細胞免疫療法治療とは.体内の免疫細胞を採取し.体外で培養してその数を数千倍に増やし.標的殺傷機能を高めてから体内に戻し.血液や組織中の病原体.がん細胞.変異した細胞などを殺傷する方法である。
現在.主な治療法として.サイトカイン誘導型キラー細胞（CIK）療法.樹状細胞（DC）療法.DC+CIK細胞療法.ナチュラルキラー細胞（NK）療法.ACTL腫瘍細胞標的療法.CLS療法.DC-T細胞療法などがある。
I. サイトカイン誘導性キラー細胞(CIK)療法
1.CIK細胞とは？
サイトカイン誘導性キラー細胞（CIK）とは.ヒト末梢血単核細胞と様々なサイトカインを試験管内で一定期間共培養して得られる異種細胞群であり.新しいタイプの免疫学的活性細胞である。CIK細胞は.増殖が早い.殺腫瘍活性が高い.殺腫瘍スペクトルが広い.MHCに制限されない殺腫瘍活性がある.などの利点があります。現在.CIK療法は次世代の抗腫瘍上乗せ免疫療法として好ましい選択肢であると考えられています。
2.抗腫瘍治療の過程でCIK細胞はどのような特徴を持つのか？
(1）CIK細胞は増殖が早く.短期間で大量に増殖し.エフェクター細胞であるCD3+CD56+の比率と数が均一である。
エフェクター細胞CD3+CD56+の比率と数が著しく増加し.1000倍以上に達することがある。
(2）CIK細胞は.腫瘍を認識する機構を持つが.正常細胞には毒性を示さない。
(3) CIK細胞は.高い殺腫瘍活性と広い殺腫瘍スペクトルを有し.様々な薬剤耐性腫瘍細胞に対しても同様に感受性が高い。
(4) CIK細胞は.典型的な個別化生物学的治療モデルである。自己Tリンパ球に由来し.この細胞を輸血することで殺腫瘍活性を高め.身体の免疫力を高めることができるため.腫瘍治療に二重の効果を発揮する。
(5) 殺腫瘍活性は.CsAやFK506などの免疫抑制剤に影響されない。
(6) 正常な骨髄造血前駆細胞に対する毒性はほとんどない。
(7) 腫瘍細胞によるエフェクター細胞Fas-FasLのアポトーシスに抵抗することができる。
3.CIK細胞はどのように抗腫瘍の役割を果たすのか？
(1) CIK細胞は.パーフォリン（プロフォリン.PFP）とグランザイム（グランザイム）を分泌し.パーフォリン/グランザイム経路を介して標的細胞を直接殺傷することができる。
(2) CIK細胞は活性化後に多数のサイトカインを産生し.腫瘍抑制・殺傷効果を発揮する CIK細胞は活性化後にIL-2, IL-4, IL-10, IFN-γ, TNF-αなど多数の炎症性サイトカインを産生し.腫瘍細胞を直接抑制するだけではなく.体の免疫系の応答性を調節して間接的に腫瘍細胞を殺傷することができる。
(3) 腫瘍細胞のアポトーシスの誘導
CIK細胞は腫瘍細胞のアポトーシス遺伝子を活性化することができ.FLIP, Bcl-2, Bcl-xl, DAD1, survivinなどの抗アポトーシス遺伝子の発現はCIK細胞で上昇する。これらのことから.CIK細胞はFas/FasLシグナル経路を通じて腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し.効果的な殺腫瘍を実現することができるのです。
ナチュラルキラー細胞(NK)療法
1.NK細胞とは？
ナチュラルキラー細胞（NK細胞）は.T細胞.B細胞と並ぶ第3のリンパ球と言われています。このナチュラルキラー活性は.抗原による感作や抗体の関与を必要とせず.MHCの制限も受けない。人体におけるNK細胞の数は少なく.末梢血では全リンパ球数の約10〜15％.脾臓では約3〜4％.また肺.肝臓.腸管粘膜にも存在するが.胸腺.リンパ節.胸管にはほとんど存在しない。
2. 2. NK細胞の抗腫瘍機構
(1)自然細胞傷害性
自然細胞傷害性とは.抗体を介さず.また前感作を行わず.直接標的細胞を殺傷する効果を指す。ADCCとは異なり.標的細胞に結合して細胞溶解シグナルを伝達するために.複数の表面受容体が必要とされる効果。
(2）抗体依存性細胞傷害活性（ADCC)
NK細胞は.表面のIgG Fc受容体（FcγRIII）を介して.IgG抗体と特異的に結合する腫瘍やウイルスに感染した標的細胞を認識し.殺傷することも可能である。
(3) NK細胞は.標的細胞のアポトーシスを媒介する。
(4）NK細胞は.マクロファージ.DC細胞.T細胞.B細胞.内皮細胞などの免疫活性を調節するIFN-y.TNF-a.GM-CSF.IL-3.M-CSFなどのサイトカインを大量に産生する。
3.腫瘍に対するNK細胞療法の適応は？
