レトロゾール錠の使用方法

by Specialist

レトロゾール錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。
薬剤名
一般名：レトロゾール錠
商品名：Fury®（フューリー
英語名：Letrozole Tablets
羽生拼音：Laiquzuo Pian
 原材料名
本製品の主成分：レトロゾール
化学名：4，4′-（1H-1，2，4-トリアゾール-1-イル-メチレン）-ジベンゾニトリル
化学構造式
分子式：C17H11N5
分子量：285.31
 物件紹介
本剤は.濃い黄色の円形のフィルムコーティング錠で.わずかに両凸の面取り加工が施されています（片面にHR.もう片面にLEの文字が印刷されています）。
 効能・効果
エストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体陽性の閉経後早期乳癌患者におけるアジュバント療法。
タモキシフェンによる術後補助療法を5年間受けた閉経後早期の乳癌患者であって.エストロゲン又はプロゲステロン受容体陽性の患者における術後補助療法。
エストロゲン受容体陽性.プロゲステロン受容体陽性または受容体状態が不明で.自然または人工的に閉経させるべき閉経後の進行乳癌患者の治療。
 仕様
2.5mg
 用法・用量］
本剤の投与量は.1日1回2.5mgを推奨する。
本剤を補助療法として使用する場合は.5年間または病気が再発するまで（どちらか先に発生した方）服用する必要があります。 術後補助療法としてレトロゾールとタモキシフェンの大規模な比較試験において.レトロゾールを5年間継続投与した場合と比較して.2剤を連続投与した場合の有効性と安全性の優位性は認められませんでした。
タモキシフェンのアジュバント投与を5年間受けた患者には.本剤を疾患が再発するまで継続投与すること。 転移性疾患の患者では.腫瘍の進行が確認されるまで本製品の治療を継続する必要があります。
本品は.食物が吸収の程度に影響を与えないので.食前・食後に経口投与すること。
もし.飲み忘れた場合は.思い出したときにすぐに補うようにしてください。 ただし.次の服用の時間が迫っている場合は.飲み忘れた分を飛ばし.通常の服用スケジュールに従って服用してください。 を超える1日投与量では.用量比を超える全身曝露が認められているため.倍量投与は行わないこと（【薬物動態】の項参照）。
特殊な集団
肝機能障害
軽度から中等度の肝障害（Child-Pugh スコア A または B）のある患者には.用量調節は必要ありません。 重度の肝障害（Child-PughスコアC）の患者に対するデータは不十分であるが.これらの患者には必要に応じて厳重な監視下で投与すること（［使用上の注意］及び［薬物動態］を参照）。
腎機能障害
腎機能が低下しているがクレアチニンクリアランスCLcrが10 ml/min以上の患者では.用量調節の必要はない。 腎機能障害及びCLcr<10ml/minの患者に対するデータは不十分である（［使用上の注意］及び［薬物動態］の項参照）。
 [副反応】をご覧ください。］
安全性プロファイルの概要
Letrozoleは.ファーストライン治療およびセカンドライン治療を受けているすべての進行乳癌患者.ならびにアジュバント治療を受けている早期乳癌患者.およびタモキシフェンによる標準的なアジュバント治療後に続く集中アジュバント治療を受けている患者において良好な安全性プロファイルを示しました。 副作用は.アジュバント療法を受けた患者の約81％（レトロゾールとタモキシフェンの対照群）.治療期間中央値60ヶ月の順次投与群の患者の87～88％.その後の集中アジュバント療法（レトロゾールとプラセボの対照群.治療期間中央値60ヶ月）の患者の80％.ネオアジュバント療法と同様にレトロゾールを投与した進行転移患者の3分の1で発現しました。 臨床試験で観察された副作用は軽度から中等度であり.多くはエストロゲン遮断に関連したものでした。
