サキサグリプチン錠の使用方法

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サキサグリプチン錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
 薬品名] 薬品名
一般名：サキサグリプチン錠
羽生 拼音: Shagelieting Pian
英語名：Saxagliptin Tablets
原材料名
本剤の有効成分はサキサグリプチンである。
化学名：（1S,3S,5S）-2-［（2S）-2-アミノ-2-（3-ヒドロキシ-1-アダマンチル）-1-カルボニル-エチル］-2-アザビシクロ［3・1・0］ヘキサン-3-カルボニトリル モノハイドレイト
化学構造式。
分子式：C18H25N3O2・H2O
分子量：333.43
物件紹介
2.5mg：本剤は淡黄色のフィルムコーティング錠であり.コーティングを除去すると白色に見える。
5mg：本剤はピンク色のフィルムコーティング錠であり.コーティングを除去すると白色になる。
 効能・効果
2型糖尿病の場合。
単剤療法
食事療法と運動療法に基づく血糖コントロールの改善のため.単剤で使用できる。
併用療法
メトホルミン塩酸塩の単独投与で血糖コントロールが不良の場合.メトホルミン塩酸塩と併用し.食事・運動療法に基づく血糖コントロールを改善することができる。
インスリン併用療法（メトホルミン併用または非併用）。
重要な使用上の制限
本剤は.1型糖尿病および糖尿病性ケトアシドーシスに対する有効性が確立していないため.1型糖尿病および糖尿病性ケトアシドーシスの患者への使用は意図していません。
本製品は.膵炎の既往歴のある患者を対象とした試験は行われていない。 膵炎の既往歴のある患者への本剤の使用が膵炎のリスクを増加させるかどうかは決定していない（［使用上の注意］参照）。
[仕様】。］
(1) 2.5mg.(2) 5mg
用法・用量］
推奨用量である5mgを1日1回経口投与し.投与時間は食事の影響を受けないようにする。
サキサグリプチン錠は.投与時に切断したり割ったりしてはならない。
腎不全の患者さん
eGFR≧45mL/min/1.73m2 の患者には用量調節の必要はない。eGFR<45mL/min/1.73m2 の患者（中等度または重度の腎不全の患者の一部を含む）は.1 日 1 回 2.5mg に用量調節する（食事とは関係なく）。 サキサグリプチンは血液透析後に投与すること（［使用上の注意］及び［薬物動態］参照）。 腹膜透析患者におけるサキサグリプチンの使用に関する研究はない。 重度の腎不全患者におけるサキサグリプチンの使用経験は非常に限られているため.そのような患者に本製品を使用する場合は注意が必要である。腎機能によっては.本剤の投与が2.5mgに制限されることがあるので.本剤投与前に腎機能の評価を行い.定期的に通常の治療と並行して行うことが望ましい（【注意事項】及び【薬物動態】を参照）。
肝機能の低下している患者
肝機能が低下している患者には用量調節の必要はない（［薬物動態］の項参照）。
強力なチトクロームP450 3A4/5(CYP3A4/5)阻害剤
強力なCYP3A4/5阻害剤（ケトコナゾール.アタザナビル.クラリスロマイシン.インジナビル.イトラコナゾール.ネファゾドン.ネルフィナビル.リトナビル.サキナビル.テリスロマイシン等）との併用では.本剤の投与量を2.5mg/日以下に制限すること。
インスリン製剤との併用
サキサグリプチンとインスリンを併用する場合.低血糖のリスクを最小限に抑えるため.インスリンの投与量を少なくする必要があります。
 副反応】海外文献による。
臨床試験
ある医薬品の臨床試験における副作用の発現率は.個々の臨床試験の条件が大きく異なるため.他の医薬品の臨床試験における副作用の発現率と直接比較することはできず.また.この発現率は実際の適用における副作用の発現率を反映するものではありません。
表1のデータは.5つのプラセボ対照臨床試験（「臨床試験」の項参照）をまとめたものである。 本データは.882名の患者におけるサキサグリプチンの曝露期間（平均21週間）を示しています。 平均年齢は55歳で.1.4%が75歳以上.48.4%が男性でした。 内訳は.白人67.5%.黒人・アフリカ系アメリカ人4.6%.アジア系17.4%.その他10.5%.ヒスパニック系・ラテン系9.8%です。 ベースライン時の糖尿病罹患期間は平均5.2年.平均糖化ヘモグロビン（HbA1c）は8.2％で.91％の患者がベースライン時に正常または軽度の腎機能障害（推定糸球体濾過量（eGFR）60mL/分/1.73m2以上）であった。
表1にサキサグリプチン使用に伴う主な副作用（低血糖を除く）を示します。 これらの副作用の発現率は.プラセボ群に比べサキサグリプチン群で高く.サキサグリプチン投与患者の少なくとも5％に認められました。
表1：プラセボ対照試験*で報告された.サキサグリプチン5mg投与群の5％以上に発現し.プラセボ群よりも高い発現率で生じた副作用
 サキサグリプチン5mgN=882 プラセボN=799 上気道感染 7.77.6 尿路感染 6.86.1 頭痛 6.55.95 プラセボ対照試験.サキサグリプチン単剤試験2試験.サキサグリプチン＋メト ホルミン.サキサグリプチン＋チアゾリジン.サキサグリプチン＋グリベンクラミド併用試験1試験.など。 24週間投与の試験で得られたデータは.高血糖のため再治療を必要とした患者さんのデータも含めて表に示しています。
サキサグリプチン2.5mg投与群では.頭痛（6.5%）が唯一の副作用であり.発現率は5%以上.プラセボ群より高かった。
