進行性固形癌には.不適切な化学療法という問題が存在する。一方では.腫瘍の発生と退縮は複数の因子や遺伝子が関与する複雑なプロセスであり.腫瘍のゲノミクスやプロテオミクスに関する人間の理解はまだ非常に不完全であるため.臨床現場では個別化治療の実現が難しく.多くの患者が効果のない化学療法を無駄に経験しているためである。そこで.大腸がんに対する緩和化学療法の臨床の現状を分析した。
進行大腸がんは.他の腫瘍と同様.生存期間が短いため.化学療法が行われることが多い。進行大腸がんは.化学療法を併用することで最近の有効性を高めることができますが.長期生存期間の延長には非常に限界があることが証明されています。腫瘍化学療法は常に「効果は処方を変えない」ことを標榜してきました。腫瘍が進行して初めて.治療の中止や変更の適応となる。
実際.化学療法の効果は2-3サイクルで最も明らかになることが多く.その後の化学療法は達成された効果をさらに強固なものとし.腫瘍進行までの期間（TTP）.無増悪生存期間（PFS）.生存期間（OS）を延長させることを目的とする。これらの生存期間を評価する時間指標の延長を追求する臨床では.化学療法が有効な患者さんでも.寛解期の大半を数週間.数十週間の化学療法に悩まされることになります。
その間.対症療法や支持療法とともに.毒性副作用のために化学療法を延期したり.薬剤の量を減らさなければならないことも多く.QOLが非常に悪くなってしまうのです。そのため.化学療法後の無増悪腫瘍の治療期間をどの程度にするかについては.医師の間でも大きな意見の相違があります。英国で190人の医師を対象にした調査では.進行大腸がんに対して化学療法が有効な3ヵ月後に化学療法を中止する医師は30％.化学療法が有効な6ヵ月後に中止する医師は50％.残りの20％は化学療法を無制限に行うことを選択するという結果が出ています。
現在.腫瘍学の分野では.生存期間を延長するためには.患者さんのQOLも考慮すべきであると徐々に認識されるようになりました。化学療法による重篤な毒性副作用や患者さんの長期にわたるQOLの低下を.限られた生存期間の延長と引き換えにすることは不適切です。しかし.毒性副作用を回避または軽減しQOLを確保するために.生存期間の延長を犠牲にすることは賢明ではありません。したがって.患者のQOLを考慮しながら有効性と生存利益を追求することが.今日の大腸癌の内科的治療におけるコンセンサスである。
他の腫瘍種を対象とした多くの臨床試験で.治療期間の短縮は腫瘍の進行までの時間を短縮するが.生存率にはほとんど影響を与えないことが示されている。最近.いくつかの試験で化学療法のStopandGoモデルが検討されており.併用化学療法を数サイクル行った後に元のレジメンを中止し.単剤で数サイクル維持するか.無治療で数サイクルを断続的に行い.その後元のレジメンの化学療法を再度行うというものである。
OPTIMOX1試験では.進行大腸がんに対してFOLFOX7による化学療法を6サイクル行った後.シュウ酸白金を中止してLV5FU2レジメンのみを12サイクル維持することにより.FOLFOX4継続化学療法と同様の短期有効性.PFS.腫瘍進行までの生存期間が得られることが実証されました。そして.この研究の本来の目的も達成されました。すなわち.単剤維持療法群では.シュウ酸白金を12サイクル中止したことにより.3度および4度の神経毒性反応が有意に減少したのです。なお.本試験の継続化学療法群はFOLFOX4レジメンで治療されたのに対し.維持療法群はFOLFOX7レジメンを6サイクル治療したため.シュウ酸白金の投与強度が継続群より維持群で37％高く.維持期のシュウ酸白金中止による効果の低下を補償した可能性があります。
