再発流産の発生率は増加傾向にあり.その原因は複雑で多面的である。 妊娠初期のエストロゲンの役割について.母体・胎児周期の構築というアプローチから考察してみたいと思います。
妊娠の成功は母体・胎児循環の構築過程であり.構築過程の成否や進め方は.妊娠の成否や関連する合併症の発生に影響する。
母体-胎児循環が構築される過程で.胎盤血管の再構成.メコニンの再形成.胎盤の形成が行われ.胚の維持・成長のための循環構造が提案されます。
ヒトの母体-胎児血管は縦に交錯しており.哺乳類の中ではラットの胎盤がヒトと同様に血液供給交換面積が最も大きく.胎盤界面は栄養膜細胞と血管内皮が縦に交錯したバリアで構成されています。
胎盤の絨毛膜は胚外中胚葉から生まれ.絨毛膜の浸潤過程は母体-胎児循環の構築過程であり.妊娠.着床の過程である。
絨毛膜細胞の継続的な侵入と.分裂期細胞の秩序あるアポトーシスは.妊娠の免疫寛容機構を発達させる基礎となる。 栄養膜の浸潤は.母体が栄養膜を拒絶せず.攻撃せず.母胎との境界に血栓が形成されない場合にのみ成功する。
子宮内膜の各種サイトカイン.炎症因子.免疫因子.血管作動物質.内分泌ホルモン受容体.上皮・間葉系細胞.線維芽細胞の比率は.すべて絨毛膜の浸潤に影響を及ぼすと言われています。
絨毛膜の浸潤の可否は胚の質に大きく依存し.正常な胚染色体を持つ絨毛膜は生存率が高く.浸潤時に母体の糞便の栄養を受け.正常に浸潤し続ける。
HCGはトロフォブラスト細胞.すなわち一般に第三者と呼ばれる胚外中胚葉に由来するものであり.すなわち母性でも胚性でもないものである。 しかし.HCGは継続的に分泌され.絨毛膜の生存率と胚の生存率を反映している。 正常な胚の染色体と密接に関連している。 染色体異常胚は.絨毛膜の生存率とHCG産生量の漸増を示すことが困難である。
絨毛膜の浸潤が阻害され.母体-胎児循環の構築がうまくいかず.妊娠不全や妊娠悪阻などの合併症を引き起こすことが多い。
メコン細胞の秩序あるアポトーシスと絨毛膜細胞の浸潤は.強力な内分泌ホルモンによって制御されており.強い受胎能力を支えている。
胎盤が形成され.栄養膜細胞（絨毛）は数回の移動（活発な侵入の時期）を経て.栄養膜細胞の最初の活発な侵入は着床時から始まり妊娠7週まで.第2回は8〜12週まで.第3回は16〜20週までである。 これらの正確なタイミングを確認する時間がありませんでした。 絨毛のいくつかの移動は.妊娠の成功と妊娠合併症の発生を左右する。 絨毛膜の浸潤と胎盤の表層への定着が不十分なことが.悪阻の発生メカニズムのひとつと考えられている。
妊娠初期の内分泌ホルモンは.主に妊娠黄体のサポートに由来しています。 特に腺の顆粒膜細胞や上皮細胞で合成されるプロゲステロン.アンドロゲン.エストロゲンの生産は.連続的に芳香化し.相互に関連するプロセスである。 プロゲステロン.アンドロゲン.エストロゲンは.妊娠や母体・胎児周期の構築.妊娠の継続.妊娠中の併発症などに密接に関連しています。
エストロゲンは.妊娠の成立と成功のための最も重要な基盤の一つです。 エストロゲンは.産後を含む妊娠の全経過に影響を与える多くの因子と関連しています。 母体-胎児循環の構築.血管新生.子宮内膜の増殖.分泌.形質転換の過程.母体末梢血管のコンプライアンス.凝固機構.血栓症.血流状態などに大きな影響を与える。
妊娠中.エストロゲンは主に胎盤血管の再構成.メタプラスティック血管のリモデリング.母体-胎児循環の構築に関与している。
妊娠初期のエストロゲンは.主に妊娠卵胞.妊娠黄体に由来し.妊娠腺でのエストロゲン産生が妊娠初期の成否を決定する。 エストロゲンはアンドロゲンから.アンドロゲンはプロゲステロンから派生し.その経路は常に芳香を帯びています。
妊娠初期のエストロゲンの維持は.エストロゲンを産生する腺の能力に依存しているので.いかなる形の卵巣機能低下も.エストロゲン合成の不十分さをもたらすことになる。
妊娠後.黄体は通常11週間維持されるため.胎盤絨毛によるエストロゲンとプロゲステロンの産生は.母体卵巣（腺）によるエストロゲンとプロゲステロンの産生と順を追って行われます。
多くの胎児停止は.実は着床後かなり経ってから発生した要因に作用していたり.妊娠5週で影響を受けて6週まで維持できなかったりする。主な原因はエストロゲン不足.母体と胎児の循環構築困難.絨毛膜の栄養摂取不足.侵襲生存率不足.侵襲阻止で妊娠不全に陥っている。 したがって.妊娠初期のホルモンのモニタリングは重要です。 胎児停止が発見されるまでの約8～9週間.実際には非常に早い段階で要因が存在しているのに.その事実に目を奪われないことが重要である。
