アレピタントカプセルの使用方法

承認日
改定日
アレピタントカプセルの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬品名] 薬品名
一般名：アプレピタントカプセル
英語名：Aprepitant Capsules
羽生ピンイン: Aruipitan Jiaonang
原材料名
本製品の主成分は「アレピタント」です。
Chemical name: 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
化学構造式。
分子式：C23H21F7N4O3
分子量：534.43
物件紹介
本製品の内容物は.白色またはオフホワイトの小粒の錠剤です。
効能・効果
アレピタントカプセルは.催吐性の高い抗悪性腫瘍剤による初回治療および反復治療時の急性および遅発性の悪心・嘔吐の予防を目的として.他の制吐剤との併用が認められています（「用法・用量」の項を参照）。
仕様
(1)80mg.(2)125mg
用法・用量］
本製品は.経口カプセルタイプです。
グルココルチコイドおよび5-HT3拮抗薬と併用して3日間投与する。 治療を開始する前に.5-HT3 拮抗薬の説明書をよく読む必要があります。 本剤の投与は.化学療法の1時間前（1日目）に125mg.2日目および3日目に80mgを1日1回朝経口投与することが推奨されている。
中国で実施された臨床試験では.催吐性の高い抗悪性腫瘍化学療法による悪心・嘔吐を防ぐために.以下のレジメンが使用されました。
 1日目 2日目 3日目 4日目 アレピタント* 経口 125mg 経口 80mg なし デキサメタゾン** 経口 6mg 経口 3.75mg 経口 3.75mg グラニセトロン* 静注 3mg なし なし * アレピタントは1日目は化学療法の1時間前.2日目と3日目は午前中に経口投与する。
**デキサメタゾンは.第1日目の化学療法の30分前および第2～4日目の朝に.薬物相互作用により決定された用量で投与する。
1日目の化学療法の30分前に†Glastronを投与。
一般情報
本製品とグルココルチコイドの併用に関する追加情報については.「薬物相互作用」を参照してください。
併用する制吐剤は.その説明書に記載されています。
本製品は.食事の有無にかかわらず摂取することができます。
年齢.性別.人種.体格指数（BMI）が異なる患者さんでも.投与量の調節は必要ありません。
重篤な腎機能障害（クレアチニンクリアランス <30 ml/min）のある患者及び血液透析を受けている末期腎疾患患者では.本剤の用量調節は必要ない。
軽度から中等度の肝不全（Child-Pugh スコア 5-9） の患者さんでは.投与量の調節は必要ありません。 重篤な肝不全（Child-Pugh 分類スコア >9）の患者を対象とした本製品の臨床試験は行われていない。
[副反応】をご覧ください。］
アリピタントの総合的な安全性は.約6500人の患者さんで評価されました。
催吐性の高い化学療法(HEC)
国内臨床試験
催吐性の高い抗悪性腫瘍剤による化学療法（HEC）を受けている中国人患者を対象に.無作為化比較臨床試験を実施し.412名の患者に化学療法の第1サイクルでアリピタントを投与し.そのうち240名が第2相化学療法に移行しました。 アリピタントとグラニセトロンおよびデキサメタゾンを併用した投与法（アリピタント投与群）は.概ね良好な忍容性を示しました。 臨床で見られた主な有害事象は軽度から中等度であった。
第1サイクルにおいて.薬物関連有害事象は.アリピタント投与群では約11.7％.標準治療群では約13.3％で報告されています。
アリピタント投与群では.標準治療群に比べ.薬物関連臨床有害事象が最も多く.わずかに高かったのは.便秘（それぞれ7.8％と7.6％）および食欲不振（それぞれ2.9％と1.9％）であった。
薬物関連検査値の変化については.アリピタント群.標準治療群でそれぞれ5.4％.6.7％と同程度の発生率であった。 標準治療群に比べアリピタント群で高かった薬物関連の臨床検査値の変化には.血糖値上昇.血中クレアチニン上昇.血中カリウム上昇.血中尿素上昇.好中球減少.蛋白尿が含まれた。 発症率はそれぞれ0.5％.0％でした。
2サイクル目の有害事象プロファイルは.1サイクル目と概ね同様であった。
グローバル臨床試験