サキサグリプチンとチアゾリジン系薬剤を併用した試験において.末梢性浮腫の発現率は.5mg投与群がプラセボ投与群より高く（それぞれ8.1％と4.3％）.2.5mg投与群では3.1％でした。 また.末梢性浮腫の副作用による試験薬投与中止例はなかった。 サキサグリプチン単剤投与試験における末梢性浮腫の発現率は.2.5mg投与群.5mg投与群.プラセボ投与群でそれぞれ3.6%.2%.3%.メトホルミンとサキサグリプチン併用投与試験で2.1%.2.1%.2.2%.グリベンクラミドとサキサグリプチン併用投与試験でそれぞれ2.4%.1.2%.2.2%であった。
サキサグリプチン（2.5mg.5mg.10mg投与群のプール解析）およびプラセボ投与群における骨折の発生率は.100患者年当たりそれぞれ1.0および0.6であった。 サキサグリプチン投与患者において.投与期間の延長に伴う骨折の発生率の増加は認められませんでした。 投与と骨折の因果関係は明らかにされておらず.前臨床試験の結果では.サキサグリプチンの骨に対する有害作用は認められていません。
なお.臨床試験において血小板減少症が1例認められ.特発性血小板減少性紫斑病と診断された。 この事象とサキサグリプチン投与との関連は明らかにされていません。
副作用による投与中止は.saxagliptin 2.5mg.saxagliptin 5mgおよびプラセボ投与群のそれぞれ2.2%.3.3%.1.8%に認められました。 早期投与中止に関連する主な副作用（サキサグリプチン2.5mg投与群では少なくとも2例.サキサグリプチン5mg投与群では少なくとも2例で報告）は.リンパ球減少（それぞれ0.1%.0.5%.0%）.発疹（0.2%.0.3%.0.3%）.血液クレアチニン増加（0.3%.0%.0%）.血液クレアチン増加などであります。 phosphokinaseが増加した（0.1％.0.2％.0％）。
腎不全
心血管系のアウトカムを検討する無作為化試験（SAVOR試験）では.アテローム性心血管疾患（ASCVD）と確定診断された患者さん.または複数のASCVD危険因子を有する患者さんが被験者となりました。 腎機能障害に関する副作用として.臨床検査値の変化（血清クレアチニン値のベースラインからの倍増.血清クレアチニン値6mg/dL）がサキサグリプチン投与群で5.8％（483/8280）.プラセボ投与群で5.1％（422/8212）に報告されています。 サキサグリプチン群およびプラセボ群で最も多く報告された副作用は.腎機能不全（2.1％および1.9％）.急性腎不全（1.4％および1.2％）.腎不全（0.8％および0.9％）でした。 ベースラインから投与終了までの間に.サキサグリプチン投与群ではeGFRが平均2.5mL/min/1.73m2.プラセボ投与群では平均2.4mL/min/1.73m2減少。サキサグリプチン投与群ではeGFRが正常または軽度腎不全から50mL/min以下（中等度および高度腎不全）に減少した。 不全）（421/5227例.8.1%）をプラセボ群（344/5073例.6.8%）と比較した。 腎臓の副作用を経験した被験者の割合は.治療割り付けとは無関係に.ベースラインの腎機能の悪化および年齢とともに増加しました。
インスリン製剤との併用（メトホルミン併用または非併用）
サキサグリプチンとインスリンを併用した臨床試験において.確認された低血糖事象（低血糖症状を伴い.毛細血管血糖値が50mg/dL以下のもの.「有害反応 低血糖」の項参照）を除く有害事象（重篤な有害事象及び有害事象による試験中止を含む）の発生率はサキサグリプチン投与群及びプラセボ投与群で同等であり.プラセボ投与群はサキサグリプチン投与群より低血糖の発生を抑制した。
2型糖尿病患者におけるメトホルミンとサキサグリプチン併用治療の初回治療時の副作用について
初回治療中の患者を対象としたメトホルミンとサキサグリプチンの併用による24週間の陽性対照試験における副作用の発現状況（治験責任医師による因果関係は考慮しない）を表2に示す。
表2 薬剤のプライミングを行った患者におけるサキサグリプチン＋メトホルミン併用療法後の（サキサグリプチン5mg＋メトホルミン）投与群の発現率が5％以上で.メトホルミン単独療法群より高い副作用（治験責任医師が評価した因果関係を除く） 患者数（％） サキサグリプチン5mg＋メトホルミン＊N=320 メトホルミン＊N=328 頭痛24（7.5） ． 17(5.2) 上咽頭炎22(6.9) 13(4.0)* メトホルミンの初期用量は500mg/日.最大用量は2000mg/日まで漸増させた。
低血糖症
低血糖の副作用は.低血糖のすべての報告に基づいています。 血糖値検査の併用は.さらに確認する必要はありません。 サキサグリプチンとグリベンクラミドを併用した試験において.低血糖の全発生率は.サキサグリプチン2.5mg群.5mg群で対照群より高く（それぞれ13.3%.14.6%.10.1%）.低血糖が確定した（すなわち.低血糖症状を有し毛細管血糖値が50mg/dL以下）発生率はそれぞれ2.4%.0.8%.0.7%であった。 サキサグリプチン単剤投与試験では.低血糖の発現率はサキサグリプチン2.5mg群.5mg群及び対照群でそれぞれ4.0%.5.6%及び4.1%.サキサグリプチン併用投与試験ではサキサグリプチン2.5mg群.5mg群及び対照群で7.8%.5%及び5%.サキサグリプチン併用投与試験ではチアゾリジン系薬剤でそれぞれ5%であることが報告されています。 サキサグリプチンとチアゾリジン系薬剤との併用試験において.低血糖の発生率は.サキサグリプチン2.5mg群.5mg群.対照群でそれぞれ4.1%.2.7%.3.8%であった。 サキサグリプチン5mgとメトホルミンの併用投与後に報告された低血糖の発生率は.本剤の初回投与患者において3.4％.メトホルミン単独投与患者において4.0％であった。
