I. 薬剤耐性結核の予防と治療について
中国は薬剤耐性結核の負担が大きい国の一つであり.世界保健機関の推計によると.多剤耐性結核患者の約1/4〜1/5は中国で発生しており.薬剤耐性結核の蔓延はより深刻である。 したがって.中国では毎年12万人の多剤耐性患者が新たに発生していると推定され.これは全世界の年間新規患者数の24.0%を占め.世界第2位となっています。
薬剤耐性結核は診断が複雑で治療が難しいため.治療経過が長くなりがちで.多剤耐性結核の場合は通常18〜24カ月かかり.薬代は一般患者の治療の約100倍となる。
病気の分類
薬剤耐性の種類によって.以下の4つに分類されます。
1.単剤耐性：結核菌に感染した結核患者は.試験管内で第一選択抗結核薬のいずれかに耐性を示すことが確認されています。
2.多剤耐性：結核菌に感染した結核患者は.イソニアジドやリファンピシンなどの第一選択抗結核薬に試験管内で2種類以上の耐性を示すことが分かっています。
3.多剤耐性結核：結核菌に感染した結核患者が.試験管内で少なくともイソニアジドとリファンピシンに耐性を持つことが確認されているもの。
4.広範多剤耐性結核：結核菌に感染した結核患者が.少なくとも2種類の主要な第一選択抗結核薬（イソニアジド.リファンピシン）.および3種類の第二選択抗結核注射薬（カプレオマイシン.カナマイシン.ブタマイシンなど）のうち少なくとも1種類に加え.フルオロキノロン系抗生物質（オロキサシンなど）にも試験管内で耐性が確認されたものです。
薬剤耐性結核は.抗結核薬による治療の有無と抗結核薬耐性菌の数によって.一次耐性結核.初期耐性結核.獲得耐性結核.多剤耐性結核に分類することができる。
一次薬剤耐性結核：抗結核薬による治療歴のない結核菌が薬剤耐性を獲得することを指す。
2.初期薬剤耐性結核：臨床評価の結果.結核菌の薬剤耐性が生じた場合を指し.過去に抗結核薬治療を受けたことがない.または治療期間が1ヶ月未満であることが十分に確実でない場合を指す。 これには.一次薬剤耐性と後天性薬剤耐性の発見の遅れが含まれます。
3.後天性薬剤耐性結核：抗結核薬による治療が1ヶ月以上経過した薬剤耐性結核菌のこと。
多剤耐性結核（MDR-TB）：少なくともリファンピシンとイソニアジドの両方に耐性を持つ結核患者を指します。
III.罹患の原因
薬剤耐性結核は.いくつかの理由で発生します。
1.不合理な治療方針：このようなものがあります。
(1)不合理で不適切な薬剤の組み合わせ。
(2)不適切な薬物の服用.不適切な服用方法。
(3)不適切な治療経過または断続的な投薬。
(4)失敗・再発事例の不適切な取り扱い。
2.脆弱かつ不十分な結核対策は.薬剤耐性結核の発生の重要な要因である。 麻痺と盲目的な楽観主義.および不十分な治療管理により.多くの結核患者が発見されず.結核が見つかった患者のかなりの割合が未だに未治療.遅延.不定期治療となっている。
3.第二選択抗結核薬の不適切な使用と.厳格な監視・監督の不十分さが.薬剤耐性結核.特にMDR-TBやXDR-TBを形成する重要な理由である。
4.HIV感染やAIDSの普及・拡大は.薬剤耐性結核の出現・拡大を加速させる要因となっている。
また.新しい抗結核薬の開発が著しく遅れていることも.薬剤耐性結核を形成する一因となっている。
6.その他の理由：経済的困難や副作用の結果.断続的.不規則な薬の使用.貧しい薬の吸収（貧しい胃腸機能）.薬が完全に焦点の組織.等を入力することはできません。
薬剤耐性や多剤耐性になる原因はさまざまですが.主に結核の不規則な治療が原因です。 例えば.結核対策専門施設での定期的な治療や管理を必要なだけ受けられず.症状が緩和されると薬を飲むのをやめ.また症状が出ると薬を飲むということがよくあるそうです。 また.薬剤耐性は.患者の自己投薬や抗菌剤の誤用によって引き起こされます。
薬剤耐性メカニズム