臨床試験における主な副作用は.ほてり.関節痛.吐き気.疲労感などでした。 副作用の多くは.エストロゲン遮断による通常の薬理作用（ほてり.脱毛.膣出血など）によるものでした。 表1に示した副作用は.臨床試験および市販後の報告から得られたものです。
表1は.臨床試験および市販後報告におけるレトロゾールの使用による副作用をまとめたものです。
副作用は.発現頻度により分類され.最も頻度の高いものから順に.以下のとおりです。
以下の慣用表現が使用されています。
: 非常に多い：≥10%.多い：≥1%. <10%; 珍しい：≥0.1%. <1%; 稀：≥0.01%. <0.1%; 不明（入手データから推定できない）。
表1 薬物有害事象
感染症 なし 尿路感染症 なし 良性.悪性及び未分化腫瘍（嚢胞及びポリープを含む） なし 腫瘍性疼痛1 血液及びリンパ系異常 なし 白血球減少症 免疫系異常 なし アレルギー反応 代謝及び栄養障害 非常に多い 高コレステロール血症 なし 食欲低下.食欲増進 精神障害 なし うつ病 なし 不安（過敏性を含む）.いらいら 神経異常 なし 頭痛.めまいあり なし めまい.立ちくらみ 異常な眠気.不眠.記憶障害.感覚減退（感覚異常.感覚鈍麻を含む）.味覚障害.脳血管障害.手根管症候群 眼障害 異常な白内障.眼刺激.霧視 心臓系異常 異常な動悸 異常な頻脈.虚血性心疾患（狭心症.手術を要する狭心症.心筋梗塞.心筋虚血など） 血管系異常な動悸 異常な頻脈（新規または悪化）.心筋虚脱（手術に要する狭心症.心筋梗塞）.心不全（心筋梗塞.心筋梗塞）。 全身性異常 非常に多いホットフラッシュが多い 高血圧が多い 珍しい血栓性静脈炎（表在性及び深在性血栓性静脈炎を含む） 珍しい肺塞栓症.動脈血栓症.脳梗塞 呼吸・胸郭・縦隔異常 珍しくない呼吸困難.咳 消化器異常 非常に多い吐き気.嘔吐.消化不良.便秘.下痢. 腹痛 珍しくない口内炎.口渇 肝臓異常 珍しくない肝臓酵素上昇.高 ビリルビン血症.黄疸 まれな肝炎 皮膚及び皮下組織の異常 非常にまれな過度の発汗 普通脱毛.乾燥肌.発疹（紅斑.斑状皮疹.乾癬.水疱性皮疹を含む） 普通そう痒症 風疹 不明
 血管性浮腫.中毒性表皮水疱症.多形紅斑 筋肉・結合組織の異常が非常に多い 関節痛が非常に多い 筋肉痛.骨痛.骨粗鬆症.骨折.関節炎.背部痛 不明 トリガー指 腎臓.尿路系 不明 排尿回数 生殖器・乳房異常が多い 膣出血異常.陰部 膣乾燥.乳房痛 全身の異常が非常に多い疲労（倦怠感.不快感など） 膣の異常が多い。 一般的な末梢性浮腫.胸痛 非一般的な全身性浮腫.発熱.粘膜乾燥.口渇 確認一般的な体重増加 非一般的な体重減少 傷害.中毒.手術の合併症
コモン2
 Falls31 この副作用は.転移性疾患の治療においてのみ報告されたものです。
2 FACE試験のデータから決定された頻度
3 めまいや立ちくらみなど.他の有害事象の結果として転倒が報告されたケースもある
選択された副作用の説明
心臓の有害反応
レトロゾールとタモキシフェン（治療期間中央値5年）をアジュバント療法として比較した場合.有意に異なった有害事象を表2に示す。 表2に示したデータに加えて.レトロゾールとタモキシフェンでそれぞれ以下の有害事象が報告された：外科的処置を要する狭心症（1.0％対1.0％）.心不全（1.1％対0.6％）.高血圧（5.6％対2.1％）。 5.7％）.脳血管障害／一過性脳虚血発作（2.1％ vs 1.9％）であった。
その後の集中的な補助療法として使用した場合.レトロゾール（治療期間中央値5年）とプラセボ（治療期間中央値3年）ではそれぞれ.外科的治療を必要とする狭心症（0.8%対0.6%）.新規または悪化した狭心症（1.4%対1.0%）.心筋梗塞（1.0%対0.7%）.血栓塞栓事象＊（0.9%対0.3%）が発生したとの結果が示されました。 脳卒中/一過性脳虚血発作*（1.5％ vs. 0.8％）。