メトホルミン単独療法で血糖コントロール不良の患者を対象としたサキサグリプチン対グリピジドのアクティブコントロール試験において.報告された低血糖の発生率は.サキサグリプチン5mgとメトホルミンとの併用で3％（13例.19事象）.グリピジドとメトホルミンとの併用で36.3％（156例.750事象）となっています。 サキサグリプチン投与群およびグリピジド投与群では.確認された低血糖の発生率はそれぞれ0％（0イベント）および8.1％（35イベント）であった（p＜0.0001）。
中等度から重度の腎機能不全または末期腎不全（ESRD）の患者を対象とした12週間の治療期間において.サキサグリプチン2.5mg群およびプラセボ群の低血糖報告率は.それぞれ20％と22％であった。 サキサグリプチン投与群およびプラセボ投与群における少なくとも1回の確認された低血糖の発生率は.それぞれ4.7％（4例）.3.5％（3例）であった。
サキサグリプチン-インスリン併用療法試験において.報告された低血糖の全発生率は.サキサグリプチン5mg投与群18.4％.プラセボ投与群19.9％であった。 しかし.確認された低血糖の発現率は.サキサグリプチン5mg投与群（5.3%）がプラセボ投与群（3.3%）より高かった（【注意】を参照）。
スルホニルウレア系薬剤による治療とメトホルミンを併用した試験において.サキサグリプチン5mg投与群及びプラセボ投与群の低血糖報告全体の発生率は.それぞれ10.1％及び6.3％であった。 確認された低血糖の発生率はサキサグリプチン群で1.6％.プラセボ群で確認された低血糖はなかった（【使用上の注意】参照）。
アレルギー反応
24週間投与の5つの試験のプール解析において.サキサグリプチン2.5mg群.5mg群及び対照群で報告されたアレルギー関連事象（蕁麻疹.顔面浮腫等）の発現率は.それぞれ1.5％.1.5％及び0.4％であった。 これらの事象を経験したサキサグリプチン投与患者のうち.入院を必要とした患者や.治験担当医師が患者の生命を脅かすと判断した患者はいなかった。 このプール解析では.サキサグリプチン投与患者1名が.全身性蕁麻疹および顔面浮腫により投与を中止しました。
感染症
最新のサキサグリプチン盲検比較臨床試験データベースにおいて，サキサグリプチン投与患者4959例（1.1/1000患者年）で結核6例（0.12％）が，対照製剤投与患者2868例で0例が報告され，6例のうち2例は臨床検査により結核が確定し，残りの例は情報が限られていたか結核の偽診断がなされたという。 6例の結核はいずれも米国と西ヨーロッパで発生したものではなく.1例はカナダで.インドネシア出身で最近インドネシアを訪れた患者さんで発生したものです。 結核報告前のサキサグリプチン投与期間は144～929日であり，投与後にリンパ球数がコントロール範囲に入った患者が4例，サキサグリプチン投与前にリンパ球減少が見られたが，サキサグリプチン投与中は安定していた患者が1例であった。 最後の患者は.結核を報告する4ヶ月前にリンパ球の数が正常より少なかった。 サキサグリプチン使用に関連した結核の自然発生的な報告はない。 サキサグリプチンと結核の因果関係は評価されておらず.結核がサキサグリプチンの使用と関連しているかどうかを判断するには.これまでの結核の症例が少なすぎる。
盲検化された対照臨床試験データベースにおいて.これまでにサキサグリプチン投与患者において日和見感染の可能性がある症例が1例あり.サキサグリプチン投与後約600日目に食品由来のサルモネラ敗血症が疑われる致死的な症状を呈したとのこと。 サキサグリプチン使用に伴う日和見感染の自発的な報告はない。
バイタルサイン
サキサグリプチン投与患者において.バイタルサインの臨床的な有意差は認められませんでした。
研究室調査
絶対的リンパ球数
サキサグリプチン投与群では.用量に応じた絶対リンパ球数の減少が認められました。 5つのプラセボ対照24週間臨床試験の観察データのプール解析では.ベースライン時の平均絶対リンパ球数は約2200個／μlで.サキサグリプチン5mgおよび10mg投与後はプラセボと比較してそれぞれ約100および120個／μl減少することが確認されました。 また.サキサグリプチン5mgとメトホルミン開始時併用療法の試験でも同様の結果が得られ.併用療法はメトホルミン単剤療法に比べ.リンパ球の絶対数が少なくなることが示されました。 サキサグリプチン2.5mgの投与により.プラセボと比較して.リンパ球の絶対数に変化はありませんでした。 サキサグリプチン2.5mg.5mg.10mgおよびプラセボ投与後にリンパ球数が750個/μl以下と報告された患者の割合は.それぞれ0.5%.1.5%.1.4%.0.4%であった。 サキサグリプチン再投与後にリンパ球数減少が再発した患者さんはほとんどいませんでしたが.再投与後にリンパ球数減少が再発し.最終的にサキサグリプチン治療を中止した患者さんもいました。 10mgの用量は承認された用量ではありません。
SAVOR試験では.サキサグリプチン投与後.プラセボと比較して平均約84個/μlの細胞減少が観察されました。 リンパ球数が750個/μl以下に減少した患者の割合は.サキサグリプチン群で1.6％（136/8280）.プラセボ群で1.0％（78/8212）であった。
