概要
エンテロウイルスには、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、および近年新たに発見された新型エンテロウイルス68-71が含まれる。 コクサッキーウイルス、エコーウイルス、新型エンテロウイルスとヒトの疾病との関係について説明する。 これらのウイルスは世界中で広範な、あるいは流行性の疾病を引き起こし、身体のあらゆるシステムに影響を及ぼし、特に小児期において、人々にとってますます重要な存在となっている。 臨床像は複雑で多様であり、ほとんどの症例は軽症であるが、生命を脅かすこともある。 無菌性髄膜炎、ポリオ性脊髄炎様疾患、心筋炎、流行性胸痛、発疹、ヘルペス咽頭炎、呼吸器感染症、小児下痢症、流行性急性結膜炎などを引き起こすことがある。
疫学
患者およびウイルス保菌者が感染源である。 ウイルスは主に糞便中に1～18週間排泄されるが、咽頭からも短期間（約3週間）排泄されることがある。 ウイルスは患者の脳脊髄液、血液、胸水、発疹水疱血漿、骨髄、唾液、尿から分離される。 感染経路は主に腸管であるが、呼吸器を介したり、汚染された手指、食物、衣服、食器から感染することもある。
コクサッキーウイルスとエコーウイルスは非常に広く蔓延しており、夏と秋に流行が多くなる。 小児への感染は成人への感染よりも頻度が高いが、成人を中心とした流行も報告されている。 これらのウイルスは伝染力が強く、家庭内や集団施設内で容易に感染し、二次感染は40〜70％と高いが、潜伏感染の方が顕在感染よりはるかに多く、その割合は130：1にも達する。 本疾患は1年中見られるが、夏と秋に高い流行が見られる。 毎年同じ地域でウイルスの型が変わることが多く、これが疫学的特徴である。 エンテロウイルス感染症の診断は、糞便ウイルスの分離に加えて、血清免疫学的証拠に基づく必要がある。
病因
31種類のエコーウイルスが同定されており（1～34型、うち10型、28型、34型はその他のウイルスに分類されている）、ヒトにのみ感染性を示すが、哺乳マウスには病原性を示さない。 サルの腎臓またはヒトの腎臓細胞はエコーウイルスに感受性があり、ウイルスを分離するために一般的に使用されている。 1986年以降、既知のコクサッキーウイルスやエコーウイルスとは異なる免疫学的特異性を持つ新しいエンテロウイルス68-71型が発見された。 一般にエンテロウイルス型間の交差免疫はありません。 抗原性の交差があるのは数種類のみである。
症状
臨床症状は複雑で多様であり、同じ型のウイルスが異なる臨床症候を引き起こすこともあれば、異なる型のウイルスが同様の臨床症状を引き起こすこともある。
1.無菌性髄膜炎、脳炎、麻痺性疾患
(1)無菌性髄膜炎 A7A9型、B2-5型がコクサッキーウイルスの代表的な型である。 エコーウイルス4型、6型、9型、30型、エンテロウイルス71型はしばしば無菌性髄膜炎の集団発生を引き起こし、エコーウイルス2型、3型、5型はしばしば播種性症例を引き起こす。 約90％はコクサッキーBとエコーウイルスが原因である。 無菌性髄膜炎の集団発生は広範囲に分散し、感染力が強く、多くは夏と秋に発生し、症例の大半は14歳以下の小児に起こるが、流行時には成人も発症することがある。
エンテロウイルス無菌性髄膜炎の臨床症状は、他のウイルスによるものとあまり変わらず、小さな乳幼児では神経症状がないことがほとんどであるが、年長児では発熱、頭痛、嘔吐、腹痛、咽頭痛、羞明などの症状がみられ、発疹を伴うことが多い。 二峰性の発熱がみられることもある。 9型エキノコックス髄膜炎では、主に斑状丘疹、時にあざを伴う発疹がみられることがあります。 患者の約1/3は、発症後1～2日で髄膜刺激徴候を呈する。 一般的な経過は5〜10日で、多くは麻痺はないが、一時的な筋力低下がみられることもあるが、体力の回復は遅く、成人では髄膜刺激徴候が数週間から数ヶ月続くこともある。
(2)麻痺性疾患 コクサッキーA7、9、10、B1〜5、EK4、6、9、11、14、30が原因となる。 しかし、エンテロウイルス71は、流行性麻痺を引き起こす可能性のある非ポリオウイルスの主なものである。 一般に症状は軽く、回復も早く、後遺症を残すことはほとんどありませんが、パンデミックでは髄膜麻痺を起こす重症例に遭遇することがあります。 コクサッキーA2、5、6、9およびEK6、22が多発性橈骨炎を起こしたとの報告がある。