ほとんどの研究で.薬剤耐性の発現には結核菌の遺伝子変異が関係しているとされています。 一般に.染色体上の標的遺伝子の1つまたは数個のヌクレオチドが変異（増加.欠失.置換として現れる）することにより.ヌクレオチドがミスコード化され.アミノ酸の位置がずれて.標的酵素と薬剤の結合に影響を与え.薬剤耐性となることが知られています。
現在.各種結核治療薬の薬剤耐性メカニズムに関する研究は.まだ継続的に行われている段階であり.1つの遺伝子の変異から生じる薬剤耐性は単一遺伝子型耐性.複数の遺伝子型の変異から生じる薬剤耐性は複数遺伝子型耐性であり.一般的には結核菌の異なる標的遺伝子に次々と変異が生じることで複数の薬剤に対する耐性が生じていると考えられています。 薬剤耐性遺伝子間の相互関係については.まだ解明されておらず.薬剤耐性のメカニズムが複雑であることを示しています。
V. 臨床症状
(i) 多元的なグループ
以下のグループは.薬剤耐性結核の有病率が高い。
1.再治療に失敗した患者.または慢性的な患者。
2.薬剤耐性結核患者の接触者。
3. 一次治療が失敗した患者さん。
4.化学療法短期コース2～3ヶ月終了時に喀痰が陽性である患者さん。
5.再発・再燃した患者さん
6.薬剤耐性結核の発生または流行にさらされること。
7.薬剤耐性結核の蔓延が多い地域の患者さん
8.品質が悪い又は不明の抗結核薬を服用したことがある患者。
上記の患者はすべて.喀痰培養と薬剤感受性試験を行い.薬剤耐性患者であるかどうかを判断する必要があります。
(ii) 疾患の症状
薬剤耐性結核の臨床症状は.通常の結核と大きな違いはなく.患者の年齢.免疫状態.栄養状態.併発する疾患.侵入する結核菌の病原性.菌量.病巣の位置や重症度などによって.多様で様々な症状が現れる。 臨床症状としては.発熱.様々な程度の咳や痰.患者によっては喀血.病変が広範囲に及ぶ場合は呼吸困難があります。 肺外薬物耐性結核の臨床症状は.発症部位によって異なる。
(iii) 疾患リスク
薬剤耐性結核は健康な人にも感染するため.薬剤耐性結核の蔓延は公衆衛生に大きな影響を与えるだけでなく.高額な治療費や予後の悪さから本人や家族に大きな精神的・経済的負担を強いることになります。
診断と鑑別
(i) 付帯試験
結核患者の薬剤耐性の有無は.喀痰や胸水.脳脊髄液.尿などの体液中の結核菌の培養と薬剤感受性試験を行い.その結果.1種類以上の抗結核薬に対する体外耐性を確認できれば.薬剤耐性結核と診断することが可能である。 培養が陰性で細菌学的耐性の結果が得られない場合は.臨床症状や画像所見などから.治療効果の有無や薬剤耐性の可能性を判断し.適切であれば薬剤耐性レジメンに基づいた治療を行うことができる。
(ii) 鑑別診断
非結核性抗酸菌症患者は.結核と類似した臨床症状や画像所見を示し.喀痰塗抹が耐酸性菌陽性となることがあるため.鑑別に注意が必要である。 喀痰塗抹陽性患者においては.結核菌と非結核菌の区別のために抗結核菌のレントゲン培養とともに菌株の同定を行うことができる。 非結核性抗酸菌（NTM）が同定された場合.さらに菌株のDNA配列を決定することにより.どのタイプの非結核性抗酸菌が存在するのかを明らかにすることができます。
VII.病気の治療
(i) 薬剤耐性結核の薬物治療
1.薬剤耐性結核の化学療法において.WHOは抗結核薬をその有効性.使用経験.薬剤分類により5つのグループに分類しています。
グループ1は.第一選択経口抗結核薬：イソニアジド（H）.リファンピシン（R）.エタンブトール（E）.ピラジナミド（Z）.リファブチン（Rfb）である。
グループ2すなわち注射用抗結核薬：カナマイシン（Km）.ブプロピオン（Am）.カプレオマイシン（Cm）.ストレプトマイシン（Sm）。
グループ3：フルオロキノロン系抗菌薬：Ofloxacin（Ofx）.Levofloxacin（Lfx）.Moxifloxacin（Mfx）