催吐性の高い抗悪性腫瘍化学療法（HEC）を受けている患者を対象とした2つの無作為化比較臨床試験において.544名の患者が化学療法の最初のサイクルでアリピタントを投与され.そのうち413名の患者は化学療法を複数から6サイクルまで継続しました。 アリピタントカプセルとオンダンセトロンおよびデキサメタゾンの併用療法（アリピタントレジメン）を受けた患者は.概して良好な忍容性を示しました。 これらの臨床試験における有害事象の多くは.軽度から中等度の重症度でした。
化学療法の第1サイクルにおける薬物関連副作用の発現率は.アリピタント投与群では約19％.標準投与群では約14％であった。 薬物関連副作用によるアリピタントの投与中止は.標準治療群の0.4％に対し.アリピタント治療群では0.6％であった。
主な副作用は.不規則な逆流（4.6%）.ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）上昇（2.8%）.消化不良（2.6%）.便秘（2.4%）.頭痛（2.0%）.食欲減退（2.0%）などであり.アリピタント群は標準療法群よりも高い副作用を示した。
催吐性の高い化学療法に対してアリピタントを投与した1169名の患者を対象とした別の陽性薬物対照臨床試験において.有害事象プロファイルは.催吐性の高い化学療法に対するアリピタントの他の試験と概ね同様のものでありました。
催吐性中等度化学療法（MEC)
グローバル臨床試験
催吐性が中等度の抗悪性腫瘍化学療法（MEC）を受けている患者を対象とした2つの無作為化比較臨床試験において.868名の患者が化学療法の1サイクル目にアリピタントを投与され.そのうち686名は化学療法を複数から4サイクルまで継続した。 これら2つの試験において.アリピタントカプセルとオンダンセトロンおよびデキサメタゾンの併用療法（アリピタントレジメン）は.患者さんに概ね良好な忍容性を示しました。 これらの臨床試験における有害事象の多くは.軽度から中等度の重症度でした。
これら2つの試験の第1サイクルデータを統合して解析したところ.薬物関連副作用の発現率は.アリピタント投与群で約14％.標準投与群で約15％であったと報告されています。 薬物関連副作用によるアリピタントの投与中止は.アリピタント投与群0.7％.標準治療群0.2％であった。
アリピタント投与群では.標準治療群に比べ最も多く.かつ有意に高い薬物関連副作用は.疲労（1.4%）でした。
催吐性の高い化学療法と中等度の化学療法
グローバル臨床試験
催吐性の高い化学療法（HEC）または催吐性の中程度の化学療法（MEC）の試験を統合して解析したところ.アリピタント投与群が標準治療群よりも高頻度に発現した薬剤関連有害事象は以下のとおりであった。
[コモン（≧1/100, <1/10）, アンコモン（≧1/1000, <1/100）, レア（≧1/10, <1/1,000）] の3種類です。
感染症.伝染病。
まれに：カンジダ症.ブドウ球菌感染症
血液およびリンパ系疾患。
異常値：貧血.好中球減少性発熱
代謝・栄養障害
共通：食欲減退
まれに：過食症
精神障害。
一般的でないもの：不安
まれに：見当識障害.多幸感
神経系疾患。
まれなこと：めまい.傾眠
まれに：認知障害.傾眠.味覚異常
目の障害
まれに：結膜炎
耳と迷走神経の障害
稀少：耳鳴り
心疾患。
異常：徐脈.動悸
血管障害
まれなこと：顔の紅潮
呼吸器.胸部および縦隔の障害。
共通：噴火
まれに：口腔咽頭痛.くしゃみ.咳.鼻汁後.喉の炎症
胃腸障害。
共通：消化不良
まれ：腹鳴.吐き気.胃食道逆流症.嘔吐.腹痛.口の渇き.鼓腸症
まれに：硬便.穿孔性十二指腸潰瘍.好中球減少性大腸炎.口内炎.腹部膨満感
皮膚および皮下組織の障害
異常：発疹.にきび
まれに：光線過敏症.多汗症.脂漏症.皮膚病変.発疹.そう痒症
筋骨格系および結合組織系の障害。
まれに：筋肉のけいれん.筋力低下
腎臓および尿路系疾患
いつもと違うこと：排尿困難
まれに：頻尿
全身および投与部位の障害
共通：疲労感.脱力感
異常なし：脱力感.不快感
まれに：浮腫.胸部不快感.ペース異常
研究成果
共通：ALT値の上昇
まれなこと：AST値の上昇.血中アルカリフォスファターゼ値の上昇
まれに：尿量増加.尿中赤血球陽性.血中ナトリウム減少.体重減少.糖 尿病.好中球減少
化学療法を複数サイクルから最大6サイクルまで実施した場合の副作用の全体的なプロフィールは.化学療法の最初のサイクルで観察されたものと概ね同様である。
化学療法誘発性の悪心・嘔吐（CINV）に関する別の研究では.アリピタントと他の抗悪性腫瘍剤による化学療法を受けた患者1名がスティーブンス-ジョンソン症候群を報告しました。
その他の臨床試験