印のイベントについては.両群間の差は統計的に有意である。
骨格系の副作用
レトロゾールとタモキシフェンのアジュバント治療試験における骨に関する安全性データを表2に示す。
フォローアップの集中的な補助療法として使用した場合.レトロゾール投与群では骨折または骨粗鬆症を発症した患者の割合（骨折は10.4％.骨粗鬆症は12.2％）が.プラセボ投与群（それぞれ5.8％と6.4％）に比べて有意に高かった。 治療期間の中央値は.プラセボが3年であるのに対し.レトロゾールは5年であった。
表2 アジュバント単剤療法としてのレトロゾールとタモキシフェンの比較 – 有意差が認められる有害事象
 レトロゾール
N=2448 タモキシフェン
N=2447 治療中（中央値5年）無作為化後いつでも（中央値96ヶ月） 治療中（中央値5年）無作為化後いつでも（中央値96ヶ月） 骨折 10.2%14.7%7.2%11.4% 骨粗鬆症 5.1%5.1%2.7%2.7% 血栓塞栓イベント2.1%3.2%3.6%4.6%心筋梗塞 1.0%1.7%0.5%1.1%子宮内膜増殖症・子宮内膜癌0.2%0.4%2.3%2.9%注）治療期間の中央値は60ヶ月。 報告期間には.治療期間＋治療終了後30日間を含む。
無作為化後いつでも」とは.試験治療の完了または中止後のフォローアップ期間を指します。
 禁忌]である。
原薬及び/又は賦形剤に対して過敏症のある患者。
閉経前の内分泌状態；妊娠中.授乳中の女性（［妊娠と授乳］及び［薬理学と毒性］の項参照）。
 注意事項]をご覧ください。
アスリートには注意して使用してください。
月経の状態
閉経状態が不明確な患者においては.レトロゾール投与前に黄体形成ホルモン（LH）.卵胞刺激ホルモン（FSH）及び／又はエストロゲン値を検査する必要があります。 閉経後の内分泌状態が確認された女性のみ.レトロゾール治療を受けること。
受胎能力
レトロゾールの薬理作用は.アロマターゼを阻害することにより.エストロゲンの産生を抑制することである。 閉経前の女性では.エストロゲン合成の阻害によりゴナドトロピン（LH.FSH）のレベルが上昇する。FSHの増加は.卵胞の成長を刺激し.排卵につながる。
薬物相互作用
タモキシフェン.他の抗エストロゲン薬.エストロゲン含有薬との併用は.レトロゾールの薬理作用を低下させるため.避けるべきである。 この相互作用のメカニズムは不明である（[薬物相互作用]を参照）。
骨への影響
レトロゾールの使用により.骨粗鬆症および/または骨折が報告されています。 したがって.治療中の一般的な骨の健康状態のモニタリングが推奨されます（[有害反応]および[薬品]を参照）。
腎機能障害
レトロゾールはクレアチニンクリアランスが10ml/minの女性には使用されておらず.これらの患者ではレトロゾール治療の潜在的な利益と潜在的なリスクを慎重に判断する必要があります。
肝機能障害
重度の肝障害患者（Child-PughスコアC）では.全身薬物濃度および終末半減期が健康なボランティアの約2倍になるため.これらの患者では注意深く観察する必要がある（［薬物動態］の項を参照）。
運転や機械操作の能力への影響
レトロゾール投与中は.投与量に応じた疲労感やめまい.時には眠気を感じることがあり.車両や機械の運転には注意が必要である。
 妊娠中および授乳中の女性
妊娠
リスクの概要
レトロゾールは.妊娠中の女性には禁忌です（［禁忌］を参照）。
妊娠中の女性へのLetrozoleの使用は.胎児への障害を引き起こす可能性があります。 レトロゾールを妊娠中に使用する場合.または患者がレトロゾールを使用している間に妊娠した場合.胎児に起こりうるリスクについて患者に説明する必要があります。