NK細胞療法は.初期.中期.後期の悪性神経膠腫.悪性黒色腫.悪性リンパ腫.腎臓がん.肺がん.食道がん.肝臓がん.大腸がん.乳がん.卵巣がん.その他の悪性固形がんに有効です。手術.介入.その他の治療に一時的に適さない一部の腫瘍患者にもNK細胞で治療して体の免疫機能を向上させることも可能です。さらに.NK細胞は体内の多くの機能や傷害の制御にも関与しており.幹細胞機能.心血管疾患.肝臓および腎臓疾患においても重要な役割を担っている。
自己樹状細胞（DC）療法
1.樹状細胞とは？
樹状細胞（DC）は骨髄の前駆細胞に由来し.通常の抗原提示細胞の1000倍の強度を持つ生体内で最も強い抗原提示細胞で.腫瘍抗原を負荷した後にTリンパ球を刺激して抗腫瘍活性を持つ細胞障害性Tリンパ球に分化させ.腫瘍細胞を特異的に殺傷することができる細胞である。
2.DC細胞の作用機序
DC細胞は.様々なメカニズムで抗腫瘍免疫効果を発揮することができます。
(1)細胞性免疫の誘導
DCは腫瘍抗原を取り込んだ後.ペプチド-MHC複合体に加工して細胞表面に発現させ.T細胞表面のTCR（細胞傷害性Tリンパ球）に結合して免疫反応を誘導する。
(2) 液性免疫の増強
DCは.一方では抗原特異的CD4+ヘルパーT細胞（Th）の産生を促進することにより抗体産生を促進し.他方ではB細胞に直接作用して免疫グロブリンの分泌を促進する。DCは.I型インターフェロン（IFN）の分泌により.初期およびメモリーB細胞のプラズマ細胞への分化を直接誘導し.免疫グロブリンIgMを多量に産生させる。
(3) 複数のサイトカインやケモカインの分泌
DCから分泌されるIL-12は.Th0細胞からTh1細胞への分化を誘導し.細胞性免疫反応を開始させるが.IL-12の分泌を抑制するとIL-10の分泌が促進され.Th2細胞の分極が促進される。また.DCは特定のケモカインを分泌し.初期T細胞を選択的に走化させ.免疫反応の誘導を促進する。
(4) DCは.特定の腫瘍細胞と相互作用することにより.腫瘍細胞の増殖を直接的に抑制する。
(5) 腫瘍抗原で感作されたDCは.MHC-IおよびIIクラス分子を多数含む抗原提示能を有する小胞エクソソームを放出することができる。
IV. DC-CIK細胞療法
1.DC-CIK細胞とは？
DC-CIK細胞免疫療法とは.樹状細胞（DC）とサイトカイン誘導キラー細胞（CIK）を用いて.試験管内で共培養し.患者さんの体内に戻って活性化した免疫細胞を多数増殖させ.腫瘍細胞を直接殺すことができる一方.体内の免疫システムを補助または刺激し.患者さんの免疫機能を改善または増強して腫瘍細胞を抑制または殺すという目的を達成することを指します。
2.DC-CIK細胞の作用機序
DC細胞は.腫瘍細胞を見つけるレーダーとして知られており.全身の血液とともに体内の腫瘍細胞を活発に探索・識別し.その情報を免疫活性細胞に伝え.活性化と大量増殖を促すことができる。残存する微小な転移病巣を除去し.腫瘍細胞の拡散や再発を防ぐとともに.体の免疫力を向上させることができる。DC-CIK細胞が抗腫瘍効果を発揮するメカニズムは.以下の通りです。
(1) 細胞内のパーフォリン.グランザイムなどの活性物質を腫瘍細胞内に放出し.腫瘍細胞を溶解させる。
(2) Fas-FasL経路を介した腫瘍細胞のアポトーシス誘導。
V. ACTL腫瘍細胞標的治療
AAV-DC-CTLࡊ 腫瘍細胞ターゲティング療法技術は.非病原性の野生型アデノ随伴ウイルス（AAV）を遺伝子組み換え技術により特定の腫瘍関連抗原決定基を持つ組み換えアデノ随伴ウイルスに変え.患者の末梢血単核細胞（単球.Mo）に感染させて.サイトカイン誘導後に強力な抗原提示機能を持つDC細胞へ変化させる技術である。強力な抗原提示機能を持つDC細胞 この手法で得られたDC細胞は.in vitroで患者さんのTリンパ球を刺激し.腫瘍細胞を殺すのに有効な細胞傷害性Tリンパ球（CTL）を産生させる。得られたCTLは腫瘍抗原特異的.すなわち標的化され.1つまたはいくつかの特定の腫瘍関連抗原とPSMA陽性の腫瘍新生血管内皮細胞に対してのみ陽性で.抗原陰性の細胞には効果がない腫瘍細胞を殺します。
CTL細胞は.CD8+T細胞の亜集団であり.特定のウイルスや腫瘍細胞に対して直接殺傷効果を持つ特異的T細胞で.ナチュラルキラー細胞とともにウイルスや腫瘍に対する生体の重要な防御線を構成している。
CTLの殺傷機構は
1.パーフォリン.グランザイムを放出し.標的細胞を溶解させる。
2.FasLを介した標的細胞のアポトーシスを媒介する。
主な作用機序：AAV-TAAsを導入したDC-CTLによる腫瘍細胞の殺傷 DCはリンパ球を刺激し.CTLを産生させる。