化学療法以外のバランス全身麻酔を受けた患者における術後悪心・嘔吐（PONV）予防のためのアレピタント40mg単回投与試験において.陽性対照薬（オンダンセトロン）よりも高い頻度で確認された副作用は.ALT低下.上腹部痛.腹部腸音.発声障害.痛覚過敏.不眠.瞳孔狭窄.悪心等でした。 直感障害.胃のむかつき.視力低下.息切れ。
また.術後の悪心・嘔吐の予防を目的としたアリピタントの高用量投与試験において.便秘と小腸閉塞の2つの重篤な有害事象が認められました。
非CINV/非PONV臨床試験において.アラピタントを服用した患者において血管浮腫および蕁麻疹が報告されました。
市販後の経験:
アリピタントの市販後の使用において.以下の副作用が報告されています。 これらの副作用は.自発的に報告した患者さんやサンプル数が不明な集団からのものであり.通常.これらの副作用の発生率を確実に推定することや薬剤との因果関係を明らかにすることは不可能です。
皮膚および皮下組織障害：そう痒症.発疹.蕁麻疹.まれにStevens-Johnson症候群.中毒性表皮壊死融解症
免疫系障害：アナフィラキシー反応を含む過敏性反応
禁忌】本製品に含まれる成分に対して過敏な方は禁忌となります。
本製品は.ピモジド.テルフェナジン.ステミゾール.シサプリドとは併用しないでください。 アレピタントは用量依存的にチトクロームP450アイソザイム3A4（CYP3A4）を阻害し.これらの薬剤の血中濃度を上昇させ.重篤または生命を脅かす有害反応を引き起こす可能性があります（「薬物相互作用」の項を参照）。
注意事項
本製品は用量依存的なCYP3A4阻害剤であり.主にCYP3A4によって代謝される薬剤との併用には注意が必要です。特定の化学療法剤はCYP3A4によって代謝されます（薬物相互作用を参照）。 アリピタント125mg/80mg療法によるCYP3A4の中程度の阻害は.これらの併用薬の血中濃度を上昇させる可能性があります（「薬物相互作用」の項を参照）。
本剤とワルファリンとの併用により.プロトロンビン時間の国際標準比（INR）が著しく低下するおそれがあるため.本剤とワルファリンとの併用は避けること。 長期のワルファリン療法を必要とする患者は.3日間投与法による各化学療法サイクルの開始後2週間.特に7～10日目に注意深く観察されるべきである（薬物相互作用の項参照）。
本剤投与中および投与後 28 日までは.性ホルモン避妊薬の効果が減弱することがある。 したがって.本製品による治療中および本製品の最終投与後1カ月間は.別の避妊方法または治療薬を使用する必要があります（「薬物相互作用」の項を参照）。
妊娠中および授乳中の女性への使用］。
妊婦を対象とした十分かつ対照的な試験は行われていない。 アレピタントは.母体および胎児への潜在的な利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ.妊娠中に使用されるべきです。
アレピタントはラットの乳汁中に分泌されることがある。 本製品がヒトの母乳中に分泌されるかどうかは不明である。 多くの薬剤が母乳中に分泌される可能性があり.本剤の授乳中の乳児への悪影響が懸念されるため.授乳の中止や薬物療法の中断は.母親にとっての本剤の重要性に基づいて決定する必要があります。
子供への使用
小児に対する安全性及び有効性は確立していない。
老人用】について］
臨床試験において.高齢者（65歳以上）の安全性及び有効性は.若年者（65歳未満）の場合と同等であった。 従って.高齢者での本剤の使用に際しては.投与量の調節は必要ない。 薬物相互作用】について］
アレピタントは.CYP3A4の基質.軽度から中等度（用量依存性）の阻害剤及び誘導剤である。 また.アレピタントはCYP2C9の誘導剤でもあります。
薬物相互作用に関するデータは.海外の調査によるものです。 国内臨床試験において.中国人の患者さんでアリピタントの高い曝露量が観察されました。 臨床的に関連する薬物相互作用の慎重なモニタリングが必要である。
アレピタントの他の薬剤の薬物動態に及ぼす影響
CYP3A4の中等度阻害剤（125mg/80mg）であるアピタントは.CYP3A4で代謝される経口投与薬の血漿中濃度を上昇させる。 アレピタント（125mg/80mg）は.CYP3A4で代謝される静脈内投与薬の血漿中濃度を上昇させる可能性もあるが.その程度は経口投与薬に比べて低い。
本製品は.ピモジド.テルフェナジン.ステミゾール.シサプリドとの併用は避けてください。 アリピタントによる用量依存的なCYP3A4阻害は.これらの薬剤の血漿中濃度を上昇させ.重篤なまたは生命を脅かす反応を引き起こす可能性があります（禁忌の項を参照）。