妊娠中にレトロゾールを使用する女性を対象とした臨床試験は実施されていません。 しかし.市販後.妊娠中にレトロゾールを服用した母親において.自然流産及び乳児の先天性奇形の報告がある（【使用上の注意】を参照）。 ラットを用いた生殖毒性試験では.レトロゾールによる胚毒性.胎児毒性および催奇形性が確認された。 ラット及びウサギにおいて.レトロゾールをmg/m2単位のヒト最大推奨用量（MHRD）よりはるかに低い用量で使用した場合.先天性奇形を含む妊娠の有害事象が発生しました。 観察された影響は.妊娠損失の増加や着床後の吸収.生児数の減少.腎臓や骨格系に影響を及ぼす胎児の奇形などです。
妊娠中の女性が.適応症を超えてレトロゾール（不妊治療.排卵誘発）を使用した結果.乳児に先天性異常（陰唇癒合.性器不明）が発生したという症例報告があります。
動物実験からのデータ
胚・胎児発生毒性試験において.妊娠ラットにレトロゾール 0.03mg/kg/day を器官形成期に経口投与した。 ラット生殖試験において.器官形成期のレトロゾール0.003 mg/kg以上の用量で胚毒性及び胎児毒性が発現し.MHRD（単位：mg/m2 ）の100分の1以上であることが示された。 0.003 mg/kg 以上の用量で観察された胚毒性および胎児毒性作用は.子宮内死亡.吸収の増加.着床後損失の増加.生存胎児数の減少.腎乳頭の短縮.尿管の拡張.水腫.骨格変異などの胎児の奇形などであった。 MHRD の 1/10 に相当する 0.03mg/kg（mg/m2 ）のレトロゾールの投与で奇形が生じ.胎児の頭蓋垂と頚椎・中心椎骨の癒合が認められた。
妊娠ウサギの胚・胎児発生毒性試験において.0.002mg/kg/日を超える用量のレトロゾールの経口投与は.吸収の増加.着床後の損失の増加及び生存胎児数の減少により.胚毒性及び胎児毒性の兆候と関連していることが証明された。 また.催奇形性は認められませんでした。
授乳期
リスク概要
レトロゾールは授乳中の女性には禁忌です（[禁忌]を参照）。
レトロゾールがヒトの母乳に分泌されるかどうかは不明である。 授乳中の乳児に対するレトロゾールの影響や授乳に関するデータはない。 多くの薬剤はヒトの母乳中に分泌される可能性があり.レトロゾールは授乳中の乳児に有害反応を引き起こす可能性があるため.授乳中の女性が授乳中に本剤を服用した場合.子どもに与える潜在的なリスクについて説明する必要があります。 母乳育児の発達と健康上の利点は.母親におけるレトロゾールの臨床的必要性.レトロゾールや潜在的な母体環境の母乳育児児への有害作用の可能性とともに考慮されなければならない。
動物実験からのデータ
0.003mg/kg/日のレトロゾールのラットへの曝露は.雄子供の生殖能力障害と関連していた。 また.雌の子孫の生殖能力には影響がなかった。
妊娠の可能性のある女性および男性
避妊具
閉経前後の女性や最近閉経した女性など.妊娠のリスクがある女性に対しては.医師は患者が完全に閉経後の状態になるまで.十分な避妊の必要性を伝える必要があります。
妊娠可能な女性には.ヒトのデータ及び動物実験により.レトロゾールが発育中の胎児に有害であることが示されていることを知らせること。 性的に活発な妊娠可能な女性は.レトロゾールによる治療中及びレトロゾールによる治療中止後20日間（5×T半）継続して有効な避妊法（妊娠率1％未満の方法）を使用すること。
不妊症
ラットを用いた生殖能に関する試験において.ヒトと同程度の用量でレトロゾールの雄性及び雌性生殖能への悪影響が示されています。 授乳中のラットを0.003 mg/kg/日の低用量でレトロゾールに曝露すると.雄の子孫の生殖能力が損なわれることが確認された。 また.雌の子孫の生殖能力には影響がありませんでした。
仔ラットの試験では，すべての用量（最低用量0.003 mg/kg/day）で生殖能力の低下が認められ，下垂体肥大，精巣上皮の変性，生殖管の萎縮などの変化がみられた． すべての影響は.雌ラットの骨格の大きさと精巣の形態変化を除いて.少なくとも部分的に可逆的であった。 動物実験に基づき.レトロゾールは.生殖能力を有する男性において生殖能力を損なう可能性がある。
