甲状腺機能亢進症（甲状腺機能亢進症）とは.甲状腺自体の機能亢進により甲状腺ホルモンの合成および産生が増加することによって引き起こされる甲状腺中毒症のことである。 甲状腺機能亢進症の原因には.バセドウ病.甲状腺機能亢進症を伴う多結節性甲状腺腫.自律性甲状腺機能亢進腺腫.ヨード性甲状腺機能亢進症.下垂体性甲状腺機能亢進症など.さまざまなものがあります。 近年.多くの臨床的実践と理論的研究.そして放射性核種に対する一般の認識により.バセドウ病甲状腺機能亢進症や橋本病甲状腺機能亢進症.難治性重症甲状腺機能亢進症.小児や青年の甲状腺機能亢進症.潜在性甲状腺機能亢進症.バセドウ病眼症など.131Iを用いた甲状腺機能亢進症の治療において多くの新しい進歩があり.またいくつかの論争も生じている。 この論文では.これらについて概説する。
1.1 バセドウ病甲状腺機能亢進症と橋本病甲状腺機能亢進症の131I治療
1942年に甲状腺機能亢進症の治療に放射性131Iを応用した最初の報告[1]から60年以上が経ち.多くの臨床実践と理論的研究により131I治療の範囲は徐々に拡大してきた。 米国は甲状腺機能亢進症の治療に131Iを使用した最初の国であり.131Iは甲状腺機能亢進症の治療法として選択されるようになり.現在では甲状腺機能亢進症患者の2/3が131Iによる治療を受けている[2]。 ヨーロッパでは.甲状腺機能低下症発症後の合成サイロキシン補充療法の使用は.真に甲状腺から分泌されるサイロキシンを置き換えることができ.まだ薬理学的な治療が主体であるが[3].再発リスクの増加.甲状腺量の増加.甲状腺機能亢進症の甲状腺自己抗体レベルに対して.131lによる治療の第一選択としても使用されている。 中国では1958年以来.何十万例もの甲状腺機能亢進症が131Iで治療されており.難治性の重症甲状腺機能亢進症の治療ではより多くの経験が蓄積されているが.欧米ではポニックスを作る頻度は中国や他のアジア諸国よりまだかなり高い。
2008年に中国医師会内分泌分会が発行した「中国甲状腺疾患診断治療ガイドライン」における131Iの甲状腺機能亢進症に対する適応.相対適応.禁忌は以下の通りである[4]。 適応：(1)25歳以上のII度以上の甲状腺腫を伴うバセドウ病甲状腺機能亢進症.(2)ATD治療の失敗またはアレルギー.(3)手術後の甲状腺機能亢進症の再発.(4)甲状腺機能亢進症の心臓病または他の病因の心臓病を伴う甲状腺機能亢進症.(5)甲状腺機能亢進症と白血球減少症および／または血小板減少症または血小板減少症.(6)肝臓.腎臓.その他の臓器の機能障害を伴う甲状腺機能亢進症.(7)高齢者の甲状腺機能亢進症.(8)甲状腺機能亢進症と糖尿病.(9)甲状腺機能亢進症と糖尿病.(10)甲状腺機能亢進症と糖尿病。 (8）甲状腺機能亢進症と糖尿病；（9）中毒性多結節性甲状腺腫；（10）甲状腺機能亢進症と合併した自律性機能性甲状腺結節。 相対的適応：(1)ATDによる治療に失敗した.手術を拒否した.または手術禁忌の青少年および小児における甲状腺機能亢進症；(2)浸潤性滑膜症。 軽症で安定した中等症および重症の浸潤性滑膜症に対しては.131I単独で甲状腺機能亢進症の治療が可能であり.進行期の患者には131I治療の前後にプレドニゾンを追加する。 禁忌：妊娠.授乳。
2010年.Chinese Journal of Nuclear Medicineは.131Iによるバセドウ病甲状腺機能亢進症の治療に関する中国の核医学専門家のコンセンサスを発表し.131Iによるバセドウ病甲状腺機能亢進症の治療について.以下の適応と禁忌を提案した[5]。 適応：すべてのバセドウ病甲状腺機能亢進症患者が治療に適している。 特に次のような場合に適している：ATDの有効性が低い.または再発を繰り返す；罹病期間が長い.または中高年の患者；ATDに対するアレルギーまたはその他の副作用；肝障害を合併した甲状腺機能亢進症；白血球減少症または血小板減少症を合併した甲状腺機能亢進症；心臓病を合併した甲状腺機能亢進症；その他の特殊なタイプの甲状腺機能亢進症。 禁忌：妊娠中および授乳中の患者。