アリピタントはCYP2C9を介してS（-）ワルファリンおよびトルエノスルホニル尿素の代謝を誘導することが研究で示されている。 これらの薬剤やフェニトインなどCYP2C9で代謝されることが知られている薬剤との併用は.これらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性があります。
臨床薬物相互作用試験において.本剤とジゴキシンとの間に相互作用は認められていないため.本剤とP糖蛋白質トランスポーター蛋白質の基質クラスとの間に相互作用はない。
5-HT3 拮抗薬：臨床薬物相互作用試験において.アリピタントはオンダンセトロン.グラニセトロンまたはヒドロキシドラセトロン（ドラセトロンの活性代謝物）の薬物動態に臨床的に有意な影響を与えませんでした。
グルココルチコイド
デキサメタゾン：アリピタント125mgとデキサメタゾン20mgの経口投与を1日目に.本剤80mg/日とデキサメタゾン8mgの経口投与を2～5日目に併用した結果.CYP3A4基質のデキサメタゾンのAUCが1日目と5日で2.2倍増加しました。したがって.アリピタント（125mg/80mg療法）と併用する場合は.デキサメタゾンのルーチン経口投与量を約50％減量し.デキサメタゾンへの曝露レベルが本剤を使用しない場合と同程度となるようにする必要があります。 化学療法による悪心・嘔吐の予防を目的としたアリピタントの臨床試験において.デキサメタゾンの1日投与量は約50％減少した（「用法・用量」の項参照）。
メチルプレドニゾロン：1日目に125 mg.2～3日目に80 mgを毎日経口投与した場合.CYP3A4基質であるメチルプレドニゾロンのAUCは1日目で1.3倍.2日目と3日目に40 mg経口投与で2.5倍となり.メチルプレドニゾロンと比較した場合。 アレピタント（125mg/80mg 投与）の場合.メチルプレドニゾロンの曝露レベルがアレピタントを使用しない場合と同程度になるように.メチルプレドニゾロンの定期的な点滴投与量を約25%減らし.メチルプレドニゾロンの定期的な経口投与量を約50%減らさなくてはならない。
化学療法剤：CYP3A4を介して代謝されることが知られている化学療法剤には.ポリエノール.パクリタキセル.エトポシド.イリノテカン.イソシクロホスファミド.シクロホスファミド.イマチニブ.ビンクリスチン.ビンクリスチン.が含まれる。 臨床試験では.アリピタントカプセル（125mg/80mgレジメン）は.エトポシド.ビンクリスチン.ポリガラクチン.イソシクロホスファミド.シクロホスファミド.イリノテカンおよびパクリタキセルとの併用が一般的であった。 なお.本試験では.薬物相互作用の可能性のある薬剤の用量は調整されませんでした。 アリピタントカプセルとCYP3A4で代謝される他の化学療法剤との相互作用に関するデータは十分ではありません。 これらの薬剤や主にCYP3A4で代謝される他の化学療法剤を使用している患者には.注意と慎重なモニタリングが推奨されます。 イソシクロホスファミドの潜在的な副作用である神経毒性は.アリピタントをイソシクロホスファミドと併用した場合の市販後の安全性情報において報告されています（詳細は「使用上の注意」をご参照ください）。
国内臨床試験において.CYP3A4基質であるビンクリスチン及びビンクリスチンの投与患者数が少ないため.これらの薬剤との相互作用に関する情報は限られています。 ビンクリスチンおよびビンクリスチンまたはCYP3A4で代謝される他の化学療法剤の投与を受けている患者の安全性を監視するために特別な注意を払う必要があります。
ドセタキセル：別の薬物動態試験において.アリピタント（125mg/80mg療法）はドセタキセルの薬物動態に影響を与えなかった。
ビンクリスチン：別の薬物動態試験において.アリピタント（125mg/80mg療法）はビンクリスチンの薬物動態に影響を与えなかった。
ワルファリン：ワルファリンで長期安定治療中の健康成人に対し.アリシタビン125mgを第1日に.80mgを第2日及び第3日に単回経口投与した。アリシタビンは第3日のR（+）及びS（-）ワルファリンの血漿中AUCに影響を与えなかったが.投与終了後5日以内にS（-）ワルファリン（CYP2C9基質）トラフを測定し.アリシタビンの投与が有効であると判定された（参考：P. 3）。 が34％減少し.プロトロンビン時間（国際標準比：INR）が14％短縮しました。 したがって.ワルファリン長期投与中の患者では.化学療法サイクルごとにアリピタントを3日間投与した後.2週間.特に7～10日間にわたってプロトロンビン時間（INR）を厳密にモニターする必要があります。