妊娠8週は母体・胎児周期の構築の臨界点であり.成功のポイントである。 これまでの絨毛膜絨毛の侵入と母体・胎児周期の構築は成功の基礎であり.8週目になると絨毛膜絨毛によるプロゲステロンとエストロゲン.特にエストロゲンの分泌が増加する。 先ほどZou Ying教授から.妊娠9週目になると（卵巣摘出が妊娠に影響しなかった研究）.栄養膜のエストロゲン産生が増加し始め.母体卵巣の黄体が産生するエストロゲンに依存しなくなるという文献がある.という良い指摘をいただきました。
プロゲステロン（黄体ホルモン）の妊娠への影響については調べられていません。 プロゲステロンによる真の臨床妊娠障害はほとんどありません。 プロゲステロンは.主に子宮内膜の形質転換と形質転換.子宮の拡張状態.蠕動波の遮断に関与しています。 ホルモンの生理的役割という点では.性周期中.あるいは妊娠中.プロゲステロンの男女比を正確にコントロールすることが.子宮の蠕動波.子宮内膜の耐性.妊娠の成否.さらには妊娠卵の外排出に伴う失敗.子宮外妊娠などに影響します。 関連するサイトカインと同様に.炎症性因子や血管作動性因子はすべて子宮内膜の耐性と蠕動波に影響を与える。
湘雅別館生殖センターでは.李延平教授のチームが妊娠中の子宮の蠕動運動を研究し.見事な結果を残している。
妊娠中にプロゲステロンを補充することは簡単ですが.エストロゲン不足を伴う妊娠では.プロゲステロンとエストロゲンの拮抗作用によりエストロゲンが不足し.やみくもにプロゲステロンを補充しても妊娠の結果は既に確定していることが多く.失敗は避けられないと言われています。
したがって.プロゲステロン補充による妊娠の成否は.エストロゲンと密接に関係している。 プロゲステロン単独での補充は.プロゲステロン単独では確かに不十分な少数派の妊娠に有効である。 プロゲステロンの不足による妊娠不全はあまりみられません。
卵巣機能に関連するエストロゲンの補充.および母体-胎児周期の構築の失敗につながるエストロゲンの腺での不十分な生産が.一貫して.または不十分な更新能力で.ほとんどの正常胚で妊娠失敗と関連しています。
エストロゲン測定.およびサプリメントの測定ポイント：エストラジオール150pg/mlをサプリメントのアラートポイントとして考えています。 私たちは.この件に関して多くの成功を収めている多くの専門家の意見と概ね一致しています。
200pg/ml以下は5000以下のHCGの成功率が高く.5000以上のHCGは300pg/ml以上のエストラジオールの測定値の成功率が高い。 400pg/mlは一般的に数万単位のHCGの方が安全だと私たちは考えています。
エストロゲンテストユニットおよびキャリブレーション。
また.エストロゲン検査の単位は.科学的背景を持つ機関では.ほとんどがpg/ml.プロゲステロンはほとんどがng/ml.テストステロンはng/dl.非科学的機関ではほとんどがpmolまたはnmol.ng/ml単位.このようなモル単位は.見栄えが悪く直感的ではなく.水平比較にも不都合なことに注意すべきであろう。
テストステロンの単位はもっとわかりにくいのですが.実は試薬を使う場合.校正の最初の段階では単位の選択に違いはなく.校正の確認ができるのです。
科学研究においては.多くの酵素標準物質（ELISA酵素結合免疫測定法）.推定免疫測定法同位体など.より正確で系統的な誤差の少ないものを使用しています。 現在.化学発光は簡単に行え.試薬は安価で.大きなサンプルをよりよく測定することができます。
エストロゲンの補給の安全性は.天然のエストロゲンの方が優れています。 その安全性は.クリニックでの多くの実践経験で確認されています。 ただし.その安全性は長期（数十年以上）にわたって本当に明らかにする必要があります。 生殖器系のETでは.プロゲステロンとエストロゲンの使用経験が多く.また.より多くの用量で使用されています。
エストロゲンの安全性は.天然のサプリメントであろうと.まだまだ多くの研究によって確認される必要があり.妊娠中の毒性情報も十分に蓄積されているとは言えません。 したがって.明確な判断なしに.妊娠中にやみくもにエストロゲンを使用することも非科学的です。
