PEG-IFN αとリバビリン（RBV）の併用療法は.C型慢性肝炎（HC）に対する標準治療となっています[1-2]。ジェノタイプ2または3の感染者でも50％の持続的ウイルス学的効果（SVR）を得ることができ.したがってC型肝炎は「治る病気」.すなわち上記の標準治療でSVR（治療終了時および24週間の追跡調査後の末梢血HCV RNAが50IU/ml以下の患者）とみなされています[3]。しかし.現在の標準的な治療法では.SVRが達成できない患者もいること.特定の感染症を有する患者ではSVRが低いこと.一方.HCV感染はinsidious clinical manifestationsであり特異性に欠け.診断されるまでに病期後期まで発症することが多いこと.さらに.HCV感染に加えて他の疾患を持ち.特殊な患者となる患者もいること.などが指摘されています。そのため.C型慢性肝炎の抗ウイルス治療の国際的な進歩は.主に既存の治療法の最適化と新規治療法の開発という2つの側面を持っています。
1.治療法の最適化
現在では.治療におけるいくつかの重要な要素を調整することによって.治療方法を最適化することがコンセンサスとなっています。これらの要因には.治療におけるPEG-IFNαとRBVの投与量と期間.ベースラインのウイルスの遺伝子型と量.治療初期の奏効状態が含まれます。これらの要因の有無に基づ
これらの要因の有無に基づき.標準治療法は以下のように最適化されました。ジェノタイプ1.4.6に対しては48週間のPEG-IFNαとRBVの併用投与を行い.投与12週目に早期ウイルス学的効果（EVR）を測定し.ウイルス量が2 log10減少すれば48週間継続.ウイルス量が2 log10未満であれば投与を中止できるようにしました。なお.ジェノタイプ2及び3のウイルスに感染した患者に対し.24週間のPEG-IFNαとRBVの併用投与を行う場合.治療開始12週目にEVRを測定する必要はない[1]。
2.難治性C型肝炎は.HIVを併発したC型慢性肝炎を指し.そのような患者の抗ウイルス療法に対する奏効率は.HIVを併発していない患者よりも低いことから.最初に提唱されました[4]。C型慢性肝炎の研究が進み.いくつかの特定の患者群の治療が進歩したことで.難治性C型肝炎は2つの方法で理解することができます[5-6]。一方は.標準治療でSVRが得られない患者.または標準治療終了後に再発した患者.これは典型的な難治性C型肝炎の患者です。男性.高齢者（40歳以上）.ジェノタイプ1または4感染者.高ウイルス量患者.アフリカ系患者.HIVとの同時感染者.静注薬物中毒患者.コンプライアンス不良者.高体重者（体重85kg以上）.代謝症候群およびインスリン抵抗性患者.肝線維化および肝硬変進行患者など.ベースラインの特徴や治療初期から無奏功が予想される患者 [5]（※1） 。高ウイルス量については.初期の定義ではHCV RNA >2×106 copies/ml.現在ではHCV RNAは（4-8）×105 IU/mlとされている。臨床研究によって異なる閾値が用いられているが.確かなのは次の通りである。
HCV RNAが8×105 IU/mlを超えると.高ウイルス量とみなされる。また.肝硬変や肝細胞がんなどの末期肝疾患の発生を抑えるために.既存の治療法や新規薬剤.新規治療薬をいかに駆使してSVRを向上させるかなど.これらの患者さんに対してより詳細な検討が必要です。
3.再発・非応答者の治療 再発・非応答者とは.PEG-IFNαとRBV併用療法後に奏効が得られなかった.あるいは治療終了時に奏効が得られたものの.6カ月後の追跡時にSVRを達成できずに再発した真に難治性のC型肝炎患者を指し.現在これらの患者の再治療はIFN-αベースの治療計画の最適化に焦点を当てている[7]。従来のIFN-αによる前治療が無反応または再発した場合.PEG-IFNαとRBVを併用した再治療により.SVR率が8％から42％に上昇しました。Poynardら［8］はこのような患者に対し.PEG-IFN α-2b［1.5 μg/（kg？ 週）］とRBV（800～1400mg/日）を48週間投与し.全体としてJensenら［9］は.前回のPEG-IFNαとRBV併用療法に反応しなかった患者や再発した患者のSVRを改善するために薬剤量を増やし.