橋本甲状腺機能亢進症とは.橋本甲状腺炎（甲状腺腫性橋本甲状腺炎.GHT）とバセドウ病甲状腺機能亢進症が併存している状態を指し.131Iの甲状腺取り込み率（放射性ヨウ素取り込み率.RAIU）が高ければ131I治療に適している。 の治療に適しています。 しかし.一過性の甲状腺中毒症を伴う橋本甲状腺炎は131I治療に適さない。Tajiriの報告[6]によると.甲状腺腫を伴う橋本甲状腺炎13例に131I治療を行ったところ.甲状腺の平均重量は131I治療前は(125.3±57.7)g(42.9~269.4g)であったが.その後(49.7±25.8)g(18.3~93.3g)に減少し.P<<0.001).P<<0.001)であった。 甲状腺重量の平均減少率は58.7%±14.2%であった。
1.2 131Iによる難治性重症甲状腺機能亢進症の治療
131Iによる甲状腺機能亢進症の治療は.効果的で安全かつ経済的な方法であることが証明され.その応用はますます広まってきている。 しかし.臨床の現場ではATDや外科的治療に適さない難治性の重症甲状腺機能亢進症患者.甲状腺機能亢進症の心疾患.明らかな肝機能異常や黄疸を伴う甲状腺機能亢進症.重症の血球減少を伴う甲状腺機能亢進症などに遭遇することがしばしばある。 131I治療は比較的安全で有効であることが証明されている。 その理由は以下の通りである[7-8]：(1)131Iは主に甲状腺に蓄積され.他の臓器への吸収線量は非常に小さい.(2)131Iによる急性甲状腺炎は電離放射線の決定論的影響であり.閾値線量は約200Gyである.甲状腺機能亢進症の治療に131Iを使用した場合の甲状腺への吸収線量は一般的に200Gy以下である。 甲状腺機能亢進症の治療における131Iによる骨髄および末梢血への吸収線量は5cGy以下であり.骨髄造血系にそれ以上のダメージを与えることはありません。 我々は.WBCが3.0×109/L未満および/またはPLTが60.0×109/L未満.あるいは再生不良性貧血を合併した甲状腺機能亢進症患者の治療に131Iを使用したが[9].その結果は安全で有効であった。 Zhang Zhixiang [10]は.肝機能障害を伴うバセドウ病甲状腺機能亢進症患者46例の臨床観察で.131I治療6ヶ月後.42例(91.3%)の患者の甲状腺ホルモンは正常か正常より低く.40例(87%)の患者の肝機能は治療前より明らかに回復しており.甲状腺ホルモンのレベルの低下とともにその肝機能指標は徐々に正常に戻り.甲状腺機能亢進症が甲状腺機能亢進症であることを示している。 甲状腺機能亢進症では.甲状腺ホルモンレベルの低下と肝機能の損傷の程度との間に密接な関係があることを示している。 甲状腺性心疾患患者における131I治療後の不整脈についてレトロスペクティブに解析したところ[11].心房細動が最も多く(65.0%).131I治療後の不整脈の平均は74.4%であり.ヨード131治療後の不整脈の発生率は.比較的経過の短い若い患者の方が経過の長い高齢患者よりも高かった。このことは.THの心臓に対する長期的な作用が心臓への負担を悪化させ.心筋細胞の障害や心機能の喪失につながることに起因していると考えられる。 これは.THの心臓への長期作用が心臓への負担を悪化させ.心筋細胞の不可逆的な病理学的変化をもたらすことに関係しているのかもしれない。