プラセボと比較したサキサグリプチン投与後のリンパ球数の減少の臨床的意義は不明である。 リンパ球数は.希少感染症や持続感染症の臨床現象が見られる場合に測定する必要があります。 異常リンパ球（ヒト免疫不全ウイルス等）を保有する患者におけるサキサグリプチンのリンパ球数への影響は不明である。
市販後の経験。
サキサグリプチンの市販後の使用において.副作用の報告がいくつかあります。 これらの副作用は.サンプル数が不確かな集団から自発的に報告されたものであるため.これらの副作用の発生率を確実に推定することや.副作用と薬物曝露の因果関係を判断することはできません。
過敏症反応（頻脈.血管浮腫.剥離性皮膚病変等）（「禁忌」及び「使用上の注意」参照）。
急性膵炎（［使用上の注意］を参照）。
重症で障害のある関節痛（Disabling Arthralgia）（［使用上の注意］を参照）。
疱疹状アスペルギルス症（［使用上の注意］を参照）。

 [禁忌］。
本剤に対する重篤な過敏症反応（急速に発現するアレルギー反応.血管浮腫又は剥離性皮膚病変等）の既往歴のある患者には禁忌とする（［使用上の注意］及び［副作用］を参照）。
 [注意事項】をご覧ください。］
一般
サキサグリプチンは.1型糖尿病または糖尿病性ケトアシドーシスの患者には使用しないでください。
腎不全
eGFR <45mL/min/1.73 m2 の患者（中等度又は重度の腎機能不全の患者の一部を含む）は.1 日 1 回 2.5mg に用量を調節する（食事の追加を考慮しない）こと。 本製品は.重度の腎不全のある患者には慎重に使用する必要があります。 本剤の投与開始前に腎機能の評価を行うことが推奨され.従来の治療法を維持しながら定期的に実施する必要がある（［用法］及び［薬理学］を参照）。
過敏症反応。
サキサグリプチンの市販後の使用において.急激なアレルギー反応.血管浮腫.剥離性皮膚病変などの重篤な過敏症が報告されています。 これらの反応は.投与開始後3ヶ月以内に発生していますが.初回投与後に発生した報告もあります。 重篤な過敏症が疑われる場合は.本剤の投与を中止し.他の可能性のある原因を検討し.他の糖尿病治療法に切り替えること（【副作用】の項参照）。
他のジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP4）阻害剤で血管浮腫を発症した患者への本剤の使用には注意が必要である。 このような患者の血管性浮腫に対する感受性は確立されていない。
重症で障害のある関節痛
DPP4阻害剤の市販後の観察で.重篤で障害を伴う関節痛が報告されています。 本剤の投与開始から症状が発現するまでの期間は1日から数年であり.本剤の投与中止により症状は消失した。 DPP4阻害剤は.重篤な関節痛の原因となる可能性があると考えられており.適切な時期に投与を中止する必要があります。
皮膚疾患
非臨床毒性試験において.サルの四肢に潰瘍性及び壊死性の皮膚病変が報告されている（[薬理毒性]を参照）。 糖尿病で皮膚病変を併発している患者におけるサキサグリプチンの臨床経験は限られているが.臨床現場において皮膚病変の発生率の増加は認められていない。 市販後の報告では.DPP4阻害剤クラスを使用している患者で発疹が見られたため.サキサグリプチンの副作用として発疹を記載しました（【副作用】の項参照）。 糖尿病患者の日常管理では.水疱.発疹.潰瘍などの皮膚の観察が推奨されます。
尋常性天疱瘡
市販後.DPP-4阻害剤で疱疹状アスペルギルス症による入院例が報告されています。 報告された症例では.局所的または全身的な免疫抑制療法とDPP-4阻害剤の中止により.通常.患者は回復しました。 したがって.サキサグリプチン服用中は.水疱や病変（小水疱）が進行した場合には.患者に報告するよう指導する必要があります。 疱疹状アスペルギルス症が疑われる場合は.サキサグリプチンを中止し.皮膚科医に相談して診断を明確にし.適切な治療を受けること。
心不全
心血管系アウトカム試験（SAVOR試験）の対象は.ASCVDが確立している患者.またはASCVDの複数の危険因子を有する患者。 心不全で入院した患者の割合は.saxagliptin投与群（289/8280, 3.5%） がプラセボ群 (228/8212, 2.8%) より高いことが確認された。 初回イベント発生までの期間を分析した結果.サキサグリプチン投与群では心不全による入院のリスクが高いことが示された（推定ハザード比：1.27.95％信頼区間（CI）：1.07.1.51）。 心不全の既往があり.腎機能不全を有する被験者では.治療割り付けとは無関係に.心不全による入院のリスクが高くなることが示された。
心不全のリスクが高い患者では.サキサグリプチン治療を開始する前に.リスクとベネフィットを評価する必要があります。 治療中は心不全の徴候や症状を観察する必要があります。 患者さんには心不全の典型的な症状を知っていただき.症状が現れたらすぐに医師に報告していただく必要があります。 心不全が発生した場合は.現在の治療基準に従って管理を評価し.サキサグリプチンの投与中止を検討すること。
免疫不全の患者
サクサグリプチンの臨床試験は.臓器移植を受けた免疫不全患者や免疫不全症候群と明確に診断された患者を対象に実施されていない。 そのため.このような患者さんに対するサキサグリプチンの有効性と安全性は得られていません。
ラクトース
本製品は乳糖一水和物を使用しています。 ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性疾患のある患者には投与しないこと。