第4グループ：経口抗菌性第2選択抗結核薬：エチオナミド（Eto）.プロチアナミド（Pto）.シクロセリン（Cs）.テリジドン（Trd）.パラ-アミノサリチル酸（PAS）。
グループ5：有効性が不確実な抗結核薬：クロファジミン（Cfz）.リネゾリド（Lzd）.アモキシシリン／クラブラン酸（Amx／Clv）.アミノチオ尿素（Thz）.イミペネム／シラスタチン（Ipm／Cln）.大量イソニアジド（H）.クラリスロマイシン（Crr）。
最近の研究により.リネゾリドは結核菌に対して強力な殺菌作用を有し.MDR-TB治療への臨床使用が有効であることが示されています。 ジアリールキノリン.ニトロイミダゾロピラン.ジアミン.ピロール.メチオダラジンはいずれもMTBに対して良好な殺菌活性を示しており.これらの薬剤の一部は臨床試験中である。
2.薬剤耐性結核に対する化学療法の基本的な考え方。
(1)薬剤耐性結核患者は早期に診断し.速やかに治療すること。
(2) 患者の薬歴.薬剤耐性MTB株の出現率.使用可能な薬剤をもとに化学療法レジメンを設計すること。
(3) 化学療法レジメンは.少なくとも4種類のコアドラッグ（第1群から第4群の感受性薬剤または使用経験のない薬剤）を含み.有効であるかほぼ確実と判断されたものであること。
(4) 経験的治療は.薬剤感受性検査の結果が出るまでは.関連する国の規範に従って.患者の結核のタイプ（I～IV）に応じて行い.薬剤感受性検査の結果が出た後は.状態に応じて薬を調整すること。 ここで重要なことは.薬物感受性検査は.検査室の品質が保証され.再現性があり.信頼性の高いものでなければならないことです。
イソニアジドとリファンピシンは最も精度が高く，E，Z，Sは精度が低く，4群，5群の薬剤の信頼性は完全ではない。 したがって，これらの薬剤の薬剤感受性試験の結果は，臨床治療の有効・無効を完全に予測できるものではなく，実際の薬剤選択において検査結果を十分に信頼することはできない。
(5) 薬剤は.抗結核薬5群の順に選択し.第1群から第4群の抗結核薬では薬剤耐性結核に対する有効な化学療法レジメンを形成できない場合にのみ.第5群からの薬剤の選択を検討すること。
(6) Eto/Ptoは.コストが低く.有効性が実証されているため.グループ4で優先的に使用されるべきである。 コストを考慮しない場合は.腸溶性製剤であるPASを最初に使用するのがよいでしょう。 Pto/EtoとPASの併用は.消化器系の副作用の発現率が高く.第4群のすべての薬剤を必要とする場合にのみ検討する必要があります。
(7) 注射用抗結核薬.フルオロキノロン系抗菌薬など.同じ種類の薬剤を併用しないこと。
(8) 一方向性抵抗性がある場合は.段階的な薬物使用方法をとることが重要である。
(9) リファム系ではリファンピシン.リファペンチン.リファブチン.フルオロキノロン系ではOfx.Lfx.Mfxなどの不完全な双方向交差耐性を有する抗結核薬で.RまたはOfxに耐性の場合はリファペンチンとRfb.LfxとMfxから選択できるが.後者に耐性の場合は使用不可であること。
(10）アミノグリコシド系のKmとAmk.チアミン系のEtoとPto.CsとTrdなど完全二方向交差耐性の抗結核薬は.どちらかの薬剤が耐性の場合.同一グループで使用しないこと。
(11)1日1回の完全投与法を採用する。
(12) 完全指導下での化学療法管理（DOTS）を実施する。
(13) 抗結核薬の副作用を適時に把握し.管理すること。
3.薬剤耐性結核に対する化学療法レジメンの開発。
薬剤耐性結核の治療は依然として化学療法が中心であり.そのレジメンは.患者の薬剤使用歴.薬剤耐性.地域の薬剤耐性結核菌の有病率などに基づいて総合的に策定する必要があります。
