右心肥大は.長時間の上気道閉塞の機械的影響による可能性を示唆している。
肺疾患を伴うOSAS患者において.まず右心機能の評価を行った。右心不全（RVF）の分類は主に臨床的基準に基づいている。これらの研究から.日中の血液ガス分析異常がOSAS患者における右心不全の最も重要な決定因子であると結論づけられる。一方.別の研究では.肥満.肺不全.LV不全がない場合でも.OSAS自体がRVFを引き起こす可能性があると結論づけている。このため.患者の右心不全を定義する心室の変化の程度は.右心不全の明らかな臨床症状や徴候に基づいて定義された研究に比べ.はるかに軽度である。
残念なことに.研究者は常にPAPとRVの形態や機能を同時に評価してきたわけではない。nodaらは.右心肥大は肺高血圧症患者にのみ存在することを発見した。対照的に.Sannerらは肺高血圧と右心不全の間に関係はないと報告し.Fletcherらは肺高血圧と右心不全は同じ患者に見られる傾向があるが.RVEFはPAPよりも治療によく反応するようであることを示した。
結論として.これらの研究の多くにはいくつかの欠点があるが.OSAS患者ではPAPとRV異常の上昇の有病率が日中のPAPとRV機能の上昇と関連していることを示唆するデータがある。 RVの上昇と異常の病態にはいくつかの違いがある。軽度のRV異常は.少なくとも日中の肺高血圧症にのみ関連するのではなく.睡眠時無呼吸とそれに関連する夜間の血行動態障害の結果である可能性が高いようである。この仮説は.日中の肺高血圧よりもOSASの治療の方がRV機能がよく反応するという事実からも支持される。また.OSAS患者に典型的な交感神経過敏がPAPに影響を与えず.RVの機能障害をもたらすだけという可能性もある。対照的に.覚醒状態における測定可能な呼吸機能の永続的な障害は.肺循環圧の上昇に関連する最も重度のRV異常の発症に不可欠であるようである。
（C）肺血行動態に対する長期OSAS治療の役割
PAPの軽度の低下は.長期治療を受けているOSAS患者の個々の症例で観察されている。しかし.OSASの大規模サンプルを対象とした研究では.気管切開でもCPAP療法でも.安静時や運動時のPAPの有意な低下はみられなかった。それどころか.小児でも成人でも.長期治療後にはRVEFの有意な上昇がみられ.いくつかの研究では.この改善は治療前の指標が非常に不良であった患者にのみ起こることが確認されている。無呼吸の解消に加え.長期CPAP療法は日中の血液ガス分析を改善する可能性があるが.これがOSAS患者の血行動態の改善に関与しているかどうかは不明である。
IV 結論
OSASにおける肺血流動態に関する確立された論文は.この分野における非常に重要な出発点を示している。
閉塞性無呼吸におけるPAPとPwpの周期的変化.睡眠中のPAP変化に対する低酸素の影響.睡眠中のPAPの進行性上昇の可能性.OSAS治療によって部分的にしか可逆的でない肺原性心疾患の形成におけるこれらすべての要因の役割の可能性に関する研究は.今日まで継続される必要がある。
より現代的な研究では.閉塞性無呼吸における肺血流動態の急性の変化に対する以前の過度の強調が部分的に軽んじられ.これらの事象において経肺PAPの変化は非常に緩慢であることが認識されている。また.PAPの非常に一過性の.時には無視できるほどの変化を伴う軽度の低酸素事象と.PAPの著しい.時には進行性の上昇をもたらす重度の低酸素事象とは異なることも認識されている。しかし.睡眠中のPAPのレベルがSaO2のレベルによって決定されることを意味するわけではありません。尿中ナトリウム利尿ペプチド.一酸化窒素.エピネフリンなどの肺血管緊張に影響を与える循環物質の濃度や.遺伝的要因の可能性は.個人の低酸素反応に異なる影響を与える可能性があり.したがって.無呼吸が同じ動脈低酸素血症を引き起こしたとしても.そのPAPは異なるレベルに達する可能性があります。
PAPと同様に.OSAS患者の心拍出量は閉塞性無呼吸のサイクル中に連続的に変化するが.各サイクル中の変化は一過性で変化しやすい。通常の呼吸時の心拍出量とは対照的に.閉塞性無呼吸を繰り返す間の平均心拍出量の可能な変化や.閉塞性無呼吸時の右心室や左心室への繰り返される機械的ストレスと長期的な心機能低下との関係についてはよくわかっていない。
睡眠センターに来院するOSAS患者における持続性肺高血圧症の有病率は約20％と推定されている。しかし.肺高血圧症が単にOSASに伴う肺機能障害.左室機能不全.病的肥満の結果なのか.あるいは反復性無呼吸自体が肺高血圧症の発症に寄与しているのかについては議論がある。睡眠呼吸障害の重症度と覚醒時のPAPレベルとの相関に基づく研究は.この問題の解決には役立たないかもしれない。上述したように.患者によって無呼吸時の低酸素に対する反応が異なるため.日中のPAP値と睡眠時無呼吸症候群との相関は.AHIや夜間の低酸素では表せず.むしろ夜間無呼吸時のPAPの変化で表すことができる。 AHIやSaO2との関係に加えて.無呼吸に対する睡眠時PAPの関係は.睡眠呼吸障害が覚醒時のPAPに及ぼす影響をより明確に反映している可能性があるが.大規模なサンプルでの検証は困難である。今後の技術の進歩により.これらの研究はより臨床的に実用的なものになるだろう。
OSASにおけるRVの変化は.PAPよりもはるかに遅れて研究されてきた。心臓超音波をRV肥大に応用した研究はわずかで.組織学的評価はほとんど行われていない。この問題に関する研究の数が少ないこと.得られた結果が多種多様であること.患者の選択.いくつかの研究のデザインが異なることなどから.OSASにおけるRV肥大の発生率とその最も重要な危険因子に関する結論を出すことができませんでした。肺高血圧症がなくてもRVEFの低下は起こり.OSAS治療によって回復する可能性があるのに対し.明らかな右心不全（肝腫大.末梢浮腫.高頸静脈圧）は肺機能障害と肺高血圧症の両方を併せ持つ必要がある。
注意点：
1.閉塞性無呼吸では.PAPとPwpが上昇することがあります。

2.この上昇は非常に軽度なものから重度なものまで.またごく短時間のものから数分間持続するものまで様々です。長時間にわたるPAPの有意な上昇は.有意な低酸素を伴う連続した無呼吸でしばしば見られる。
3.心拍出量は無呼吸時に変化することがあるが.一過性のものであるため.増加するか減少するかは重要ではないようである。
4.重度の肺血行動態障害は.肺疾患や重度の肥満が共存する患者でのみ起こる。
5.中等度の肺血行動態障害は.血液ガス分析がほぼ正常か軽度のOSAS患者に見られる。
6.CPAP療法が日中の肺高血圧を正常レベルに回復させるという証拠はない。
7.長期のCPAP療法は右心駆出率を増加させる可能性がある。