低血糖を起こすことが知られている薬剤との併用
インスリン分泌促進薬（スルフォニル尿素など）およびインスリンは低血糖を起こすことがあります。 したがって.サキサグリプチンとの併用に際しては.低血糖のリスクを軽減するために.インスリン抵抗性改善剤やインスリンの投与量を減らす必要があります。
大血管リスクエンドポイントイベント試験
サキサグリプチンや糖尿病治療に用いられる他の薬剤が.大血管合併症のリスクを低減することを示す決定的な臨床試験はありません。
膵臓炎
サキサグリプチンの市販後の観察で急性膵炎が報告されている。SAVOR試験のサキサグリプチン群17/8240例（0.2％）.プラセボ群9/8173例（0.1％）で急性膵炎が発現した。 このうち.サキサグリプチン投与群では88％（15/17）.プラセボ投与群では100％（9/9）がベースライン時に膵炎の危険因子を既往していました。
サキサグリプチンによる治療を開始した後.患者は膵炎の徴候および症状を観察する必要があります。 膵炎が疑われる場合は.直ちにサキサグリプチンの投与を中止し.適切な治療措置を講じること。 膵炎の既往歴のある患者さんが.サキサグリプチン投与により膵炎を発症するリスクが高まるかどうかは不明です。
内箱が開いていたり.破損している場合は使用しないでください。
妊娠中および授乳中の女性への使用］。
妊婦を対象とした十分な対照試験は行われていないため.妊婦への使用は推奨されない。
他の糖尿病治療薬と同様に.サキサグリプチンは本当に必要な場合のみ.医師の監督のもとで妊婦に使用する必要があります。
サキサグリプチンがヒトの母乳を通じて分泌されるかどうかは不明である。 多くの薬剤が母乳を通して分泌されるため.授乳中の女性への使用は推奨されません。
 小児用】について］
サキサグリプチンの小児に対する安全性及び有効性の試験は実施されておらず.また.サキサグリプチンの小児に対する薬物動態試験も実施されていない。 小児への使用は推奨されていません。
 [老人用】 海外文献による。
サキサグリプチンの安全性と有効性に関する7つの二重盲検比較試験において.無作為化された11,301例中4751例（42.0%）が65歳以上.1210例（10.7%）が75歳以上でありました。 全体として.65歳未満の患者さんとそれ以下の患者さんの間で.安全性や有効性に差はありませんでした。 この臨床経験では.高齢者と若年者の間で本剤に対する反応性の差は確立されていないため.一部の高齢者が本剤に対してより敏感である可能性は否定できません。
サキサグリプチンおよびその活性代謝物は腎臓から一部排泄される。 高齢者では腎機能が低下している可能性が高いため.高齢者での投与は腎機能に応じて慎重に選択する必要がある。
 腎不全患者における用法・用量について］。
12週間の無作為化プラセボ対照試験において.中等度（n=48）または重度（n=18）の腎機能不全またはESRD（n=19）の被験者85名にサキサグリプチン2.5mgを投与しました［「臨床試験」の項をご参照ください］。 有害事象（重篤な有害事象および有害事象による中止を含む）の発現率は.サキサグリプチン群とプラセボ群で同程度であった。 低血糖の発現率は.サキサグリプチン2.5 mg投与群で20％.プラセボ投与群で22％であり.サキサグリプチン投与群4例（4.7％）.プラセボ投与群3例（3.5％）で.少なくとも1回の症候性低血糖（指先血糖値50 mg/dL以下）が確認されています。 .
 [薬物相互作用］。
CYP3A4/5酵素誘導剤
Rifampicinはsaxagliptinの曝露量を有意に減少させたが，活性代謝物である5-hydroxy-saxagliptinの時間濃度曲線下面積（AUC）には影響を与えなかった． 血漿中DPP4活性の阻害は.24時間間隔で投与した場合.リファンピシンの影響を受けなかった。 したがって.リファンピシンとの併用におけるサキサグリプチンの用量調節は推奨されない。
CYP3A4/5酵素阻害剤
CYP3A4/5の中等度阻害剤：ジルチアゼムはサキサグリプチンの曝露量を増加させる可能性がある。 また.他の中等度のCYP3A4/5阻害剤（アンプレナビル.アリピタント.エリスロマイシン.フルコナゾール.フロセミド.グレープフルーツジュース.ベラパミルなど）の適用により.予想通りサキサグリプチンの血漿中薬物濃度が増加しました。 それにもかかわらず.中等度のCYP3A4/5阻害剤と併用する場合.サキサグリプチンの用量調節は推奨されない。
CYP3A4/5強力阻害剤：ケトコナゾールはサキサグリプチンの曝露量を有意に増加させた。 また.他の強力なCYP3A4/5阻害剤（アタザナビル.クラリスロマイシン.インジナビル.イトラコナゾール.ネファゾドン.ネルフィナビル.リトナビル.サキナビル.テリスロマイシンなど）の適用も予想通りサキサグリプチンの血漿中薬物濃度を上昇させました。 CYP3A4/5の強力な阻害剤との併用では.サキサグリプチンの投与量を2.5mgに制限する必要があります。
 [薬物の過剰摂取】です。］
対照臨床試験において.健康なボランティアにサキサグリプチン400 mg（MRHDの80倍量）を1日1回2週間経口投与したところ.用量に関連した臨床的副作用およびQTc間隔や心拍数に臨床的に意味のある変化は認められませんでした。
過量投与時には.患者の臨床状態に応じて適切な支持療法を行う必要がある。 サキサグリプチンおよびその活性代謝物は血液透析により消失する（4時間で用量の23％が消失する）。
 薬理学・毒性学】海外文献による