単剤耐性結核は.初回または一次薬剤耐性結核であることが多く.一次結核の標準化学療法レジメンを使用しても有効であり続けるでしょう。 しかし.現時点での一次結核に対する標準化学療法レジメンは治癒率を低下させたり.再発を増加させる可能性があるため.単剤耐性結核.特にモノRに対する化学療法レジメンは.治療失敗や獲得耐性発現の可能性を最小限に抑えるために適切に適応されるべきものです。
多剤耐性結核は単剤耐性結核よりもはるかに複雑で.薬剤耐性の組み合わせは多岐にわたり.基本的に2剤耐性.3剤耐性.4剤耐性の3種類に分けられる。 これらの患者に対しては.標準化学療法レジメンによる治療はリスクが高く.様々な形態の薬剤耐性組み合わせに適応して.有効またはほぼ有効なコア薬剤を4種類確保したレジメンが必要である。
MDR-TBに対する化学療法の基本戦略。
(1) 標準化された治療レジメン：このレジメンは.特定の国や地域における代表的な薬剤耐性サーベイランスデータと患者の異なるカテゴリーに基づいて設計された一連の治療レジメンであり.同じ国（地域）や同じカテゴリーの患者にはすべて同じレジメンが使用されます。
(2) 個別レジメン：このレジメンは.各患者の抗結核治療歴と薬剤感受性検査の結果に基づいて行われ.患者ごとに異なる。
(3）経験的レジメン：各患者の過去の薬歴および過去の代表的な薬剤耐性サーベイランスデータに基づいて決定し，薬剤感受性試験の結果に基づいて調整できるレジメンであり，主に薬剤感受性試験が実施できない地域に適している。 この基本戦略は.他のタイプの薬剤耐性結核にも適用可能です。
XDR-TBの治療に有効な化学療法レジメンは不足しており.栄養サポート.症状緩和.呼吸機能の改善.他の病原体による感染の抑制に焦点が当てられる傾向にあります。 低世代のフルオロキノロン系が耐性で高世代が感受性であり.注射用抗結核薬のAmkまたはCmがまだ感受性であるか感受性である可能性が高い場合.さらに第5群の中から効果の不正確な2種類以上の薬剤による化学療法レジメンを試みることができる。
(ii) 薬剤耐性結核の外科的治療法
ここ10年ほどのMDR-TBの増加に伴い.外科的治療を必要とする患者さんが増え.薬剤耐性結核.特にMDR-TBの治療における手術の位置づけが注目されるようになってきています。 手術の適応があり.手術の外傷に耐えるだけの心肺機能がある患者には.十分な化学療法（少なくとも3ヶ月間の強力な化学療法）を行った上で.病巣と菌が常に排出している腔の外科的切除を行い.薬剤耐性病巣の根絶と喀痰陰性の促進を積極的に行っています。 術後.そして積極的な抗結核治療を行うことで治癒に至ることがあります。
(iii) 薬剤耐性結核のインターベンション治療
気管支鏡の臨床現場への普及に伴い.気管支鏡ガイド下経気管支インターベンションは.薬剤耐性結核.特にMDR-TBに対する有効な治療法となっています。 近年.一部の学者はMDR-TBの治療に経皮的肺穿刺を用い.より満足のいく結果を得ている。 現在.インターベンション治療は.薬剤耐性結核.特にMDR-TBに対する代替的な補助治療法として注目されつつあります。
(iv) 薬剤耐性結核の他の治療法
1.免疫療法
薬剤耐性結核の患者さんは.特に重症の場合.免疫力が低下していることが多く.細胞性免疫機能や食細胞の貪食能を改善することは.結核菌の排除に好影響を与えます。 最も盛んに研究され成熟した免疫剤は.インターフェロンγ（IFN-γ）やインターロイキン-2（IL-2）などのサイトカイン製剤とマイコバクテリウム・ボビスワクチンの2種類である。
2.漢方薬による治療
漢方薬は.エビデンスに基づいた治療により身体を整え.結核患者一人ひとりの免疫機能を高め.全身状態や喀血.咳.食事.微熱.寝汗などの臨床症状を改善し.薬剤耐性結核に対する補助治療の役割を果たすことを目的としています。
3.栄養サポート療法