(3)脳炎 夏季脳炎の症例からコクサッキーウイルスが分離され、夏季脳炎の15％がコクサッキーウイルスによるものとさえ言われている。 コクサッキーA2、5、7、9およびB2、3、4は脳炎を引き起こす可能性があり、EK4、6、9、11、30も引き起こす可能性があり、特にEK9がより一般的です。 エンテロウイルスによる脳炎の臨床症状はB型脳炎と類似しており、発熱、錯乱、けいれん、昏睡、平衡障害などがみられ、脳波異常を伴うこともある。 コクサッキーB群ウイルスは、新生児や乳児に広範な脳炎を起こすことがあり、心筋炎や肝炎を伴うことが多く、多発性で、急性に発症し、けいれんが頻発し、呼吸不全を起こしやすく、重症例では死に至ることもある。
2.心臓病
主にコクサッキーB2、3、4型ウイルスが原因で、心臓病の1/3から1/2がこのウイルスによるものですが、A4、16型、EK6、8、9、22、30型ウイルスも引き金になることがあります。 コクサッキーB群ウイルス感染患者の33％が流行時に心臓病変を起こすことが示唆されている。 主に新生児や幼児に発症し、時に年長児にも、近年では成人にも発症し、青少年が最も多く、ほとんどが播種性で、女性よりも男性の方が多い。 一般に、7〜10日間の一過性の発熱と風邪症状で始まることが多く、その後心臓症状が現れる。 脱力感、胸痛、頻呼吸、息切れなどがみられる。 心臓の臨床症状は以下のタイプに分類される。
(1) 急性心不全 新生児に最も多いが、成人にも起こりうる。 発症は突然で、発作性の咳、蒼白、チアノーゼ、呼吸困難を伴い、心不全も急速に起こる。 心音はかすれ、心拍数は増加し、肝腫大は急速に起こり、肺水腫を伴い、心電図は低電圧、頻脈、T波逆転、ST区分低形成を示す。 急性心膜炎は心筋炎を伴うことも、単独で起こることもある。 急性心筋炎では血清心酵素がしばしば上昇する。
(2)不整脈 臨床症状には、早発、頻脈、さまざまなタイプの伝導ブロックが含まれる。 心電図検査は診断の確定に役立ちます。 軽症の場合は回復が早いが、数カ月持続したり、数年再発することもある。 このタイプが最も多い。
(3) 突然死は夜間に起こることが多く、剖検では心筋虚血性梗塞または広範な心筋壊死が確認され、心筋細胞からエンテロウイルス抗原が検出されることがある。
(4)慢性心筋症 近年、多くの国でコクサッキーB群ウイルスによる亜急性あるいは慢性の心臓病変が多数報告されており、心臓伝導系、心内膜、心臓弁、心膜などが侵され、弾力線維過形成、慢性心筋症、狭窄性心膜炎などを生じる。 胎児期の感染症は、先天性石灰沈着症などの先天性心疾患につながることがある。 患者の約1/3、特に新生児や乳児は、嘔吐、痙攣、無反応などの神経症状を示すことがある。 脳脊髄液には単核球症がみられることもあれば、まったく正常なこともある。 脳心筋症と呼ばれることもある。
3.流行性筋肉痛または流行性胸痛
多くはコクサッキーウイルスB群1～6型が原因ですが、A群1、4、6、9、10型やエコーウイルス1、2、6、9型も原因となります。 局所的な流行がしばしば起こります。 年長児や若年成人に多い。 主な症状は発熱（最高39～40℃）と発作性の筋肉痛で、全身の筋肉が侵されることがありますが、腹部が最も多く、特に横隔膜が侵されやすいとされています。 筋肉痛の重症度はさまざまで、重症の場合はショックを起こすことさえある。 小児の場合、筋肉痛は軽度で、筋活動とともに増強する。 胸部X線検査では異常所見はない。 筋肉痛は4～6日後（12時間～3週間後）に自然に消失することがほとんどです。
4.ヘルペス咽頭炎
主にコクサッキーA群ウイルスが原因で、A2、4、6、9（1～10）、16、22型が多く、B群ウイルス1～5型も発症することがあり、エコーウイルスは少ない。 この病気は世界中に分布または流行し、感染力が強い。 潜伏期は平均4日程度で、発熱、咽頭痛（嚥下時に痛みが顕著）、咽頭充血、咽頭には直径1〜2mmの灰白色のヘルペスが散在し、その周囲に赤色の後光、ヘルペスの潰瘍化により黄色の潰瘍が形成される。