薬理効果
Saxagliptinは.ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）の競合阻害剤であり.腸インスリンの不活性化速度を低下させ.その血中濃度を高めることにより.2型糖尿病患者においてグルコース依存的に空腹時および食後の血糖値を低下させることができる。 また.GLP-1は膵臓のα細胞からのグルカゴン分泌を抑制し.肝性グルコース産生を抑制する。 糖尿病患者ではGLP-1濃度が低下するが.GLP-1の腸管インスリン促進作用は残っている。
ファーマコダイナミクス
2型糖尿病患者において.サキサグリプチン投与後24時間.DPP4活性の阻害が維持される。 経口糖質負荷または食事後.DPP4を阻害することにより.活性型GLP-1およびGIPの循環濃度が2～3倍に上昇し.グルカゴン濃度が低下して膵臓β細胞からのグルコース依存性インスリン分泌が促進されます。 インスリン分泌の増加とグルカゴンの減少により.空腹時血糖濃度の低下と.食後のグルコース負荷時または食後の血糖ドリフトの減少をもたらします。
心臓電気生理
40名の健康なボランティアを対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照4方向クロスオーバー試験において.サキサグリプチンの1日投与量を40mg（MRHDの8倍）までとして.臨床的に意味のあるQTc間隔延長及び心拍数の変化は認められませんでした。
毒性試験
反復投与による毒性
ラットにサキサグリプチン2.20及び100 mg/kgを6カ月間経口投与したところ.20 mg/kg以上の用量でリンパ球過形成及び肺組織球症を伴う脾臓重量の増加.雌で眼球腺への単核球浸潤がみられた。
サキサグリプチンを1.5および10 mg/kgで12カ月間経口投与したところ.5および10 mg/kg投与時に消化器毒性.中心静脈周辺の軽度の混合肝浸潤・炎症（好中球.好酸球.リンパ球およびマクロファージ）および動物の足底の表皮にごく軽度から軽度のびらんが認められ.また.5mg/kg投与時では消化管毒性も認められました。1 mg/kg投与時のサキサグリプチンおよびその代謝物（BMS-510849）のAUCは，MRHD時の4倍および2倍であった。
マカクにサキサグリプチン0.03.0.3および3 mg/kgを3カ月間経口投与したところ.3 mg/kg投与時に足および/または尾の多巣性病変/傷.軽度多臓器単核細胞浸潤および脾臓.胸腺および/または骨髄リンパ組織の軽度過形成が認められましたが.サキサグリプチンの投与量は.3 mg/kg投与時に比べて減少しました。 0.3mg/kgの投与では.サキサグリプチンおよびその代謝物のAUCはMRHDの1～3倍となる。
遺伝毒性
サキサグリプチンのエームス試験.in vitroヒトリンパ球遺伝学試験.ラット末梢血リンパ球のin vitro/in vitro染色体異常試験.ラット小核試験及びラットin vivo DNA修復試験において陰性であった。 主要代謝物であるBMS-510849のエームス試験は陰性であった。
生殖毒性
雄ラットには交尾2週間前から交尾期間中.計画的に約4週間.雌ラットには交尾前から妊娠7日目まで約2週間.サキサグリプチンを継続的に経口投与した。 ヒトの最大推奨用量である5 mgの約603倍（男性）および776倍（女性）の曝露量（AUCベース）において.生殖能力への影響は認められなかった。 母体毒性を示す高用量（MRHDの約2069倍および6138倍）において.胎児の骨吸収が増加した。 MRHDの6138倍の投与量で.ラットは発情周期の延長.受胎率の低下.黄体および黄体数の減少を示した。
サキサグリプチンをMRHDのサキサグリプチン曝露量（AUC）の約1503倍.活性代謝物曝露量の66倍である240 mg/kgで投与したラットでは.不完全な骨盤閉鎖と発育遅延が認められた。 MRHDにおけるサキサグリプチン曝露量の7986倍および活性代謝物曝露量の328倍の用量で母体毒性および仔魚体重の減少がみられた。 骨格の変動は.MRHD暴露量の約1432倍と992倍の母性毒性があると思われる200mg/kgの用量を与えたウサギで見られた。 メトホルミンとサキサグリプチンの併用投与（サキサグリプチンのMRHDの21倍）したラットでは.奇形は見られなかった。 メトホルミンとサキサグリプチンの高用量（サキサグリプチンのMRHDの109倍）の併用により.同じ母親から生まれた2つの仔に頭蓋脊椎二分症（不完全な頭蓋骨と脊椎の閉鎖として現れるまれな神経管欠損）が認められました。 上記試験におけるメトホルミンの曝露量は.2000mg/日のヒトにおける曝露量の4倍に相当する。
妊娠6日目から授乳20日目までサキサグリプチンを投与した雌ラットにおいて.母体毒性量（MRHDにおけるサキサグリプチンの曝露量の≧1629倍.活性代謝物の曝露量の53倍に相当）で雌雄児の体重減少が見られ.子には機能・行動毒性は見られなかった。
発がん性。
マウスにサキサグリプチン50.250及び600mg/kg/日を経口投与した2年間のがん原性試験.ラットにサキサグリプチン25.75.150及び300mg/kg/日を経口投与した2年間のがん原性試験では腫瘍の発生率の増加は認められませんでした。 最高用量は，マウスではヒトMRHDの約900倍（雄動物），1210倍（雌動物），ラットではヒトMRHDの約370倍（雄動物），2300倍（雌動物）の曝露量（AUC換算）となっている．
 薬物動態】海外文献による。