 小児用】について］
レトロゾールは.小児や青年には使用しないでください。
 老人用
高齢者では投与量の調節は必要ない。
 薬物相互作用
レトロゾールは主に肝臓で代謝され.チトクロームP450酵素であるCYP3A4およびCYP2A6がレトロゾールの代謝クリアランスを媒介します。 したがって.CYP3A4およびCYP2A6に影響を与える薬剤は.レトロゾールの全身排泄に影響を与える可能性があります。 レトロゾールは.その代謝酵素であるCYP3A4との親和性が低く.この酵素は.典型的な臨床状況においてレトロゾールの定常血漿濃度の150倍以上で飽和しないためです。
レトロゾールの血清中濃度を上昇させる可能性のある薬物
CYP3A4及びCYP2A6阻害剤の作用によりレトロゾールの代謝が低下し.レトロゾールの血漿中濃度が上昇し.これらの酵素の強阻害剤（CYP3A4の強阻害剤：ケトコナゾール.イトラコナゾール.ボリコナゾール.リトナビル.クラリスロマイシン及びテリスロマイシン等；CYP2A6（メトキサレン等））の併用投与はレトロゾールの曝露量を増加することがあります。 したがって.CYP3A4 および CYP2A6 の強力な阻害剤を服用している患者には注意が必要である。
レトロゾールの血清濃度を低下させる可能性のある薬物
CYP3A4及びCYP2A6誘導剤の作用によりレトロゾールの代謝が増加し.レトロゾールの血漿濃度が低下する。 CYP3A4誘導剤（フェニトイン.リファンピシン.カルバマゼピン.フェノバルビタール及びセントジョーンズワート等）の併用投与によりレトロゾールの曝露量が減少する可能性がある。 したがって.CYP3A4 の強力な誘導剤を服用している患者には注意が必要である。 CYP2A6 の薬理学的な誘導剤は知られていない。
レトロゾール（2.5 mg）とタモキシフェン（20 mg）の1日1回併用投与では.レトロゾールの血漿中濃度が平均38％低下した。 乳癌の二次治療としてのレトロゾールの臨床試験では.タモキシフェン直後にレトロゾールを投与しても.レトロゾールの治療効果を高めることも.副作用を増大させることもないことが示されています。 この相互作用のメカニズムは不明である。
レトロゾールにより全身血清中濃度が変化する可能性のある薬物
レトロゾールはin vitro試験においてチトクロームP450アイソザイムCYP2A6を阻害し.CYP2C19を中程度に阻害することが確認されたが.その臨床的意義は不明であった。 したがって.主にCYP2C19による排泄に依存し.治療域が狭い薬剤（フェニトイン.クロピドグレルなど）とレトロゾールを併用する場合は注意が必要である。 治療域の狭いCYP2A6基質は知られていない。
レトロゾールとシメチジン（CYP2C19及びCYP3A4の既知の非特異的阻害剤）及びワルファリン（CYP2C19の感受性基質で治療域が狭く.レトロゾールの対象集団でよく併用されている）との相互作用に関する臨床試験から.レトロゾールとこれらの薬剤との併用は臨床的に重大な薬物相互作用を引き起こさないことが示唆されている。
臨床試験データベースのレビューでは.他の一般的に処方される薬剤との臨床的に関連する相互作用のエビデンスは見つかりませんでした。
 [薬物の過剰摂取】です。］
レトロゾールの過量投与による症例報告がある。 特異的な治療法は知られておらず.治療は対症療法と支持療法にとどめるべきである。
 薬理学・毒性学
薬理効果