しかし.初回併用化学療法の効果が両群で同等であったことから.FOLFOX7レジメンにおけるシュウ酸白金酸の用量強度の増加は.生存率にほとんど影響を及ぼさなかったと考えられます。また.両群で5FU/LVの投与法が異なっており.維持療法として簡便化したLV5FU2（sLV5FU2）を用いた維持療法の方が臨床成績に大きな影響を与えた可能性があり.先行研究でもこのsLV5FU2レジメンでより顕著なPFS延長が確認されています。
併用化学療法後に5FU/LV単剤維持療法を行うことも有効であることから.化学療法の毒性をさらに軽減しQOLを改善するために.単剤維持療法モデルをベースに.併用化学療法数サイクル後に化学療法を中止し.数サイクルの間隔を置いて元の化学療法レジメンを再度行う間欠化学療法モデルが試みられた。化学療法の期間を短縮することはTTPの短縮につながるが.腫瘍の進行後に再び同じレジメンを用いた治療が患者にも有益であることを示唆した研究もある。
Maughanらは.12週間の単剤化学療法で安定または効果が得られた大腸がん患者を.腫瘍進行まで化学療法を中止し.その後同じレジメンで化学療法を行う間欠投与群と.腫瘍進行まで化学療法を継続する継続投与群に初めて無作為に分類した。その結果.間欠投与群の患者さんでは.毒性副作用および重篤な有害事象（SAE）が連続投与群に比べて有意に少なかったものの.両群間で生存期間に有意差は認められませんでした。この研究は.化学療法の累積毒性をあまり考慮しない単剤レジメンに対するものであったが.このStopandGo治療のコンセプトをCPT-11.シュウ酸白金製剤ベースの併用レジメンに拡張すれば.より有意義な研究になったであろう。なぜなら.高コスト.高毒性.低ベネフィットが.これらの併用レジメンの継続を制限する主な要因であるからです。
OPTIMOX2試験[4]の結果.間欠的化学療法群の患者のPFS中央値は.併用化学療法後の単剤維持療法に比べ有意に短かったものの（28週対32週.P=0.01）.疾患制御期間（DDC,Durationofdiseasecontrol）中央値として計算すると.すなわち, 第一選択化学療法による無増悪期間と第二選択化学療法による無増悪期間の合計であるDDCを計算すると.両群間に有意差は認められなかった（36週間 vs. 41週間.P=0.17）。間欠的治療は.無治療期間があるため.腫瘍の進行が早くなり.PFSが短くなる可能性はあるものの.進行後の再治療により.逆に.先の無治療期間の生存への影響を補うことができ.同時に.無治療期間があるため.腫瘍進行期間の短縮を補い.患者のQOLが良くなると推察されます。
Harrisらは.間欠的治療が薬剤耐性クローンの出現を遅らせ.その結果.腫瘍の長期制御を容易にしたのではないかと推察している。また.FOLFIRIレジメンに2ヶ月間の化学療法（4サイクル）と2ヶ月間の間欠的治療（4サイクル）を加えたものと.FOLFIRIレジメンに腫瘍進行まで化学療法を継続したものを比較した試験では.両群間でPFS.OSともに有意差がなく.この間欠的化学療法というモダリティは患者のQOLの向上だけでなくコスト削減にもなることがさらに示唆された。
StopandGoと持続的化学療法という2つの治療法の有効性を比較する場合.時間的な試験エンドポイントを評価指標とすることがより適切である。治療レジメン変更後や断続的な治療後の複数の治療段階の有効性を総合的に評価するのには適さない。一方.OSは経過観察治療に大きく影響され.あるレジメンの有効性を反映することは困難である。
DDCとPFSの関係には3つのケースがある。1つ目は維持療法または間欠療法後に腫瘍が進行し，再度併用療法を行った後にPRまたはSDであれば，DDCはPFSに2回目の併用療法のPFSを加えたものと等しくなる。は維持療法または間欠療法後の腫瘍進行で.再度併用療法を使用した後に腫瘍がPDを獲得した場合.DDCはPFSに等しい；3は維持療法または間欠療法後の腫瘍非進行（PRまたはSD）であり.再度併用療法を使用した後に腫瘍がPDを獲得した場合.DDCはPFSに等しい；である。