テブフェノスルホニルウレア：アリピタント125mgを1日目に.80mgを2日目および3日目に経口投与したところ.アリピタント3日間投与前およびテブフェノスルホニルウレア500mgを4.8.15日目にそれぞれ単回経口投与した場合.CYP2C9基質のAUCは23%.28%.15%減少しました。
経口避妊薬：アリピタント100mgカプセルを1日1回14日間.エチニルエストラジオール35μg及びノルエチンドロン1mg含有経口避妊薬と併用した場合.エチニルエストラジオールのAUCが43％減少し.ノルエチンドロンのAUCが8％減少しました。
別の試験では.エチニルエストラジオール及びノルエチンドロンを含有する経口避妊薬を1～21日目に1日1回.アリピタントを8日目に125mg.9及び10日目に80mg連日経口投与.オンダンセトロン32mg静注及びデキサメタゾン12mgを8日目に単回経口投与.デキサメタゾン8mgを9.10及び11日目に連日経口投与し.この試験で 本試験において.エチニルエストラジオールのAUCは10日目に19％減少し.トラフ濃度は9～21日目に64％減少した。 アリピタントは10日目のノルエチンドロンのAUCに影響を与えなかったが.ノルエチンドロンのトラフ濃度は9日目から21日目の間に60％減少した。
アリピタント投与中および投与後 28 日までは.ホルモン避妊薬の効果が低下した。 アリピタント投与中および最後のアリピタント投与後1ヶ月間は.代替避妊法またはバックアップ避妊法を使用すること。
ミダゾラム：アリシタビン125mgを1日目に.80mgを2～5日目に連日経口投与し.ミダゾラム2mgを1日目と5日目に単回経口投与したところ.CYP3A4感受性基質のミダゾラムのAUCが1日目で2.3倍.5日で3.3倍増加しました。 アリピタント（125mg/80mg）とCYP3A4で代謝されるミダゾラムまたは他のベンゾジアゼピン系薬剤（アルプラゾラム.トリアゾラム）の血中濃度の上昇の影響の可能性を考慮する必要があります。
ミダゾラムの静脈内投与に関する別の試験では.ミダゾラム125mgを1日目に経口投与.80mgを2日目と3日目に毎日経口投与し.アリピタント3日間投与前およびアリピタント投与4.8.15日目にミダゾラム2mgを静注した。 本剤は.アリピタント投与期間の1～3日目と比較して.4日目のミダゾラムのAUCを25％増加させ.8日目のミダゾラムのAUCを19％減少させた。 これらの効果は臨床的に重要なものではありませんでした。 15日目のミダゾラムのAUCは.ベースライン期間中に観察されたものと同様であった。
また.ミダゾラムとアリピタントの静脈内投与に関する試験も終了しました。 アリピタントとして125mgを単回経口投与した1時間後にミダゾラム2mgを点滴静注した。 ミダゾラムの血漿中AUCは1.5倍に増加した。 この効果は臨床的に重要なものではありませんでした。
アリピタントの薬物動態に及ぼす他の薬剤の影響
アレピタントはCYP3A4の基質であるため.CYP3A4活性を阻害する薬剤とアレピタントを併用すると.アレピタントの血中濃度が上昇する可能性があります。 したがって.アリシタビンと強力なCYP3A4阻害剤（ケトコナゾール等）の併用には注意が必要ですが.本剤と中等度のCYP3A4阻害剤（ジルチアゼム等）の併用により.アリシタビンの血漿中濃度に臨床的に意味のある変化が生じることはありません。
アレピタントはCYP3A4の基質であるため.CYP3A4活性を強力に誘導する薬剤（リファンピシン等）との併用により.アレピタントの血漿中濃度が低下し.アレピタントの効果が減弱する可能性があります。
ケトコナゾール：強力なCYP3A4阻害剤であるケトコナゾール400mg/日との10日間投与の5日目にアリシタビン125mgを単回経口投与した場合.アリシタビンのAUCは約5倍増加し.平均終末半減期は約3倍長くなっていることが報告されています。 アリシタビンと強力なCYP3A4阻害剤との併用には注意が必要です。
リファンピシン：強力なCYP3A4誘導剤であるリファンピシンを1日600mg投与する14日間コースの9日目にアリシタビン375mgを単回経口投与したところ.アリシタビンのAUCが約11倍減少し.平均終末半減期が約3倍短くなった。 アリシタビンとCYP3A4活性を誘導する薬剤との併用により.アリシタビンの血中濃度が低下し.効果が減弱することがあります。
その他の相互作用