現在.甲状腺機能亢進症の131I治療は国内外でコンセンサスを得ており.特に末梢血白血球減少.甲状腺機能亢進性心疾患.肝障害などの他の合併症を伴う甲状腺機能亢進症の治療は.安全で効果的な方法であり.臨床の推進と応用に値する。
1.3 131Iによる小児および青少年の甲状腺機能亢進症の治療
131Iは.米国や英国では小児および青少年の甲状腺機能亢進症の治療に長い間使われてきたが[2,12].小児および青少年の甲状腺機能亢進症の治療に131Iを使うべきかどうかについては.内分泌専門医.小児科医.外科医.核医学専門医の間で理解に大きな差がある。
2007年.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism(JCEM)に131Iによる小児および青少年の甲状腺機能亢進症の治療に関する報告が同時に掲載された。 2007年のJournal of Clinical Endocrinology and Metabolism(JCEM)では.相反する見解を持つ2つの論文が同時に発表された。Rivkeesら[13]は.小児のバセドウ病には放射性ヨードが最も適切な治療法であると示唆したのに対し.Leeら[14]は小児のバセドウ病には手術が最も適切な治療法であると示唆した15。 Glaserら[15]は2008年に “Predicting the likelihood of remission in children with Graves’ disease: a prospective multicentre study “という論文を発表し.小児の甲状腺機能亢進症は抗甲状腺剤[プロピルチオウラシル(PTU)]に速やかに反応し.早期寛解は年長(14〜15歳)で達成される可能性が最も高く.抗甲状腺剤は継続すべきであると結論している。 抗甲状腺剤を3ヶ月服用しても甲状腺ホルモン値が正常値以上のままであり.元のTT3値が5.883nmolL以上であれば.早期寛解が得られる可能性は低く.他の治療法を考慮するよう助言することがあります。
上記の見解の違いの鍵は.小児や青少年の甲状腺機能亢進症の治療における131Iの安全性であり.これはReadら[16]によって特に研究されたもので.ほぼ全員に甲状腺機能低下症が発症した以外は.一般集団と比較して生殖能力や子孫の成長に差はなかった。 甲状腺癌や白血病を発症した者はいなかったことから.131Iが小児や青年の甲状腺機能亢進症の治療に安全で効果的であることが改めて証明された。 米国と国際放射線防護委員会の報告書[17]によると.妊娠可能な年齢の女性や思春期や子供の甲状腺機能亢進症の131I治療は.患者の生殖能力に影響を与えず.遺伝的損傷の発生率を増加させることもなかった。 中国医師会内分泌分会[4]は.中国の国情に合わせ.抗甲状腺薬が無効であったり.手術を拒否したり.手術の禁忌がある青年や小児の甲状腺機能亢進症の治療の第二選択薬として131Iを推奨している。
1.4 131Iによる潜在性甲状腺機能亢進症の治療
潜在性甲状腺機能亢進症とは.血清TSH値が正常基準値の下限以下で.遊離T4(FT4)値と遊離T3(FT3)値が正常基準値の範囲内にあり.その診断が臨床検査結果のみに基づいており.多くの患者が無症状であり.その管理に関するコンセンサスオピニオンがない疾患群を指す。 大規模なエビデンスに基づいた医療によるエビデンスは不足しているが.潜在性甲状腺機能亢進症の治療が心血管に有益であり.骨密度が改善することが研究で確認されている[18-19]。 米国甲状腺学会(ATA)と米国臨床内分泌学会(AACE)のガイドライン[20]によると.潜在性甲状腺機能亢進症の治療の原則は以下の通りである。