5.発疹症
エンテロウイルス感染症の過程で、しばしば発疹が現れ、コクサッキーウイルスA群2、4、9、16型とB群1、3、5型と発疹はかなり密接な関係があり、エコーウイルス4、9、16型の感染症は特に発疹が起こる。 発疹は乳幼児や小児に多いが、成人では少ない。 潜伏期は3〜6日が多く、発症時には発熱や咳、咽頭痛などの上気道症状がみられ、その後発疹が出現します。 発疹は多形性で、黄斑状皮疹、黄斑丘疹状皮疹、風疹様皮疹、ヘルペス様皮疹、麻疹様皮疹などがある。 また、熱が下がってから現れる発疹もあり、その多くはエコーウイルス16型によるもので、幼児では急性の発疹と間違われやすい。 コクサッキーA9はしばしば点状出血を起こす。 発疹に加え、時に全身または頸部、後頭部のリンパ節腫大を伴う。
6.呼吸器感染症
エンテロウイルスは上気道感染症を引き起こすことが多く、コクサッキーウイルスA21、24、B2-5は軽度の呼吸器感染症の流行を引き起こし、A21は主に軍のキャンプで流行し、咽頭ぬぐい液の陽性率が高い。 エコーウイルス4、7、11、20、25、30型などはある種のインフルエンザ様疾患や咽頭炎を引き起こし、コクサッキーB1、4型は気管支炎を引き起こし、コクサッキーA9、16型、B4、5型やエコーウイルス9、19型は小児肺炎や毛細血管性細気管支炎などの下気道感染症を引き起こし、呼吸困難、チアノーゼ、低酸素症などが持続し、窒息死することもあります。 エンテロウイルス68が肺炎や細気管支炎の原因であることが示されている。
7.手足口病
主にコクサッキーウイルスA5、9、10、16、B2、5、特にA16が原因ですが、エンテロウイルス71も原因となります。 発疹から原因ウイルスが分離されたという報告もある。 感染力が強く、家族全員が罹患することが一般的で、潜伏期間は2〜5日で、局所的な大流行を起こすことがあります。 初期症状には、微熱、鼻水、食欲不振、口内炎、嘔吐、下痢が含まれます。 小さなヘルペスが口腔粘膜に現れ、多くの場合、舌、頬粘膜、硬口蓋に分布し、歯肉、扁桃腺、咽頭にも見られることがあり、やがてヘルペスは潰瘍に潰瘍化する。 同時に口内炎では、手の甲、指の間、時には体幹、大腿、臀部、上腕および他の場所に位置し、手と足に、皮膚の斑状丘疹状の発疹を表示することができます。 丘疹はすぐに小さなヘルペスに変わり、水痘の発疹より小さく、少し硬く、数個から数十個で、2～3日以内に自己吸収され、かさぶたは残りません。 予後は一般に良好で、ほとんどが自然治癒するが、再発することがあり、時に無菌性髄膜炎、心筋炎などを伴うことがある。
8.乳児下痢症
エコーウイルスと乳児下痢症は非常に密接な関係があり、子供の糞便から6、7、11、14、18種類のウイルスが分離されることが多く、18種類のウイルスが産科病棟で下痢症の流行を引き起こしている。 臨床症状は一般的な乳児下痢症と類似しており、ほとんどが軽度である。 健康な小児の糞便中のエンテロウイルスの培養陽性率が高いため、下痢症が原因であると診断するには、他の疫学的および血清学的証拠が必要である。
9.急性流行性出血性結膜炎
潜伏期間は約1日。 主な臨床症状は急性結膜炎である。 突然、眼瞼が赤く腫れ、結膜が充血し、涙を流し、濃厚な分泌物や結膜下出血を認めることもあるが、強膜や虹彩が侵されることはまれである。 耳下腺が腫大することがあるが、全身症状はほとんどなく、ほとんどが1～2週間以内に自然治癒する。
10.新生児コクサッキーウイルスおよびエコーウイルス感染症
新生児期のエンテロウイルス感染症は、年長の乳児や幼児と同様の臨床症状を示すが、重症の全身性感染症を起こす症例も多く、コクサッキーB2-5およびエコーウイルス11によるものが最も多く、コクサッキーA3、9および16によるものも少数存在する。 子宮内感染は早期に発症しますが、周産期感染の多くはやや遅れて発症します。 発症は通常生後3～7日からで、初期の全身症状は落ち着きのなさ、軽躁状態、一過性の呼吸困難、発熱など軽度の非特異的なもので、前駆症状と重篤症状の間に1～7日の症状改善間隔があることもある。 全身性の重篤な症状は、主に急性心筋炎または広範な肝炎によって現れ、心筋炎はしばしばB群コクサッキーウイルスによって引き起こされ、しばしば脳炎を伴う。 新生児は突然、呼吸困難、心拍数の増加（しばしば毎分200回を超える）、心肥大、収縮期雑音、心電図変化を呈し、最終的に心不全とショックで死亡することがあり、脳、肝臓、膵臓、副腎など多臓器の全身性障害を伴うことが多いが、症例致死率は一般に50％以下であり、生存者の心筋機能は短期間で回復し、数人は数週間遅れることもある。
