ダイヤモンド・ブラックファン貧血（DBA）は.先天性の純赤血球再生不良性貧血で.1938年に初めてこの疾患の4例を報告したDiamondとBlackfanにちなんで名づけられた。 本疾患は通常生後1年以内に発症し.骨髄中の若い赤血球が指示造血幹細胞および初期赤血球の段階で停滞し.顆粒球および巨核球系が正常に発達する一方で.赤系統の発達障害のみが特徴的である。 DBAの症例には.低身長や他の先天性奇形を伴うものがあります。
疫学
先天性純赤血球再生不良性貧血の正確な発生率は.その稀少性から判断が難しい。 ヨーロッパでの後向き研究によると.DBAの発生率はおよそ15-7.3/106出生であった。 ほとんどの症例は播種性で.家族歴は10-25％程度です。
病因・病態
赤血球造血は.多能性造血幹細胞.赤血球指向性造血幹細胞.赤血球コロニー.赤血球原始細胞.成熟赤血球.赤血球コロニーとその後の赤血球に作用するエリスロポエチン（EPO）という段階を経て行われます。 幹細胞を培養すると.DBA患者と正常ドナーの両方の多能性造血幹細胞から赤血球コロニーが形成され.どちらも同数であったが.前者は後者よりはるかに小さかった。一方.EPO添加後.正常ドナーの赤血球コロニーは急速に増殖.分化して成熟赤血球を生産したが.DBA患者の赤血球コロニーはEPOには反応しなかった。 このことから.DBA患者における赤血球造血の主な障害は.赤血球コロニーから赤血球原基細胞への段階であることが示唆された。
近年.国際的にDBAの患者さんにおいて.一連のリボソームタンパク質の異常が確認されています。 リボソームタンパク質S19（RPS19）は.最初に同定された最も研究されているリボソームタンパク質であり.DBAの病因をさらに解明し.新しい治療法を探索するためにRPS19変異を有するゼブラフィッシュの動物モデルが確立されています。 さらに.DBAはRPS24.RPS17.RPL5.RPL11およびRPL35aの変異とも関連している。 これらのリボソームタンパク質の異常は.DBAの性質がリボソーム病である可能性を示唆している。
1999年.t(X;19)を持つDBAの症例が同定され.DBA1と名付けられた。研究が進むにつれ.DBA1遺伝子の転写産物は.予想されていた赤系統の造血過程の制御因子ではなく.リボソームタンパク質であるRPS19と判明。 現在.DBA患者の約25％がRPS19遺伝子に変異を持っていると判明している。
RPS19変異を有するDBAの患者は.統計的に有意な差はないものの.より若い年齢で貧血を発症する。 これらの患者はしばしば赤血球アデノシンデアミナーゼ（eADA）のレベルが上昇するため.eADAレベルを測定することでこの変異を持つDBAの子供を特定することができる。 RPS19変異を有するゼブラフィッシュDBAの動物モデルが国際的に確立されています。 胚性ゼブラフィッシュでRPS19遺伝子をノックアウトすると.胚発生の初期に著しい頭尾部奇形を伴う血球減少が見られることがある。 これらの異常は.ゼブラフィッシュのRPS19 mRNAを注入すると回復するが.DBA患者からの変異型RPS19 mRNAの注入は効果がない。
治療に関しては.RPS19変異を有するDBAの患者では.グルココルチコイド療法への反応が悪く.ホルモン療法への反応は46％に留まり.DBAの患者全体のホルモン有効率が70％近くであるのに対し.RPS19変異を有するDBAの患者では.ホルモン療法への反応が悪いことが分かりました。 予後的には.RPS19変異を有するDBA患者は.ホルモン療法に対する感受性が有意に低く（p<0.001）.輸血依存性になりhla対応造血幹細胞移植を必要とする傾向が強かった（p<0.001）。
クリニカルプレゼンテーション
発症は遅く.生後2-3ヶ月で著しい貧血が現れ.大半の患者さんは生後1年以内に症状を呈します。 約1/3は.三叉神経拇指変形.先天性心疾患.尿道奇形.斜視.あるいは正常核型またはXX/XOキメラを伴うターナー症候群の出現などの先天性発達奇形を持っています。
ラボラトリーテスト