ディルチアゼム：軽・中等度高血圧症患者において.アリピタント錠230mgカプセル剤と同様の剤形を1日1回.ディルチアゼム120mgを1日3回.5日間経口投与した結果.アリピタントのAUCは2倍.ディルチアゼムのAUCは1.7倍増加しました。 これらの薬物動態学的作用は.心電図.心拍数.血圧に.ジルチアゼム単独で生じる以外の臨床的に意味のある変化をもたらさなかった。
パロキセチン：アリピタント錠85mgまたは170mgカプセル1日1回とパロキセチン20mg1日1回の併用により.アリピタントおよびパロキセチンともにAUCが約25％減少し.Cmaxが約20％減少しました。
[薬物の過剰摂取】です。］
本製品の過量投与に関する具体的な情報は得られていない。 健康成人において.通常.アリピタントの単回経口投与は600mgを上限として十分な忍容性を有していた。 非CINV試験に登録された患者において.アリピタント375mgを1日1回.最長42日間投与したところ.概ね良好な忍容性を示しました。 33名の癌患者において.アリピタントとして1日目に375mg.2日目から5日目に250mgを1日1回経口投与したところ.概ね良好な忍容性を示した。
アリルピタン1440mgを投与された患者1名に眠気と頭痛の症状が発現した。
過量投与が発生した場合.本製品による治療を中止し.一般的な支持療法および監視を行う必要があります。 薬物による嘔吐の誘発対策は.アスピタントは制吐作用があるため.有効でない場合があります。
アレピタントは血液透析では除去できない。
薬理学・毒性学
薬理効果
Arepitantは.ヒトのサブスタンスPニューロキニン1（NK1）受容体に対して選択的かつ高親和性のアンタゴニストである。 化学療法誘発性悪心・嘔吐（CINV）および術後悪心・嘔吐（PONV）に対する他の薬剤の作用対象である5-hydroxytryptamine receptor 3（5-HT3）.ドーパミン受容体およびグルココルチコイド受容体に低親和性または無親和性です。
前臨床試験において.NK1受容体拮抗剤は.シスプラチンなどの細胞毒性化学療法剤によって誘発される嘔吐を抑制することが示されています。 前臨床試験およびヒトでのPET（ポジトロン断層法）研究により.アリピタントは血液脳関門を通過して脳内のNK1受容体を占拠することが示されています。 Arepitantはシスプラチンによる急性および遅発性嘔吐を抑制し.5-HT3受容体拮抗薬ondansetronおよびグルココルチコイドdexamethasoneの制吐活性を増強することがわかった。
毒性試験
アリピタントを1日2回.最大1000 mg/kg（雌および雄の全身曝露量は成体曝露量とほぼ同じかそれ以下）まで6カ月間反復経口投与した結果.肝細胞肥大を伴う肝臓重量の増加.甲状腺濾胞細胞肥大および/または過形を伴う甲状腺重量の増加.および下垂体細胞過形成が観察されました。 空胞を形成する。 この結果は.ラットにおける肝CYPase誘導の種特異的なものであり.アリピタントと構造や薬理作用の異なる他の肝CYPase誘導剤を投与したラットにおいても.これらの病理学的変化は観察された。
イヌに9カ月間経口投与した反復投与毒性試験において.5 mg/kg以上1日2回投与（全身曝露量は成人と比較して13倍以上）.25 mg/kg以上1日2回投与（全身曝露量は成人と比較して31倍）で血清アルカリホスファターゼ活性の軽度上昇およびアルブミン/グロブリン比の低下が毒性として認められた。 25 mg/kg以上1日2回（成人用量の31倍）の投与では，体重増加，精巣変性および前立腺萎縮の有意な減少が認められ，500 mg/kg1日2回（成人用量の70倍）の投与では，肝臓重量の軽度増加が認められたが，組織学的相関はなかった。 イヌにアリピタントを1日32 mg/kgで1年間投与しても毒性は認められなかった（全身曝露量：成人用量の6倍）。
遺伝毒性：アリピタントのエームス試験.ヒトリンパ芽球（TK6）突然変異試験.ラット肝細胞DNA切断試験.チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞染色体異常試験.マウス小核試験の結果はすべて陰性であった。
生殖毒性：アリピタントの最大投与量である1000 mg/kgを1日2回投与した場合.雌雄ラットの生殖能力及び生殖行動には影響がなく.この用量での雄ラットの曝露量はヒト推奨用量より低く.雌ラットの曝露量はヒト用量の1.6倍だった。
妊娠中のラット及びウサギにアリピタントを1日2回1000 mg/kg及び1日25 mg/kg（それぞれヒト推奨用量の1.6及び1.4倍）まで経口投与しても胎児に障害を与えなかった。これらの用量において.アリピタントはラット及びウサギの胎盤に輸送されることがわかった。 ラット及びウサギにおいて.胎児血漿中アリピタント濃度は母体血漿中アリピタント濃度の約27％及び56％であった。