乳房腫瘍の中には.エストロゲンの存在によって増殖が促されるもの.あるいはエストロゲンの存在に依存するものがあります。 ホルモン応答性乳癌（エストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体陽性または受容体状態不明）の治療には.エストロゲンレベルを下げる治療（卵巣摘出.副腎摘出.下垂体切除）.エストロゲンの作用を阻害する（抗エストロゲン薬.黄体ホルモン様薬）様々なものがあります。 一部の女性患者では.これらの介入により腫瘍の大きさが縮小したり.腫瘍の成長の進行が遅れたりすることがあります。
閉経後の女性では.副腎のアンドロゲン（主にアンドロステンジオンとテストステロン）をエストロンとエストラジオールに変換するアロマターゼの作用により.主にエストロゲンが分泌されます。 このように.アロマターゼを特異的に阻害することで.周辺組織やがん組織自体でのエストロゲン生合成を抑制することが可能です。
Letrozoleは.アンドロゲンからエストロゲンへの変換を阻害するアロマターゼ系の非ステロイド系競合阻害剤である。 腫瘍のない.あるいは腫瘍のある成人女性において.レトロゾールは子宮重量を減少させ.血清LHを上昇させ.エストロゲン依存性腫瘍を退縮させるのに卵巣摘出術と同等の効果を示す。 卵巣摘出術と比較して.レトロゾール投与は血清FSHの上昇をもたらさない。 レトロゾールは生殖腺ステロイドの産生を選択的に阻害するが.副腎塩基性副腎皮質ホルモンやグルココルチコイドの産生には有意な影響を与えない。
レトロゾールは.チトクロームP450酵素中のサブチリシンと競合的に結合することによりアロマターゼを阻害し.あらゆる組織におけるエストロゲンの生合成を抑制する。 レトロゾールを投与された女性患者では.血清エストロン.エストラジオール.硫酸エストロンが有意に減少し.副腎皮質ステロイド.アルドステロン.甲状腺ホルモンの合成には有意な影響を及ぼさなかった。
毒性試験
遺伝毒性
レトロゾールAmes試験.大腸菌試験及びラット小核試験で陰性.CHO K1及びCCL 61中国ハムスター卵巣細胞試験で陽性と判定された。
生殖毒性
マウス.ラット及びイヌに0.6.0.1及び0.03 mg/kg（体表面積に基づく臨床最大推奨1日投与量のそれぞれ約1.0.4及び0.4倍）を反復投与した毒性試験において.雌で性交疼痛.雌雄で生殖機能の萎縮が認められ.また.雌雄とも1.5及び2.0 mg/kgで.雌で性交疼痛が認められる。
0.03mg/kg/日以上の用量（体表面積に基づく臨床推奨用量の約0.1倍）で交配2週間前から妊娠6日目までレトロゾールを経口投与した雌ラットの交配成功率と妊娠率は低下した。 0.003 mg/kg/day 以上の用量（体表面積に基づく臨床推奨用量の約 0.01 倍）では.産卵前の損失が増加した。
器官形成期の妊娠ラットに 0.003 mg/kg 以上の用量（体表面積に基づく臨床最大推奨 1 日用量の約 0.01 倍）で投与したレトロゾールは.子宮内死亡率.胎児吸収増加.着床後損失.生存胎児数減少及び胎児奇形（腎乳頭欠如又は短）をはじめ.尿管拡張.水腫.前足・中足骨障害などの胚毒性及び胎児毒性を示しました。 骨化不全 レトロゾールはラットにおいて催奇形性があり.0.03mg/kg（体表面積に基づく臨床最大推奨1日投与量の約0.1倍）の投与で.胎児の丸頭奇形及び頚椎・椎骨融合が観察されました。
ウサギでは0.002 mg/kg以上の用量で胚毒性が.0.002 mg/kgで胎児毒性が認められた（体表面積に基づき.それぞれ臨床推奨最大1日用量の10万分の1と10万分の1）。 胎児の奇形は.頭蓋骨.胸骨.前肢.後肢の骨化不全などであった。
幼若ラット（生後 7 日目）にレトロゾール 0.003, 0.03, 0.3 mg/kg/日を 12 週間経口投与し.予想臨床用量 2.5 mg/日以下の薬 量で骨・成長（骨成熟.骨密度）.神経内分泌.生殖発生異常の副作用が認められ た。 生殖能力の低下は.下垂体の過度の肥大と精巣の変化（精管上皮の変性など）.女性では生殖器官の萎縮を伴っていました。 本試験では，臨床曝露量に相当する用量群では，42 日間の投与中止により病理組織学的変化は不可逆的となった。