重症新生児肝炎のほとんどの症例はエコーウイルス11型によって引き起こされるが、エコーウイルス4型、6型、7型、9型、12型、14型、19型、21型、31型も報告されている。 初期症状は、摂食拒否と嗜眠、黄疸の深化、1～2日以内の進行と出血傾向、皮膚あざ、アシドーシス、出血症状の悪化、肝不全、腎不全、けいれんなどである。 肝機能異常、アミノトランスフェラーゼ上昇、血小板減少、プロトロンビン時間延長など。白血球数、分類は正常。
11.免疫不全患者に起こる慢性髄膜脳炎
先天性または続発性のBリンパ球欠損症では、主にX関連ガンマグロブリン欠損症の小児がエンテロウイルス感染症に罹患すると、慢性で持続性の中枢神経系病変を起こすことがある。 多くはエコーウイルスによるもので、コクサッキーA4、11、15、B群2、3型の分離報告もある。神経症状がないか、頭痛、軽い頚部硬直感、眠気、運動機能低下のみで始まることもある。 その後、四肢の振戦、眼底浮腫、痙攣、不安定な歩行、運動失調がみられる。 これらの徴候および症状は軽度または重度であり、経過中に変動する。 脳脊髄液のリンパ球減少、蛋白は一般的な無菌性髄膜炎より高く、脳脊髄液から数ヶ月から数年間繰り返しウイルスが検出されますが、糞便中の陽性率は低く、脳、肺、肝臓、脾臓、腎臓、心筋、骨格筋、骨髄からもウイルスが検出されることがあります。 したがって、この病気はウイルスが直接組織や臓器に侵入することによって起こると考えられている。
12.その他
エンテロウイルスは耳下腺、肝臓、膵臓、精巣などの臓器にも侵入し、対応する臨床症状を引き起こすことがあります。 また、近年ではエンテロウイルス感染症がリウマチ、腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病などに関連していると考えられています。
検査方法
1.血液検査
末梢血白血球数はほぼ正常ですが、一部のエンテロウイルス感染症では増加することがあり、好中球も増加することがあります。
2.ウイルス分離
一般的には咽頭ぬぐい液と糞便からウイルスを分離して検査しますが、脳脊髄液、胸水、心嚢液、血液、ヘルペス血漿、生検や剖検で得られた組織からもウイルスを分離できます。 検体は入手したらすぐに検査に送るべきである。 サル腎臓、ヒト胚腎臓、ヒト羊膜、ヒト2倍体細胞またはHela細胞、KB継代細胞に接種して組織培養し、細胞障害性病変を観察することができる。 複数の組織培養細胞で同時に分離することにより、陽性率を高めることができる。 陽性の検体は、型特異的免疫血清による中和検査で型が同定される。 コクサッキーAウイルス感染が疑われる場合、組織培養の陽性率は高くないので、検体を哺乳マウスに皮下、腹腔内または脳内ルートで接種し、ウイルスを分離する必要がある。 コクサッキーBウイルスは子ラットにも感染する。
3.血清免疫学的検査
血清は二重に採取し、型特異的抗体のレベルを測定する。 一般に、中和試験、補体結合試験、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA、酵素標識測定法）、ラジオイムノアッセイなどを用いて型特異的抗体量を測定することができるが、このうち中和試験が最も信頼性が高く、中和抗体の消失が最も遅く、型特異性も強い。 抗体価が回復期に初期の4倍以上に上昇すれば、診断上重要である。
4.免疫蛍光迅速診断法