saxagliptinおよびその活性代謝物である5-hydroxy-saxagliptinの薬物動態特性は.健康なボランティアおよび2型糖尿病患者において同様であった。 サキサグリプチンおよびその活性代謝物の血漿中ピーク濃度（Cmax）およびAUC値は2.5～400 mgの用量で比例的に増加した。 健康成人におけるサキサグリプチン5mgの単回経口投与時の血漿中AUCの平均値は78ng×h/mLおよび214ng×h/mLであり，Cmaxはそれぞれ24ng/mLおよび47ng/mLだった。サキサグリプチンおよびその活性代謝物のAUCおよびCmaxの平均変動（％CV）は25％未満であった。
また.いずれの試験用量も1日1回繰り返し投与しても.サキサグリプチンおよびその活性代謝物の有意な蓄積は認められませんでした。 サキサグリプチンとして2.5～400 mgを1日1回14日間連日投与しても.サキサグリプチンおよびその活性代謝物の時間および用量依存的なクリアランスの変化は認められなかった。
吸収量
高脂肪食後の投与は空腹時に比べTmaxを約20分延長した。食後投与は空腹時投与に比べAUCを27％増加させた。 サキサグリプチンは.食事の有無にかかわらず服用することができます。
流通
in vitroにおけるサキサグリプチンおよびその活性代謝物のヒト血漿中への蛋白結合は無視できる程度である。 したがって.様々な疾患状態（腎機能不全.肝機能不全など）による血漿蛋白濃度の変化は.サキサグリプチンの分布に影響を及ぼさない。
メタボリズム
サキサグリプチンの代謝は.主にCYP3A4/5によって行われる。 サキサグリプチンの主要代謝物もDPP-4阻害剤であり.阻害活性はサキサグリプチンの1/2である。 したがって.CYP3A4/5の強力な阻害剤および強力な誘導剤は.saxagliptinおよびその代謝物の薬物動態を変化させる可能性があります。
排泄物
サキサグリプチンは.腎臓および肝臓から排泄される。 14Cサキサグリプチン50 mgを単回投与したとき.サキサグリプチン.サキサグリプチンの活性代謝物および総放射能はそれぞれ投与量の24％.36％および75％の尿中排泄量であった。 サキサグリプチンの平均腎クリアランス（～230mL/min）は.平均糸球体濾過量（～120mL/min）よりも大きく.活発な腎クリアランスが存在することが示唆された。 また.放射性物質の22％が糞便中に回収されたことから.サキサグリプチンの一部が胆汁を介して排泄され.未吸収の薬剤が消化管から排泄されたことが示唆された。 健康成人におけるサキサグリプチン5 mg単回経口投与後のサキサグリプチンおよびその活性代謝物の平均血漿中半減期（t1/2）は.それぞれ2.5時間および3.1時間であった。
特殊な集団
腎不全
腎不全の程度が異なる人と腎機能が正常な人を対象に.サキサグリプチン10 mgの経口投与による薬物動態を評価する単回投与オープン試験が実施されました。 10 mgは承認用量ではありません。 腎不全の程度は.saxagliptinおよびその活性代謝物のCmaxに影響を与えなかった。 本剤のAUC値は.腎機能正常者では>2倍である（【用法・用量】及び【使用上の注意】を参照）。
肝機能障害
軽度（ChildPughクラスA）.中等度（ChildPughクラスB）.重度（ChildPughクラスC）の肝機能障害を有する患者では.肝機能正常者と比較して.saxagliptinの曝露量がそれぞれ1.1倍.1.4倍.1.8倍になり.代謝物BMS-510849の曝露量は22％減少していました。 これらの差は.臨床的に重要なものではないと考えられる。 これらの差は.臨床的に重要なものではないと考えられる。 したがって.肝不全のある患者には投与量の調節は推奨されない。
肥満度
患者の肥満度（BMI）に基づく投与量の調整は推奨されません。 BMIは.母集団薬物動態解析において.サキサグリプチンおよびその代謝物の見かけのクリアランスに対する有意な共変量ではありませんでした。
性別
患者の性別による投与量の調節は推奨されない。 saxagliptinの薬物動態に男女間の有意差は認められませんでした。 活性代謝物の曝露量は.男性に比べ女性で約25％多かったが.この差は臨床的に重要でない可能性がある。 母集団薬物動態解析において.性別はサキサグリプチンおよびその代謝物の見かけのクリアランスに対する有意な共変量ではありませんでした。
高齢者
年齢のみに基づく用量調節は推奨されません。 サキサグリプチンの幾何平均CmaxおよびAUC値は.高齢者（65～80歳）では若年者（18～40歳）に比べ23％および59％高かった。 高齢者と若年者の活性代謝物の薬物動態の違いは.両者のサキサグリプチンの薬物動態の違いをほぼ反映していると考えられる。 サキサグリプチンおよびその活性代謝物の薬物動態が若年者と高齢者で異なるのは.加齢に伴う腎機能および代謝能力の低下など.様々な要因によるものと思われます。 母集団薬物動態解析において.年齢はsaxagliptinおよびその代謝物の見かけのクリアランスに対する有意な共変量ではなかった。
レース
人種による投与量の調節は推奨されない。 母集団薬物動態試験において.白人309名および非白人105名（6人種を含む）を対象に.サキサグリプチンおよびその活性代謝物の薬物動態特性を比較検討した。 その結果.サキサグリプチンおよびその活性代謝物の薬物動態は.2つの集団間で有意な差は認められませんでした。
薬物相互作用
In vitro 薬物相互作用アッセイ
サキサグリプチンの代謝は.主にCYP3A4/5を介して行われる。