発がん性
レトロゾール0.6～60mg/kg/日（体表面積に基づく臨床最大推奨1日用量の約1～100倍）を2年間経口投与したマウスのがん原性試験において.用量依存的に良性卵巣間葉系腫瘍の発生率が増加することが示されました。 生存期間の短い高用量群を除くと.女性では肝細胞腺腫と肝細胞癌の複合発生率に有意な傾向がみられた。 別の試験では.マウスに60mg/kg/日を投与した場合の血漿中AUC0-12hは.乳がん患者への推奨用量における血漿中AUC0-12hの55倍であった。
ラットのがん原性試験において.レトロゾール0.1～10mg/kg/日（体表面積に基づく臨床最大推奨1日用量の約0.4～40倍）を10mg/kg/日の用量で2年間経口投与すると良性の卵巣間葉系腫瘍の発生率が増加した。 雌ラットに0.1 mg/kg/日以上の用量で卵巣過形成がみられた。 10 mg/kg/dayの投与量では，ラットにおける血漿中AUC0-24hは，乳癌患者に対する推奨用量の血漿中AUC0-12hの80倍であった．
マウスおよびラットで観察された良性の卵巣間葉系腫瘍は.エストロゲン合成の阻害という薬理作用に関連しているか.あるいは循環エストロゲンの低下による黄体形成ホルモンの上昇に起因していると思われる。
 薬物動態] 薬物動態
吸収量
レトロゾールは.消化管で迅速かつ完全に吸収され.平均絶対的バイオアベイラビリティは99.9%である。 摂食併用によりレトロゾールの吸収速度はわずかに低下したが（tmax中央値：1時間［空腹時］ vs 2時間［摂食］；Cmax平均値：129±20.3 nmol/L ［空腹時］ vs 98.7±18.6 nmol/L ［摂食］）.その吸収度（AUC）に影響はなかった。 レトロゾールの吸収率への影響は軽微であり.臨床的な意義はないと考えられるため.レトロゾールは食前.食後または食と同時に服用することができます。
流通
レトロゾールの60％は血漿タンパク質.主にアルブミン（55％）と結合している。 赤血球中のレトロゾールの濃度は血漿中の濃度の80％である。 14C標識レトロゾール2.5 mgを適用した場合.血漿中の放射性物質の82%はプロドラッグであり.全身性代謝物はほとんどない。 Letrozoleは組織内に速やかにかつ広範囲に分布し.定常状態での見かけの分布容積は1.87 ± 0.47 L/kgであった。
生体内変換・代謝
レトロゾールの主な排泄経路は.非薬理活性のメタノール代謝物への変換（クリアランス = 2.1 L/h）であるが.これは肝血流量（～90 L/h）と比較して比較的遅い。 シトクロムP450アイソザイム3A4および2A6は.レトロゾールによってこの代謝物に変換される可能性があります。 少量の検出不能な代謝物の生成と本剤の直接的な腎排泄及び糞便排泄は.レトロゾールの総クリアランスのごく一部を占めるに過ぎない。 閉経後の健康なボランティアに14C標識レトロゾール2.5 mgを2週間投与した結果.尿からの放射性物質の回収率は適用量の88.2 ± 7.6％であり.糞便からは3.8 ± 0.9％が回収されました。 投与後216時間までの尿から採取された放射性物質の少なくとも75％（投与量の84.7±7.8％）はグルクロン酸メタノール代謝物であり.約9％は未同定の2つの代謝物.6％は原形のレトロゾールであった。
消去
血漿中の終末半減期は2-4日である。 レトロゾール2.5mgを毎日投与することにより.2～6週間以内に定常状態に達することができる。 定常状態における血漿中濃度は.レトロゾール単回投与時の約7倍.単回投与から外挿した定常状態における濃度の約1.5～2倍であり.レトロゾール2.5 mg単回投与時の薬物動態は軽度の非線型関係であることが示された。 投与期間中は定常状態が維持されるため.レトロゾールの持続的な蓄積作用はないと推察されます。