薬剤耐性結核は栄養失調を引き起こし.薬剤耐性結核の患者さんも栄養失調でさらに悪化する可能性があります。 そのため.薬剤耐性結核の患者さんには栄養面でのサポートが必要です。 例えば.ビタミンやミネラルを添加したり.全身状態が非常に悪く栄養失調のひどい方には脂肪乳剤やアルブミンを補給することができます。
つまり.薬剤耐性結核の治療は.化学療法を中心とした対策を組み合わせて行うことが.最良の結果を得るために必要なのです。
病気の予後
薬剤耐性結核.単剤・多剤耐性結核の患者さんの多くは.標準的で合理的かつ包括的な治療により治癒することが可能です。 多剤耐性結核（MDR-TB）の患者さんは.治癒率は比較的低いものの.専門家の指導により病状の進行を抑えたり.病状を安定させることができますが.広範囲薬剤耐性結核（XDR-TB）の患者さんは.使える薬剤の選択肢が限られるため.予後が悪くなることがあります。
IX. 疾患の予防
薬剤耐性結核のほとんどは予防することができます。 予防のためには.患者の早期発見と標準的な治療により.患者が完全に非感染状態になることが重要です。 また.薬剤耐性結核菌の蔓延を抑制・防止するために.薬剤耐性結核患者.特に多剤耐性結核患者の早期入院を推奨しています。 患者さんも意識的に隔離を心がけ.できれば外出時はマスクをする.人が集中する公共の場には行かない.人に咳をかけない.唾を吐かない.などの配慮が必要です。 居住者は.家の中の空気を清潔に保ち.喫煙やアルコールの摂取を控え.適切な運動をして体力を向上させる必要があります。 新生児はBCGなどの予防接種を受けること。
薬剤耐性結核を治療する病院では.他の患者や医療スタッフを守るため.できれば特別病棟を設けて管理を強化し.院内での薬剤耐性菌の蔓延を抑制・排除する必要があります。 部屋の換気と清掃を十分に行い.帽子やマスクの着用で医療従事者を保護する。
X. 食事へのこだわり
(a)病気のための食事を控える
刺激の強い食べ物や痰や火を出すものは避けた方が良い。
(2)ダイエット
結核患者には.高タンパク質と熱を与えるべきである。 結核の症状があれば.組織蛋白とカロリーエネルギーの枯渇が深刻になるので.食物蛋白とカロリーエネルギーの供給は正常人よりも多くする必要がある。
牛乳はカゼインやカルシウムを豊富に含んでおり.結核患者にとって理想的な栄養食品です。 カロリーエネルギーの供給量は.患者の正常な体重を維持することを原則とし.炭水化物の主食は食事量に応じて無制限に供給できる。
同時に.新鮮な野菜や果物をもっと食べるようにしましょう。ビタミンや無機塩類は.結核の回復を促すのに大きな役割を果たします。 ビタミンAは体の抵抗力を強化する効果があり.ビタミンBとCは体内の代謝過程を改善し.食欲を増進させ.肺や血管の機能を高める効果があります。また.喀血を繰り返す患者さんは.鉄分の供給を増やし.緑葉野菜や果物.混合穀物を多く食べて各種のビタミンやミネラル類を補給することが大切です。
抗結核薬の副作用による薬物性肝障害の患者さんには.肝臓の脂肪変性を防ぎ.肝細胞の修復を妨げるために.揚げ物や炒め物.チョコレートなどカロリーの高すぎる食品を避けるよう指導します。 食事摂取量の少ない患者には.アルブミン.アミノ酸.ブドウ糖.ビタミンなどの補給を点滴で行う。 結核は慢性感染症であるため.薬物療法と食事療法を併用し.十分な休養と適切な屋外活動.環境と食器の衛生管理を行う必要があります。
XI.病気のケア
(a) 一般的なケア
1.消毒と隔離をしっかり行う：薬剤耐性・多剤耐性患者を他の患者や医療従事者から隔離し.薬剤耐性・多剤耐性結核の蔓延を防ぐために.どこにも唾を吐かない.痰は紙に入れてリサイクルや焼却する.咳やくしゃみをするときは口と鼻をハンカチで覆ってください.と患者に周知しておくことです。 そのため.感受性の高い人を守るために.家族に消毒や隔離の方法を装備することが重要です。