免疫抗体を蛍光染色して抗原を同定することにより、迅速診断の目的を達成することができる。 しかし、現在のところ、ポリオウイルス感染症を除き、エンテロウイルス感染症はあまり多くなく、様々な型特異的免疫血清を調製する必要があるため、多くの手続きが必要である。 最近では、多くの血清型に共通するVP3-ZC抗原や、多くの血清型のVP1キャプシド蛋白と交差反応するモノクローナル抗体を用いることで、免疫診断法が改良されてきているが、まだ研究段階である。
5.核酸ハイブリダイゼーション
異なる血清型のエンテロウイルスのゲノム間には相同性が存在するため、特に非コード領域の一部の5′末端は高度に保存されており、核酸ハイブリダイゼーションに利用できるため、近年エンテロウイルスの同定は新たな飛躍を遂げている。 近年、PCR法を用いて単一遺伝子や短いDNA配列を増幅し、プローブとハイブリダイゼーションさせる方法が臨床応用されている。 エンテロウイルス中枢神経系感染症の流行において、脳脊髄液からのエンテロウイルスRNAの検出は高い陽性率を示し、ウイルス培養に要する平均6〜8日よりもはるかに早い24時間以内に結果が得られる。 PCRで増幅した臨床検体を非同位体標識エンテロウイルス・プローブでハイブリダイズすると、数時間以内に結果が得られ、臨床診断の確定に大いに役立つ。
診断
エンテロウイルス感染症の臨床症状は複雑で多様であり、健康な集団の中にも糞便キャリアの症例が多く存在する。 そのため、診断には細心の注意が必要であり、以下の点を満たして初めて診断が確定する。
1.患者の体液（胸水、心嚢液、脳脊髄液、血液、ヘルペス液など）や生検（または剖検）組織からのウイルス分離は診断的価値があるが、咽頭ぬぐい液や糞便からのウイルス分離だけでは診断できない。
2.回復期（発症後3～4週間）に血中抗体価が発症初期と比較して4倍以上に上昇する場合は、最近感染した可能性がある。 中和抗体測定が最も信頼できる。
3.流行性筋肉痛、ヘルペス咽頭炎、急性小児心筋炎、無菌性髄膜炎、急性流行性結膜炎などの臨床症候を認める。 咽頭ぬぐい液や糞便から同型のウイルスが繰り返し分離されること、患者と接触していない対照者よりもウイルスの分離率がはるかに高い周辺部の同病者から同型のウイルスが検出されることなどが診断の参考となる。
治療法
今のところ特異的な治療法はなく、一般治療と対症療法が中心である。 急性期には安静を心がけ、嘔吐や下痢がある場合は水分電解質バランスに注意し、けいれんや激しい筋肉痛がある場合は鎮静剤や鎮痛剤を適切に投与する。 心不全を伴う急性心筋炎を発症した場合は、早期に迅速トリコモナス化学療法を行い、酸素供給、利尿などの積極的蘇生を行う。
動物実験によると、副腎皮質刺激ホルモンは初期のインターフェロンの合成を阻害し、ウイルスの繁殖を促進するため、一般的に病気の初期には適用を勧めないが、心不全、ショック、重症不整脈を伴う急性心筋炎のような特定の重篤な病態に対しては、診療所では依然として副腎皮質刺激ホルモンを使用しており、副作用は認められていない。 成人では一般にヒドロコルチゾンまたはプレドニゾンが使用される。
予後
エンテロウイルス感染症の大部分は軽症で、通常は何事もなく回復します。 心臓、脳、肝臓などの重要な臓器に影響を及ぼす全身性感染症の新生児は重篤な状態にあり、予後不良です。 急性中枢神経系感染症で麻痺が起こることはまれで、軽度の麻痺であればすぐに回復し、後遺症を残すことはほとんどありません。 パンデミックで延髄や脳橋に侵入した個々のウイルスも生命を脅かすことがある。 急性心筋炎はほとんどが回復するが、突然死が起こることもあり、この病気が長引いたり、繰り返し発症したりすると、慢性心筋症になることもある。
予防
環境衛生と個人衛生の重視、運動の強化はすべてこの病気の流行を防ぐのに役立ちます。 患者と接触する乳幼児には、ガンマグロブリンまたは胎盤グロブリンを注射して感染を予防することができる。 弱毒生ポリオワクチンの広範な投与は、腸管干渉効果をもたらすことによって、他のエンテロウイルスによって引き起こされる無菌性髄膜炎の流行を抑制するためにも使用されている。 これは非特異的な予防法であり、さらなる研究が必要である。 コクサッキーウイルス、エコーウイルス、その他のエンテロウイルスには多くの型があるため、型特異的ワクチンの調製は困難であり、現在のところ普遍的に使用することはできない。