授乳期ラットにアリピタントを1000 mg/kgで1日2回投与したところ.乳汁中に高濃度のアリピタントが観察された。 この投与量では.乳汁中薬物濃度の平均値は血漿中薬物濃度の平均値の90％であった。
発がん性：SD ラットおよび CD-1 マウスを用いた 2 年間の発がん性試験が行われた。 0.05-1000 mg/kgを1日2回ラットに投与し.最高用量での曝露量はヒトの推奨用量である125 mg/日の曝露量の約0.7-1.6倍であった。 雄ラットに5-1000 mg/kgを1日2回投与したところ.甲状腺濾胞細胞腺腫および甲状腺濾胞細胞癌の発生率が増加した。 雌ラットは.5-1000mg/kg 1日2回で肝細胞腺腫.125-1000mg/kg 1日2回で肝細胞癌および甲状腺濾胞細胞腺腫の発生率の増加が見られた。
2.5-2000 mg/kg/dayの用量を与えたマウスでは.最高用量での曝露量はヒトの推奨用量での曝露量の約2.8-3.6倍であることが判明した。 雄マウスに125-500mg/kgの用量で皮膚線維肉腫がみられた。
薬物動態] 薬物動態
吸収量
アリピタントの平均的な絶対経口バイオアベイラビリティは約60％から65％であり.アリピタントは約4時間で平均ピーク血漿中濃度（Cmax）に到達する（Tmax）。 アラリピタントカプセルを標準的な朝食と一緒に摂取した場合.アラリピタントのバイオアベイラビリティに臨床的に意味のある影響はない。
アピタントの薬物動態は.臨床用量範囲において非線形である。 健康な若年成人において.80mgから125mgを食後に単回経口投与した場合.AUC0-∞の増加は.投与量の増加よりも26％大きいことが示された。 アリピタントとして1日目に125 mg.2日目と3日目に80 mgを1日1回単回経口投与した結果.1日目のAUC0-24hrは約19.5 μg-hr/mL.3日目のCmaxは1.5 μg-hr/mLであった。 mLおよび1.4 mcg/mLであり.約4時間以内に到達した（Tmax）。
アリピタントの3日間投与（1日目に125 mg単回経口投与.2～3日目に80 mg単回経口投与）を受けた健康な若年中国人被験者の1日目と3日目の幾何平均AUC0-24hrは19.4 μg-hr/mL と 27.8 μg-hr/mL でした。 1日目 幾何平均Cmaxは1日目1.4 μg/mL，3日目1.8 μg/mLであり，Tmax中央値は1日目，3日目ともに4時間と同じであった。
流通
アリピタントの血漿蛋白への結合率は95％以上である。 ヒトの場合.定常状態の見かけの分布容積（Vdss）の幾何平均は約66Lです。
アレピタントはラットの胎盤を通過し.ラットおよびフェレットの血液脳関門を通過する。 ヒトを対象としたPET試験により.アリピタントは血液脳関門を通過することが示唆されている（「薬理作用及び毒性」.「薬理作用」の項参照）。
メタボリズム
アレピタントは広範な代謝を受ける。 健康な若年成人において.[14C]-アリピタント300 mgを単回経口投与後72時間以内に.アリピタントは血漿中放射性標識の約24％を占め.血漿中に多くの代謝物が存在することが示唆された。 ヒト血漿中に7種類のアリピタント代謝物が確認され.それらは弱い活性を有するに過ぎなかった。 アリピタントの代謝作用は.主にモルホリン環と側鎖の酸化によって起こる。 ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において.アリピタントは主にCYP3A4で代謝され.CYP1A2およびCYP2C19ではあまり代謝されず.CYP2D6.CYP2C9およびCYP2E1では代謝されないことが示唆されています。
クリアランス
アレピタントは主に代謝により排出される。アレピタントは腎臓から排泄されない。 健常者に[14C]-アリピタントを300 mg単回経口投与した結果.放射性標識の5％および86％がそれぞれ尿および糞便中に回収された。
アリピタントの見かけの血漿クリアランスは約60～84mL/minであり.見かけの終末半減期は約9～13時間であった。
患者における特徴
性別
単回経口投与後のアラピタントのAUC0-24hr及びCmaxは.男性に比べ女性でそれぞれ9％及び17％高い値を示した。 アリピタントの半減期は男性より女性で約25％短かったが.Tmaxは男女で同程度であった。 これらの差は.臨床的に重要なものではありません。 性別による用量の調節は必要ありません。