ほとんどの進行性腫瘍は.複数サイクルの継続的な化学療法を行った後.耐性の発現により最終的に不成功に終わるか.あるいは耐えがたい毒性副作用の発現により早期に中止されることになる。今後.維持療法では.シグナル伝達阻害剤.アンチセンス薬.免疫調整剤などの非細胞毒性薬剤の役割がより重視されるようになると考えられます。なぜなら.これらの非細胞毒性薬は.短期的には腫瘍退縮を誘導する効果は低いものの.腫瘍細胞の増殖を抑制することができ.毒性の副作用が少なく.腫瘍進行の時期を遅らせ.患者の生存に有益である可能性があるからである。我々の基礎研究では.EGFRチロシンキナーゼ（EGFR-TK）阻害剤であるイレッサは.大腸がん細胞内の化学療法剤の濃度を相当期間維持できること.化学療法によって引き起こされるDNA損傷の修復を阻害できること（シュウ酸プラチナ.CPT-11など）が確認された。
したがって.イレッサを化学療法開始後に順次投与すれば.このようなレジメンは理論的に妥当であり.腫瘍増殖期間の延長に有効であると考えられる。このため.化学療法でPRまたはMRを獲得した進行肺がん患者に対して.化学療法を中止し.IRESSA治療を順次適用する臨床第II相試験を実施しました[8]。その結果.有効性と毒性が評価可能な33名の患者の有効率は24.2%.病勢コントロール率は93.9%.化学療法でPRを得た患者のうち1名はその後のIRESSA治療でCRを達成しました。 IRESSA治療の毒性のほとんどは軽度で可逆的であり.IRESSAは大多数の患者において化学療法の効果を強化するだけでなく.ほぼ4分の1の患者の効果を改善することが予備的に示されている。
従来の化学療法が有効な後の継続的な化学療法と比較して.化学療法を停止してIRESSAを順次適用することにより.ほとんどの患者で化学療法の有効性を維持し.化学療法の有効性を延長し.化学療法の毒性を回避することができます。肺がんと大腸がんでは生物学的特徴が異なりますが.大腸がんに対する分子標的薬による維持療法を行うことは.一つの手段であることは間違いないでしょう。海外では.OPTIMOX1.OPTIMOX2試験を踏まえて.最近.VEGFを標的とするモノクローナル抗体ベバシズマブとEGFRチロシンキナーゼを標的とするエルロチニブの併用療法で効果を得た後の維持療法であるOPTIMOX3試験が開始され.この結果を注視しています。
最近.GrotheyAら[9]は.11の第III相臨床試験のデータを解析し.フルオロウラシル.CPT-11.シュウ酸白金の3クラスすべての薬剤を投与された進行大腸がん患者は.これらのうち1または2薬剤のみを投与された患者よりもOS期間が著しく長いこと（P=0.0001）.3クラスすべてを使用したか否かは.ファーストラインの化学療法レジメン（CPT-11ベースまたはシュウ酸白金ベース）がOSにより影響を与えたよりも重要であったことを明らかにした。
GERCORの無作為化臨床試験では，FolfiriからFolfox6への連続投与，またはFolfox6からFolfiriへの連続投与は，有効性と生存率が同程度であることが確認された。進行大腸癌の治療では，ファーストラインやセカンドラインでどのレジメンを選択するかはあまり気にせず，個々の患者の状況に応じて3クラスの化学療法剤と分子標的薬の治療を合理的にアレンジし，併用療法，維持療法，間欠療法を段階的かつ秩序的に行うことが重要であることが示唆された。
結論として.進行大腸がんに対する従来の化学療法の原則は揺らぎ始めている。QOLを向上させるためには.特に化学療法が既に有効な進行大腸癌患者に対して.適度な化学療法の問題に注意を払い.過剰な化学療法を避ける必要がある。したがって.5Fu様単剤による維持療法.あるいは併用化学療法のベネフィット後の分子標的薬.さらには併用化学療法のベネフィット後の治療中止による間欠的化学療法の模索.さらには併用化学療法の期間や維持療法・間欠療法の期間は.薬剤経済学.医療倫理学の両面から.今後の大腸癌の臨床研究の課題であろうと思われます。