治療期間を延長させたのです。前回のPEG-IFNα-2bとRBVの併用療法が無効であった症例に対して.PEG-IFNα-2a（360μg/週）を12週間導入し.標準療法を72週間まで継続するか.12週間の大量導入と48週間の維持療法.あるいは大量導入せずに単に72週間まで延長して投与しました。その結果.延長コースの方が高用量導入より優れていることがわかりましたが.SVR率は延長コース群で16％.高用量導入群で7％または9％にとどまりました。これらの研究を踏まえて.2009年に米国肝臓学会が発表したC型慢性肝炎の臨床実践ガイドライン[1]では.IFN-αとRBVの併用療法を受けた方.またはPEG-IFNα単独で効果がなかった方.再発された方は.特に橋渡し線維症や肝硬変のある方では.RBVとPEG-IFNα併用療法の再適用を検討できることが明記されています。PEG-IFNαとRBVの併用療法のフルコースを終了してもSVRが得られない患者さんには.PEG-IFNαの種類を変えてもRBV併用療法の再適用を推奨しません。そのため.これらの患者さんの治療は.最近臨床試験が終了した特定のC型肝炎の抗ウイルス標的治療薬（STAT-C）に頼らざるを得ません。新たに開発されたジェノタイプ1型HCVプロテアーゼの特異的標的阻害薬であるtelaprevirは.2008年の米国肝臓学会で.難治性C型肝炎患者を対象にPEG-IFNα-2aとRBV＋telaprevirを併用する試験が報告され.先行治療で再発した患者の73％.先行治療に反応しなかった患者の41％が治療12週間目にHCV RNA検出未満となったことが確認されています。HCV RNAは治療開始12週目に検出レベル以下となった[10]。
レベルを治療開始12週目に達成しました[10]。現在.テラプレビルに加えて.プロテアーゼ阻害剤ボセプレビルが臨床第2相試験を終了し.プロテアーゼ阻害剤BI201335.TMC435350.ポリメラーゼ阻害剤R1626が臨床第2相試験中である。しかし.STAT-CはまだIFN-α療法から完全に解放される根拠がなく.薬剤耐性という新たな問題を抱える可能性があることが研究により明らかにされています。2009年欧州肝臓年次総会でSusserら[11]は.ボセプレビル投与後に耐性変異を有する人を4年間追跡調査し.耐性変異が長期間持続すること.変異株の割合が準定型株で4～80％に達することを報告している。中国では大規模多施設での関連研究が少なく.難治性C型肝炎の母集団をさらに明確に定義する必要があります。また.telaprevirとboceprevirは.わが国では臨床試験が行われていない。したがって.C型肝炎.特に難治性C型肝炎のコントロールにはまだまだ努力が必要です。現時点では.可能な限り高いSVRを得るために.利用できるリソースとプロトコルをフルに活用すべきです。
ジェノタイプ1ウイルス感染患者の初期治療は.既存のレジメンを最適化して治療上のウイルス応答を得ることに重点を置き.STAT-Cは.ジェノタイプ1ウイルス感染患者の48週間の標準抗ウイルス療法後のSVR率が.ジェノタイプ2または3ウイルス感染患者の24週間の標準抗ウイルス療法後のそれと比べて有意に低く.今後3年から5年以上にわたって.SVRを著しく改善するために使用します。 標準抗ウイルス療法 これらの患者（主にレンチウイルス反応者）が治療でEVR（治療12週目にウイルス量がlog10以下に減少）を達成できない場合.PEG-IFNレジメンを延長することでSVRを改善することができます。しかし.レジメンを延長することでSVRが改善しても.最終的なSVRは満足できるものではないことに注意すべきです。ジェノタイプ1型の原発性ウイルス感染症患者におけるPEG-IFN α-2a治療のSVR率は.以下の通りです。9％（72週間コース）.17％（48週間コース）.再発率は40％（72週間コース）でした。再発率はそれぞれ40％（72週間コース）.64％（48週間コース）であった[12]。したがって.最適化されたPEG-IFNαとRBVの併用にのみ依存する標準的な治療では.その効果は限定的である。近年.ジェノタイプ1ウイルス感染患者のSVRを大幅に改善した治療法はSTAT-Cであり.