エストロゲンの補給は.最も重要なことは.白紙はもちろんのこと.盲目的にならず.プロゲステロンの補給と同様に.必要なときだけ摂取することが明確であることです。 重要なポイントは.卵巣のエストロゲン産生維持能力.すなわち顆粒膜細胞がエストロゲンを産生し続けることができるかどうかです。 卵巣が産生するエストロゲンとプロゲステロン.胎盤が産生するエストロゲンとプロゲステロンが連続していない場合.初めてエストロゲン補充が適切であり.もちろん.特に妊娠困難例や再発胎仔喪失例では慎重に判断しなければならないでしょう。 真の原因には.エストロゲンの補充が必要なのです。
実際.エストロゲンの補充であろうと.黄体ホルモンの補充であろうと.同じ理由で他の治療法であろうと.盲目的ではなく.明確であることが必要です。
やみくもにエストロゲンの補充を勧めることはできませんし.卵巣や胎盤のエストロゲンの継承が不十分かどうかを整理する立場にないのであれば.わざわざ補充しないほうがよいでしょう。
妊娠は自然にするものというのがこれまでの考え方でしたが.卵巣機能低下症の場合.卵巣機能がないために妊娠を維持することが困難な場合があります。 自然妊娠や正常妊娠では.妊娠維持に不可欠なエストロゲンが低下することはないはずです。
エストラジオール・バレレートやフェンタニル（エストラジオール・デフェリプロン配合）などのエストロゲンサプリメントがよく使われます。エストラジオールはバレリアン酸を含む合成エストロゲンで.肝臓での不活性化のために鎖を外す必要があり.肝臓障害がより大きくなります。 フェンタニルはエストラジオールが良く.利用しやすい。
エストロゲンの使用：経口エストロゲンは.そのほとんどが肝臓で初回通過効果を受け.不活性化されます。 臨床的には.肝不活性化に関連した経口投与後の重要でない上昇を多く見かけます。 そのため.より多くの経口投与は効果的ではありません。
エストロゲンは局所的に使用され.生殖器ETではより頻繁に.子宮癒着に対しては手動サイクルでより頻繁に使用されます。 エストラジオールやフェンタニルの配合錠は.外用効果が強いので.1/4錠を外用することがほとんどで.半錠にすることはほとんどありません。
胚の質の臨床的確認：エストロゲンの補充について最も重要なことは.盲目的にならないことであり.プロゲステロンの補充と同様に.明確化が必要であることです。
まず.胚の質が補充を可能にすることです。 一般に胚の質は絨毛膜の生存率に直接関係し.それはHCGの合成に反映されます。 したがって.正常妊娠の大部分は.HCGの上昇が規則的で顕著な勾配を示します。 1日あたり66％.つまり1日おきに倍増するのが一般的です。 最も直線的に倍加するのは.HCG1000から10000の間です。 測定されたHCGは.1000以下だと倍率を超え.10000以上だと達しない。 しかし.曲線は規則正しく上昇していることがわかる。 また.個人差も大きくなっています。
胚の品質不良の割合が低く.HCG測定値が正常な勾配で上昇することは.一般的に胚の品質が正常であることを反映しています。
プロゲステロンの補充はもっとシンプルなので.もう手書きで書くことはありません。 リプロダクティブETは.エストロゲンとプロゲステロンの補充量が多く.従来の妊娠の条件とは異なる。
潜在性血栓の状態と妊娠：潜在性血栓の状態は.妊娠の成否とますます密接に関係しており.流産や反復流産の約半数は潜在性血栓に関連していると言われています。 これについては.時間があるときに詳しくお話ししたいと思います。 カバーするものがたくさんあります。
胚心血管系の発生は受精後18～25日で.プロスタグランジン合成酵素阻害剤などの影響因子や母体感染などの病原体が心血管系の発生に奇形をもたらす時期です。 原始心管の拍動は通常妊娠6週頃に超音波ではっきりと確認できます。 HCG値は通常約40，000.胎児の心拍動は超音波で確認することができます。
卵黄嚢は規則的な発達パターンを示し.妊娠6週で確認でき.8-10週で明らかになる。 卵黄嚢は正常に発達しており.胚の細胞分裂と発達が正常であることが示唆される。
妊娠初期には.妊娠年齢や妊娠期間を確認するために.超音波検査が重要です。 妊娠嚢と胚の発達は.規則的なパターンを示す。
妊娠の成功には多くの要因があり.多くの知識が必要です。
実際.エストロゲンの補充.つまり本当に必要な補充なのかどうかは.まだまだ毒性学的な研究による裏付けが必要なのです。 しかし.エストロゲンの使用よりも.医師のわかりやすさが重要です。 盲目は無知の証であり.さらに言えば.科学に即していない。