血液学的所見は.通常.網状赤血球率が2％未満の重症の巨赤芽球性正常貧血で.白血球と血小板は正常または軽度増加することがあります。 ヘモグロビンfは同年齢の正常値より高い。 エリスロポエチンが上昇する。 骨髄：赤色系統＜5％.成熟停止.顆粒球および巨核球系統の発達は正常.リンパ球数は増加。 幹細胞培養では.赤系統の前駆細胞が不足していることがわかる。 一部の患者さんには核型異常が見られます。 < p="">
診断基準
生後12ヶ月以内に発生した大球性（正球性）正色素性貧血.網状赤血球の著しい減少.選択的赤系統前駆細胞の著しい減少を伴う活発な骨髄増殖.エリスロポエチン濃度の上昇.正常またはわずかに減少した白血球数.正常またはわずかに増加した血小板数。
鑑別診断
一過性低エリスロポエチン症との臨床的な鑑別が必要である。 通常1〜4歳の小児にみられ.ウイルス感染の既往がある場合が多い。 貧血の程度は比較的軽度で.ヘモグロビンFは増加せず.自然に消失することもある。
寛解性危機」を引き起こす溶血もまた.同様の骨髄パターンを示すことがありますが.より多くの溶血関連症状を伴います。 また.DBAの患者さんの中には.骨髄中のリンパ球の割合が増加している方がおり.急性リンパ芽球性白血病との鑑別が必要である。
治療法
副腎皮質刺激ホルモン 約70％の患者さんが初期治療に反応し.治療開始が早ければ早いほど効果があります。 発症から3カ月以内に治療を開始すれば.ほぼ100％の子どもが治療に反応します。 プレドニゾンは.発症後3年以上経過してから開始すると効果が低くなります。 プレドニゾンの初期投与量は通常2.0mg/kg/日であり.効果があった場合.2-4週間で網状赤血球の増加が見られ.その後ヘモグロビンの増加が見られるようになる。 DBAの患者さんの20％では.ホルモン療法を受けると長期的な寛解が得られます。
プレドニゾンに感受性のない患者は.ヘモグロビンを 80g/L 程度に維持するために.定期的な赤血球輸血に頼ることが多い。 長期の輸血は.含鉄ヘモグロビン症.ヘモクロマトーシス.肝腫大を引き起こす可能性があります。 重症例では.デスフェリオキサミンの持続的な輸血により.鉄の蓄積を改善し.その影響を遅らせることができます。
3.免疫抑制剤 シクロホスファミド（CTX）.シクロスポリンA（CSA）.6-メルカプトプリン（6-MP）.ビンクリスチン（VCR）など。 CTX 3mg/kg /dまたは6-MP 2mg/kg /dを2ヶ月間経口投与した場合.症状が改善した後.徐々に減量し2～3年間は低用量維持療法を行う。
副腎皮質刺激ホルモン不応症で.維持のために輸血が必要な方や合併症のある方には.骨髄移植が可能です。 同種骨髄移植後の3年生存率は85％と推定されるが.移植前にRPS19変異ドナーを除外するスクリーニングが必要である。
5.遺伝子治療 Hamaguchiらは.RPS19を含むウイルスベクターを用いて.RPS19変異を有するDBA患者の骨髄CD34+細胞にRPS19を導入した。 このことから.RPS19を欠損したDBA患者に対して.ウイルスベクターを用いてRPS19を導入する遺伝子治療が可能であることが示唆された。
ラクトーゲンはエリスロポエチン受容体と構造的.機能的に類似しており.エリスロポエチン受容体の発現を増加させることにより.in vitroでの赤血球産生を増加させると考えられています。 Abkowitzらは.輸血で維持されているヘモクロマトーシス患者15名にメトクロプラミド600〜900μg/kg/dを筋肉内投与し.9例で治癒または寛解を達成した。
DBAの治療には.アンドロゲン.抗胸腺細胞グロブリン.抗リンパ球グロブリン.バルプロ酸.ロイシン.インターロイキン3が有効であることが報告されています。
予後について
予後は.自然寛解が10〜20％.治療により完全寛解・治癒が約70％.それでも再発する患者や治療により完全寛解が得られる患者.治療が不十分で症状改善のために主に輸血に頼るため.血色素症や肝腫大が起こりやすく.鬱血性心不全.骨髄異形成症候群.白血病.悪性リンパ腫.種々の固形腫瘍で死亡する患者もいます。 生存期間の中央値は38年です。