リニアリティ/ノンリニアリティ
レトロゾールの薬物動態は.10 mgまでの単回経口投与（用量範囲0.01～30 mg）および1.0 mgまでの1日投与（用量範囲0.1～5 mg）では用量比例的であった。 30 mgの単回経口投与後.AUCは用量比例を越えてわずかに上昇した。 1.0 mgの1日投与量に比べ，2.5 mgと5 mgの1日投与量では，AUCはそれぞれ2.5倍と5倍ではなく3.8倍と12倍に上昇した。 従って.推奨用量の2.5 mg/dayは過量投与比率が顕著になる境界線上の用量であり.5 mg/dayでは過量投与比率が顕著になります。 代謝排泄過程の飽和により過量投与比率が生じる可能性がある。 調査したすべての用量レベル（0.1mg/日～5mg/日）において.1～2ヶ月の投与で定常レベルに達しました。
特殊な集団
高齢者
年齢はレトロゾールの薬物動態に影響を与えません。
腎機能障害
腎機能のレベルが異なる16名の閉経後ボランティア（24時間クレアチニンクリアランス9～116ml/min）を対象とした試験において.2.5mg単回投与後のレトロゾールの薬物動態に腎機能の影響はないことが示されました。 また.進行がん患者において.腎機能低下（クレアチニンクリアランス計算値20～50ml/min）はレトロゾールの濃度に影響を与えなかった。 腎機能障害のレトロゾールへの影響を評価した上記の試験に加えて.2つの重要な試験（AR/BC2試験及びAR/BC3試験）のデータについて共変量解析が行われた。 クレアチニンクリアランス（CLcr）［AR/BC2試験の範囲：19～187ml/min.AR/BC3試験の範囲：10～180ml/min］は.レトロゾールの定常血漿中トラフ濃度（Cmin）と統計的に有意な関連性を示さなかった。 また.転移性乳癌の二次治療薬であるAR/BC2試験およびAR/BC3試験のデータでは.レトロゾールのCLcrに対する副作用や腎機能低下のエビデンスは認められませんでした。
したがって.腎機能低下（CLcr≧10 ml/min）のある患者には用量調節の必要はない。 重度の腎障害（CLcr<10 ml/min）のある患者に対する情報はほとんどありません。
肝機能障害
異なる肝機能レベルを対象とした試験では.中等度の肝機能障害を有するボランティアでは.肝機能正常者に比べて平均AUCが37％高かったが.肝機能正常者の数値範囲内にとどまった。 肝硬変及び重度肝不全患者8名と健常者8名における単回投与後のレトロゾールの薬物動態を比較した試験では.前者においてAUC及びT1/2はそれぞれ95％及び187％高いことが示された。 したがって.重度の肝障害を有する乳癌患者では.肝障害のない患者と比較して.レトロゾールの濃度が上昇することが予想されます。 レトロゾールとして1日5mg又は10mgの投与で毒性増強は認められなかったため.重度の肝障害を有する患者においても用量調節は必要ない。 ただし.これらの患者さんには.厳重な監視を行う必要があります。 また.進行乳癌患者359名を対象とした2つの良好な対照試験では.検討したレトロゾールの濃度において.腎機能障害（クレアチニンクリアランス計算値：20～50ml/min）および肝機能障害の影響は認められませんでした。
 保存方法】密封して保存してください。
パッケージ］
アルミ・プラスチック包装.10錠/プレート.3プレート/箱。
高密度ポリエチレンボトル.30錠/ボトル
有効期限】36ヶ月
実行標準
承認番号】 【製品名
製造会社】.
会社名：江蘇亨瑞医薬有限公司
生産拠点住所：連雲港経済技術開発区黄河路38号
郵便番号：222047
電話番号：800-8283900 400-8283900
ファックス番号：0518-85463261
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