1.外因性潜在性甲状腺機能亢進症：甲状腺機能低下症のために甲状腺ホルモン補充療法を受けている患者に対しては.TSH値を正常化するために甲状腺ホルモンの量を適切に減らすべきである。
2.内因性甲状腺機能亢進症：治療するかどうかや治療方法の選択は.患者の年齢.心血管疾患や骨粗鬆症の合併の有無.TSH低下レベル.甲状腺疾患の病因に基づいて行うべきである。McDermott [21]のような所見から.バセドウ病による潜在性甲状腺機能亢進症は低用量抗甲状腺剤の良い候補であることが示唆されている。 機能亢進型甲状腺腺腫や中毒性多結節性甲状腺腫による潜在性甲状腺機能亢進症に対しては.131I療法が推奨される。 Royal College of Physicians (RCP) (2007) [22] は.潜在性甲状腺機能亢進症に対する131I治療の条件として.(1)TSH＜0.1mU/Lの持続.(2)心疾患の併存.(3)基礎甲状腺疾患の存在を挙げている。 Vaidyaら[23]は.良性甲状腺疾患に対する131I治療の意見を調査するために.279人の英国の内分泌専門医に3つのダミーケースを提示した。 バーチャルケース2は75歳の女性患者で.潜在性甲状腺機能亢進症.洞調律.TSH＜0.1mU/Lの持続.FT3とFT4は正常であった。 しかし.放射性ヨード治療を受けた甲状腺機能亢進症患者の心血管系死亡率が対照群より有意に高かったことが文献で報告されており.研究者らはこれが131I治療によって引き起こされる全身性の炎症反応に関係していることを示唆している[24]。 ある研究では[25].放射性ヨード治療を受けた甲状腺機能亢進症患者2668人は.放射性ヨード治療を受けていない患者に比べて死亡リスクが高く(P<0.01).主な死因は内分泌代謝障害.不整脈.心不全であり.虚血性心疾患や脳症はまれであった。 したがって.131Iによる潜在性甲状腺機能亢進症の治療にはさらなる研究が必要である。
1.5 バセドウ病眼症の131I治療
海外の報告によると.眼球突出を合併した甲状腺機能亢進症の131I治療後.特に喫煙者の甲状腺機能亢進症患者では.15%から20%の患者が元々あったバセドウ病眼症(GO)や新たに発生したバセドウ病眼症を悪化させる可能性がある。 131I治療後の喫煙.重症甲状腺機能亢進症.サイロトロピンレセプター抗体の上昇.甲状腺機能低下症は.バセドウ病眼症の増悪またはバセドウ病眼症の新規発症の危険因子である[26]。Baltalenaら[22]によると.このような症例は少なく.副腎皮質刺激ホルモンで予防でき.131Iによる甲状腺機能亢進症の根絶によってバセドウ病眼症の回復が促進される。 131Iは.甲状腺機能亢進症と眼瞼下垂を合併した患者の治療に適している。
RCP 2007では.甲状腺機能亢進症のために131Iを必要とするATD治療後に.著しい眼症を伴う甲状腺機能亢進症が再発した患者に対しては.131I治療の前にプレドニゾン予防投与を開始することができると提案している[27]。 European Study Group on Graves’ Orbital Diseaseは2008年にコンセンサスステートメントを発表し.甲状腺機能亢進症で活動性のバセドウ病眼症の患者では.131I治療後にプレドニゾンオンコロジーを行っても同じ効果が得られる可能性がある；甲状腺機能亢進症で活動性のバセドウ病眼症でない患者では.131Iによる治療のみが可能であるとしている。 アメリカの甲状腺専門誌は[28].この “コンセンサスステートメント “は北米の医師と患者にとって等しく適切であるとコメントしている。