より確立されたレジメンとしては.PEGIFNαとRBVの併用療法にtelaprevirまたはboseprevirを追加する方法がある。ジェノタイプ1ウイルス初感染患者において24週間のPEG-IFNα・2a・RBV併用療法の最初の12週間分にtelaprevirを追加したところSVR率が61%（米国試験）と69%（欧州試験）となっており.この治療法は.RBVと併用した場合の治療効果が高いことがわかった。総治療期間は短縮されましたが.48週時点のSVR率は標準治療より高いままでした（米国試験41％.欧州試験46％）[13-14]。ジェノタイプ1型ウイルス感染症の一次治療で.RBVに加えてボセプレビルとPEG-IFNα-2bを併用した患者の28週目のSVR率は55％であったが.ボセプレビルを併用しない対照群の48週目のSVR率はわずか33％であった[15]。
5.肝硬変患者の治療
2007年のアジア太平洋肝疾患学会C型肝炎エキスパートコンセンサス[2].2009年の米国肝臓学会によるC型慢性肝炎診療ガイドライン[1]では.いずれも
非代償性C型肝炎の治療には肝移植を検討すべきであると考えていますが.抗ウイルス療法を行うかどうかについてはコンセンサスが得られていないのが現状です。代償性肝硬変の場合
代償性肝硬変では.プレーンIFNまたはPEG-IFNαとRBV療法の併用で.SVR.生化学的奏効.組織学的奏効が達成される可能性があります。ある研究では.通常のIFN
IFN群.90μg PEG-IFN群.180μg PEG-IFN群の72週時点のSVR率は.それぞれ8％.15％.30％でした[16]。肝硬変患者でのSVR率は非肝硬変患者に比べ相対的に低かったものの.これらの反応者では肝硬変の進行を遅らせ.肝細胞癌の発生を相対的に減少させることができました[17]。しかし.代償性肝硬変患者の治療中は.有害事象の発生を注意深く観察する必要があります。代償性肝硬変において.抗ウイルス療法を行う場合は.経験豊富な肝臓センターで行うことが推奨され.抗ウイルス療法は肝移植後の再感染を抑えることを目的としており.SVRを得ることを目的としていないことを明確にしなければなりません。代償性肝硬変患者の多くは治療前にすでに顆粒球減少症.血小板減少症.貧血があり.抗ウイルス療法はこれらの症状を悪化させ.治療を非常に危険なものにしてしまうからです。Iacobellisら［18］は.PEG-IFNα-2b［1.0μg/(kg?)week］を標準的な治療と組み合わせて投与しました。 週）］を標準量のRBVと併用して24週間投与したところ.ジェノタイプ2および3では全体のSVR率が19.7％.ジェノタイプ1および4ではSVR率が7％と.いずれも良好な結果が得られました。当院のC型慢性肝炎患者の多くは.1980年代後半から1990年代前半に感染し.現在は.肝硬変期.あるいは.減圧症期に入っている患者も少なくありません。したがって.C型肝炎の肝硬変患者を対象とした
特に.抗ウイルス療法の主な困難とそれを克服する方法を明らかにする必要があります。
と時期を明らかにする必要があります。共同研究を通じて.治療可能な患者.治療経過.薬剤の投与量と調整.関連する副作用と治療についてさらに研究を進め.最善の利益と最小の害を達成し.肝移植の条件を整える.あるいは肝移植を受けられない患者の予後とQOLを改善し生存期間を延長させる必要があります。
6.脂肪肝.メタボリックシンドローム.インスリン抵抗性を有する患者における抗ウイルス療法 肝脂肪症は.C型慢性肝炎患者における抗ウイルス療法失敗の独立した危険因子であり.ウイルスの遺伝子型とは関係がない [19]; 肥満もまた.慢性肝炎における抗ウイルス療法への低い反応性を引き起こす因子であり.肥満度30kg/m2を超える肥満慢性肝炎患者の方が非肥満患者の1/4以上のSVR取得確率を有する [20]． 2008年の米国肝臓学会で報告された多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験は.一次IFN投与中のインスリン抵抗性を有するジェノタイプ1ウイルス感染患者123名を.PEG-IFNα-2a・RBV併用療法にmetformin 425mg・3/dを追加し.4週間後850mgに切り替え.治療終了（48週）まで3/dで治療し.