高齢者
高齢者（65歳以上）において.アリピタント125mgを1日目に.アリピタント80mgを2～5日目に1日1回単回経口投与したところ.若年者と比較して1日目と5日目のAUC0-24hrがそれぞれ21％と36％高く.1日目と5日のCmaxがそれぞれ10％と24％高くなることが示されました。 これらの差は.臨床的に重要なものではありません。 高齢者では本剤の用量調節は必要ない。
子どもたち
本剤の薬物動態は.18 歳未満の患者では評価されていない。
エスニシティ
本剤単回経口投与後のAUC0-24hrは.スペイン人が白人および黒人に比べ約27％.31％高かった。 Cmaxはスペイン人で19％.白人および黒人で29％高かった。 本剤の単回経口投与後のAUC0-24hrおよびCmaxは.白人よりアジア人でそれぞれ74％および47％高かった。 薬物曝露量AUC0-24hrおよびCmaxは.中国人の方が非中国人より高かったが.これらの差は臨床的に重要ではなく.さらなる薬物動態試験が進行中である。 本製品の民族性に基づく用量調節は.現時点では推奨されていません。
体格指数（BMI）
肥満度はアリピタントの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさない。
肝機能不全
本製品は.軽度から中等度の肝不全のある患者において.良好な忍容性を有しています。 軽度の肝不全患者（Child-Pughスコア5～6）において.アリピタントを1日目に125 mg.2日目と3日目に80 mgを1日1回単回経口投与したところ.アリピタントのAUC0-24hrは同じ治療を受けた健常者に比べ1日目で11％.3日で36％低下していた。 中等度肝機能障害（Child-Pughスコア7～9）の患者において，1日目および3日目のAUC0-24hrは，同じ治療を受けた健常者に比べてそれぞれ10％および18％高かった。この差は臨床的に重要ではないため，軽度から中等度肝機能障害の患者における用量調節は必要ない。
重篤な肝不全（Child-Pugh スコア >9）のある患者における臨床データおよび薬物動態データはありません。
腎不全
重度の腎機能障害（CrCl30mL/min未満）および血液透析を必要とする末期腎不全患者には.アリピタントとして240mgを単回経口投与することとした。
重度腎不全患者では.アリピタントの生体内全血中（蛋白結合型および蛋白非結合型）のAUC0-∞およびCmaxが.健常者と比較してそれぞれ21％および32％低下した。 血液透析中の末期腎不全患者において.アリピタントのin vivoでのAUC0-∞およびCmaxはそれぞれ42％および32％減少した。 腎疾患患者ではアリピタントのタンパク質結合が中程度にしか低下しないため.薬理活性を有する非タンパク結合薬のAUCは健常者と比較して大きな影響を受けなかった。 投与4時間後または48時間後に実施した血液透析は.アリピタントの薬物動態に大きな影響を与えず.透析液中に回収された用量は0.2％未満であった。
重篤な腎不全の患者や血液透析を受けている末期腎不全の患者では.投与量の調節は必要ない。
[ストレージ】です。］
密封して30℃以下で保存してください。
パッケージング
アルミ製パッケージ。 成分：ポリアミド/アルミニウム/ポリ塩化ビニル冷間プレス固形医薬品ラミネート硬質錠剤と医薬品アルミ箔。
125mg.80mgのコンビネーションパッケージ：125mg 1カプセル.80mg 2カプセル/プレート/ボックス。
125mg：1カプセル/プレート.5カプセル/プレート.10カプセル/プレート。
80mg：2カプセル/板.5カプセル/板.10カプセル/板。
各箱の中のパッケージ。
(1) 3カプセル：125mgを1カプセル.80mgを2カプセル。
(2) 15カプセル：125mg/プレート×5カプセル.80mg/プレート×5カプセル×2プレート。
(3) 30カプセル：10カプセル125mg/プレート.10カプセル80mg/プレート×2プレート。
[有効期限
24ヶ月
実行基準
承認番号
[医薬品販売業許可証
名称：斉魯薬業有限公司
登録住所：済南市ハイテク区新螺旋街317号
メーカー
会社名：斉魯薬業有限公司
生産拠点住所：済南市ハイテクゾーン新朗街317号
郵便番号：250100
電話番号：400-127-7799
ファックス番号：0531-83126288 83126545
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