グルココルチコイドやその他の免疫抑制剤は効果的であるが.副作用や患者のコンプライアンスが悪いために臨床での使用は制限されている[29]。 また.放射性ヨード治療は抗甲状腺薬と比べ.甲状腺関連眼症(TAO)の累積罹患率と増悪に関連することが明らかにされており[30].その1年追跡ではBartalenaの結果よりも罹患率と増悪率が高かったが.これは研究プロトコルのデザインが異なること.患者の特徴.サンプルの大きさ.治療方法.治療効果の評価によって説明できるかもしれない。 結論として.バセドウ病眼症における131Iの役割はまだ議論の余地があり.さらなる研究が必要である。
1.6 131I治療後の甲状腺機能低下症の自覚
甲状腺機能低下症は131I治療の最も一般的で主要な副作用であり.甲状腺機能亢進症と甲状腺機能低下症の合併症の可能性は.甲状腺機能亢進症の繰り返しや抗甲状腺薬の長期使用の害よりも有害である。 甲状腺機能亢進症の131I治療後の甲状腺機能低下症は.早期発症甲状腺機能低下症と晩期発症甲状腺機能低下症に分類される。 早発性甲状腺機能低下症の発生率は幅があり(5%〜40%).その発生率は患者の甲状腺の放射線に対する感受性と131Iの線量に密接に関係している。 晩発性甲状腺機能低下症の発生率は外国では高く.10年後には40%〜70%に達し.中国では比較的低いことが報告されている(中国と外国では使用される131Iの線量に大きな差がある)[31]。 晩発性甲状腺機能低下症の原因は.現在多くの学者によって.環境要因によるヨード過剰摂取と同様に.自己免疫と自然退縮に関係していると考えられている[32]。
核医学と内分泌学の専門家は.甲状腺機能低下症は甲状腺機能亢進症の131I治療の避けられない結果であることに同意しており.同時に甲状腺機能亢進症の131I治療後の甲状腺機能低下症は深刻な悪影響ではないと信じている。 これは.131I治療における数十年の経験と甲状腺機能低下症に対する深い理解が組み合わさった結果である。 甲状腺機能低下症は131Iで治療した甲状腺機能亢進症に特有なものではないため.治療方法に関係なく最終的には年間3%の割合で起こることになり[33].自然発生的な甲状腺機能低下症は甲状腺機能亢進症の自然史の一部である可能性がある。 さらに.チロトロピンの測定は甲状腺機能低下症の診断に高感度で正確かつ特異的であり.レボチロキシン補充療法を適用することで容易に改善され.ATDの長期使用による副作用を避けることができる。 したがって.甲状腺機能低下症が甲状腺機能亢進症治療の好ましい方法として131Iに影響を及ぼすべきではなく.それどころか.海外の学者の中には.高い治癒率を達成し.甲状腺がんのリスクを減らすために.甲状腺を摘出するために1回の大量投与を行い.その後補充療法を行うことを提唱している者もいる[34]。 甲状腺機能低下症の補充療法は比較的簡単で効果的であり.医療費も安い。 2011年のアメリカ甲状腺学会と臨床内分泌医会の甲状腺機能亢進症の診断と治療に関するガイドライン[20]では.131I治療はバセドウ病を治すことができる方法であり.治療後に甲状腺機能低下症が出現することが131I治療の目的であるため.甲状腺機能亢進症は完全に治ったと考えられると明記している。
結論
バセドウ病甲状腺機能亢進症に対する131I治療は安全で効果的である。 しかし.患者の選択.治療の目標.治療用量の計算にはまだ論争がある。 性別.年齢.罹病期間.症状.徴候.臨床検査.甲状腺腫瘤.甲状腺組織.24時間ヨード取り込み率.甲状腺組織1gあたりの131I投与量の単変量解析[35]から.罹病期間.甲状腺腫瘤.24時間ヨード取り込み率.甲状腺組織1gあたりの131I投与量が131I治療の効果に影響する主な因子であることが示唆される。 したがって.131Iの1回治療率を向上させるためには.131I投与量の調整に影響を与える複数の因子を同時に考慮する必要がある。