他の群には.従来のPEG-IFN α-2a とRBVの併用を投与する2群にランダムに割り付けたものです。ITT解析およびPP解析により.2群間でSVR率に有意差は認められなかったが.インスリン抵抗性指数はそれぞれ1.8および0.6低下し.有意差が認められた。サブグループ解析では.女性患者のSVR率は2群間でそれぞれ57.7％と28.6％と有意差が認められました[21]。わが国では.脂肪肝やメタボリックシンドロームの有病率は.これまでよりもかなり高くなっています。現在.C型慢性肝炎患者における脂肪肝とHCV感染との関係や脂肪肝の有病率はよくわかっておらず.さらに明らかにする必要があり.抗ウイルス療法への影響を観察し.有効な抗ウイルス治療計画を立てる必要があります。
7. HCV感染児の診断と治療 HCVに感染した母親は.分娩時に胎盤のへその緒を介して自身の抗HCVを胎児に受動的に感染させることがある。したがって.HCV陽性の母親の新生児は.抗HCV陽性であることのみを理由にC型肝炎感染症と診断されるべきではなく.生後18カ月以降の抗HCV検査または生後1～2カ月のHCV RNA検査を受ける必要があります。利用可能なエビデンスに基づく医学的根拠に基づき.2歳以上の小児患者はPEG-IFNα-2b［60μg/（㎡?週）］とRBV［15mg/（kg）d］併用で48週間のIFN-α治療のみを受けるべきです 8。HIVと重複感染している患者の診断と治療
HIVとHCVの感染経路は共通であるため.すべてのHIV感染者.特に注射器を共有した履歴のある患者は.抗HCV検査を受けるべきである。
すべてのHIV感染者は.特に注射器の共有歴のある人は.抗HCV検査を受けるべきです。HCVコア抗原検査は.今後3〜5年の間に.抗HCV陰性患者の早期診断に使用されることが期待される。HIVとHCVの重複感染者の治療は.どちらの感染が重症かを見極めることから始め.肝疾患の重症度と治療効果の可能性が有害事象の影響を上回れば.C型肝炎の治療を行うべきである。治療の初期レジメンは.PEG-IFNαとRBVの併用で48週間です。ジドブジンまたはデソキシメチルデオキシイノシンによる治療を受けた患者については.肝障害を悪化させないために他のヌクレオシド類似化合物に変更する必要があります[1]。
9.肝移植後に組織学的証拠を有する臓器移植患者の治療は.PEG-IFNαとRBV抗ウイルス療法の併用または非併用を考慮してもよいが.注意深く観察する必要がある。C型慢性肝炎末期患者の肝移植患者に対する抗ウイルス療法は.移植前療法.予防療法.移植後早期療法.移植後遅延療法の4条件に分けられる[9]。移植前治療は.主に軽度の代償性疾患や低MELDスコアの一次患者を対象とし.移植前にHCV RNAを検出可能レベル以下にするためにIFN-αを段階的投与で使用し.予防はC型肝炎グロブリンやHCVエンベロープ領域2に対するモノクローナル抗体で行いますが.大きな結果は得られていません。移植後早期治療は.さらに移植後8週間以内の抗ウイルス療法と移植後2～6ヶ月の治療に分けられる 前者は高リスクの進行性疾患の患者.後者は予測される進行性疾患の患者；移植後遅延治療は.進行性疾患または重度の組織・生化学変化を有する患者に対して.疾患進行のリスクを低減するための治療である[22]。肝移植を除き.心臓.肺.腎臓などの固形臓器移植を受けた患者には.IFN-αは移植片の拒絶反応を促進し.移植片の不活性化につながるため.抗ウイルス療法は行うべきではありません。IFN-α療法は.線維性鉄芽球性肝炎がある場合.抗ウイルス療法の利点が有害な結果を上回る場合にのみ考慮されます。
要約すると.C型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法は.SVRの改善.C型慢性肝炎の末期肝疾患への進行の遅延および抑制.生存率の向上という重要な成果を上げてきました。
しかし.新しい治療法の登場により.薬剤耐性などの新たな問題も生じています。最近.第11次5カ年計画において.C型肝炎に関連する4つの主要プロジェクトが設立され.中国におけるC型慢性肝炎の治療とコントロールがより標準化されることが期待されます。これは.我々自身のデータ形成と規範の確立に寄与するものである。