in vitro試験において.サキサグリプチン及びその主な活性代謝物は.CYP1A2.2A6.2B6.2C9.2C19.2D6.2E1又は3A4を阻害せず.CYP1A2.2B6.2C9又は3A4を誘導しないため.これらの薬剤と併用した場合.これらの酵素で代謝される薬剤の代謝クリアランスを変えないことが期待されます。 サキサグリプチンはP-糖蛋白の基質であるが.P-糖蛋白の重大な阻害剤または誘導剤はない。
in vitro試験において.サキサグリプチンおよびその活性代謝物のヒト血漿中への蛋白結合は無視できる程度であった。 したがって.タンパク質結合は.サキサグリプチンや他の薬剤の薬物動態に意味のある影響を与えることはありません。
In vivo薬物相互作用測定
表3：サキサグリプチンおよびその活性代謝物である5-ヒドロキシ-サキサグリプチンの全身曝露量に対する併用投与の影響
併用投与量 * サキサグリプチンの投与量 * 幾何平均比
(併用投与の有無による比率) 効果なし = 1.00 AUC†Cmax 併用時用量調整不要：メトホルミン 1000mg 100mg サキサグリプチン
5-Hydroxy-saxagliptin 0.98
0.990.79
0.88 ジゴキシン 1日目 0.25mg 6時間ごと.2日目 12時間ごと.その後毎日 5日間 10mg 1日1回 7日間
サキサグリプチン
5-Hydroxy-saxagliptin 1.05
1.060.99
1.02 シンバスタチン 40mg 1日1回 8日間 10mg 1日1回 4日間
サキサグリプチン
5-Hydroxy-saxagliptin 1.12
1.021.21
1.08 Diltiazem 360mg LA 1日1回 9日間 10mg saxagliptin
5-Hydroxy-saxagliptin 2.09
0.661.63
0.57 リファンピシン§ 600mg 1日1回 6日間 5mg サキサグリプチン
5-ヒドロキシ-サキサグリプチン 0.24
1.030.47
1.39 オメプラゾール 40mg 1日1回 5日間 10mg サキサグリプチン
5-Hydroxy-saxagliptin 1.13
未定 0.98
未定 水酸化アルミニウム＋水酸化マグネシウム＋ジメチルシリコーンオイル 水酸化アルミニウム。
2400mgの水酸化マグネシウム。
2400 mg ジメチコン油：240 mg10 mg サキサグリプチン
5-Hydroxy-saxagliptin 0.97
未定 0.74
未定 ファモチジン 40mg10mg サキサグリプチン
5-Hydroxy-saxagliptin 1.03
未測定 1.14
測定不能 CYP3A4/5の強力な阻害剤と併用する場合.サキサグリプチンとして1日1回2.5mgまでとする：ケトコナゾール 200mg 1日2回 9日間 100mg サキサグリプチン
5-Hydroxy-saxagliptin 2.45
0.121.62
0.05 ケトコナゾール 200mg 1日2回.7日間 20mg サキサグリプチン
5-ヒドロキシ-サキサグリプチン 3.67
未測定 2.44
10mgは承認用量ではありません。
AUC = 単回投与後の薬物 AUC (INF); AUC = 多回投与後の薬物 AUC (TAU)
§ 24時間の投与間隔における血漿中のジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP4）活性阻害は.リファンピシンの影響を受けなかった。
 表4：併用投与におけるサキサグリプチンの全身曝露量への影響
併用投与量 併用投与量 * サキサグリプチン投与量 * 幾何平均比（サキサグリプチンの有無による比） 効果なし = 1.00 AUC†Cmax 併用時は用量調節不要：メトホルミン1000mg 100mg メトホルミン 1.201.09 ジゴキシン 1日目は0.25mgを6時間ごと.2日目は12時間ごと投与。 1 日 1 回.その後 1 日 1 回.5 日間 10mg 1 日 1 回
ジゴキシン 1.061.09 シンバスタチン 40mg 1日1回7日間.10mg 1日1回8日間
4 日間 シンバスタチン シンバスタチン酸 1.04
1.160.88
1.00 ジルチアゼム 360mg LA 1日1回 9日間 10mg ジルチアゼム 1.101.16 ケトコナゾール 200mg 1日2回 9日間 100mg ケトコナゾール 0.870.84 エチニルエストラジオール・ノルゲスティメイト エチニルエストラジオール 0.035mg およびノルゲスティメイト 0.250 mg
21 日間 5mg を 1 日 1 回
21 日 エチニルエストラジオール・ノルゲストレル・ノルエチンドロン 1.07
1.10
1.130.98
1.09
1.17* 特に断りのない限り.単回投与。10mg および 100mg の用量は承認用量ではありません。
AUC = 単回投与後の薬物 AUC (INF); AUC = 多回投与後の薬物 AUC (TAU)
 [保存方法】 30℃以下で保存してください。
パッケージ】アルミ/アルミブリスターパック.10錠/プレート.1プレート/箱。
有効期限】18ヶ月
実行標準
認証番号】認証番号
製造会社】.
会社名：江蘇澳斯康医薬有限公司（Jiangsu Aosikang Pharmaceutical Co.
住所：南京市江寧科学園区科建路699号
郵便番号：211112
電話番号: 025-52169999
ファックス番号: 025-52162777
Webアドレス： http://www.ask-pharm.com