2.喀痰検体の正しい保持：薬剤の正しい臨床使用の指針になる。
3.食事指導：豊富な栄養は病気の回復に重要な役割を果たす。 患者さんは.牛乳.豆乳.卵.赤身の肉.野菜.果物など.タンパク質.カロリー.ビタミンを多く含む食事に入るよう奨励する必要があります。 食事はできるだけバラエティに富んだものにし.刺激の強いものは食べさせないようにします。
4.休養・活動指導：十分な睡眠をとり.適切な活動・運動をする。 喀血がある場合は.安静にして症状がかなり改善してから活動する必要があり.患者の状態に応じて判断する必要がある。
(ii) 心理的ケア
薬剤耐性結核の患者さんは.活動期の感染性のため隔離治療が多く.不安.抑うつ.嫌悪感.自尊心の低下.疑心暗鬼に陥りやすいと言われています。 治療経過が長く.予後不良の患者さんもおり.病気の予後や治療費に悩むことも多いようです。 精神的・心理的な悪影響は.ひいては病気の治療や回復に影響を及ぼします。 そのため.患者さんが楽観的で前向きな心理を維持し.病気を克服する自信を高められるよう.患者さんの性格特性に応じた心理的なケアを行うことが必要です。
家族には.患者の心理的変化に注意を払い.患者が温かくリラックスできるような家族の雰囲気作りを心がけ.患者が前向きな生活態度と良好な心理状態を維持できるよう.結核の予防や治療について一緒に勉強してもらうようにお願いします。
(iii) メディケーションケア
また.多剤耐性結核の治療は.早期.併用.適量.定期.全経過の原則を守り.不規則な治療の危険性と予後への影響を患者に伝え.将来.患者が積極的に治療を受け入れ.治療に協力し.治療を定期化し.治療を完了できるようにする必要があります。 患者さんやご家族の方は.お薬を定期的に服用すること.医師の指示を守ること.用法・用量を守ること.自己判断で薬の種類や量を増やしたり減らしたりしないこと.飲み忘れをしないこと.などを忘れないでください。
高齢者や物忘れのある患者さんには.使用する薬剤の治療効果や副作用をご家族に十分理解してもらい.適切なモニタリングができるようにする必要があります。
臨床患者の結核薬に対する耐性.肝機能.腎機能の違い.多剤耐性結核患者の存在などから.治療レジメンを個別化し.薬剤の副作用の観察に注意を払い.合理的な化学療法の完遂と薬剤耐性結核の喀痰陰性化率の向上を図ることが必要である。
(iv) 健康教育
1.薬剤耐性結核.多剤耐性結核の知識を理解してもらい.正しい治療原則を守ってこそ.効果的な治療結果が得られることを理解してもらう。 患者さんに積極的に協力してもらい.薬剤の中止や変更を控えることで耐性菌の発生を抑え.薬剤副作用の観察に注意を払う。
2.消毒・隔離指導：患者とその家族に痰の扱いをマスターさせ.消毒・隔離対策を簡単かつ容易に実施できるようにし.唾を吐かない習慣をつけ.感染期には家族と別居することが望ましい.公共の場にはなるべく行かない.咳やくしゃみをするときはハンカチで口と鼻を覆うようにするなどの配慮をする。
3.休息に気を配り.栄養と運動を合理的に増やして抵抗力を高め.回復を促進する。
4.退院時の指導をしっかり行う。
XII.専門家の意見
1.薬剤耐性結核の深刻な状況から.薬剤耐性結核が疑われる患者さんには.適時に喀痰結核培養検査と薬剤感受性検査を実施し.薬剤耐性の有無を明らかにする必要があります。 薬剤耐性患者を早期に発見するために.一次治療患者に対して喀痰培養と薬剤感受性試験をルーチンに実施することが望ましい。
薬剤耐性結核と診断されたら.結核専門病院で専門医の診察を受け.薬剤感受性結果や肝機能・腎機能などを適宜考慮して.合理的な治療計画を立てる必要があります。
3.薬剤耐性結核患者は.最良の治療効果を得るために.定期的に薬を服用し.治療の全過程を遵守し.医学的助言に従って.定期的に有効性を検討し.副作用をモニターする必要があります。