承認日
改定日
フェブキソスタット錠の使用説明書（薬理部）
薬品名】 錠剤］
一般名：フェブキソスタット錠
英語名：Febuxostat Tablets
羽生ピンイン: Feibusita Pian
原材料名
本製品の有効成分はフェブキソスタットである。
化学名：2-[3-シアノ-4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸
化学構造式。
分子式：C16H16N2O3S
分子量：316.37
物件紹介
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
痛風患者における高尿酸血症の長期治療に適応される。
臨床症状のない高尿酸血症には推奨されない。
仕様
40mg
用法・用量］
血中尿酸値の急速な低下により.痛風関節炎（痛風発作）の初期治療には.1日1回20mgの投与が推奨される。 効果的な投与量
本剤の投与に際しては.食事や制酸剤の影響を考慮する必要はない。
特別な人々
肝不全のある患者：軽度または中等度の肝不全（Child-PughクラスAおよびB）のある患者においては.用量調節の必要はありません。 重度の肝不全（Child-PughクラスC）患者におけるフェブキソスタットの有効性及び安全性は検討されていないため.これらの患者には慎重に使用すること。
腎機能不全：軽度から中等度の腎機能不全（Clcr 30～89 ml/min）の患者においては.用量調節の必要はない。 重篤な腎機能不全（Clcr < 30 ml/min）の患者における適切な試験はないため.これらの患者にはフェブキソスタットを慎重に使用すること。
痛風発作
本剤は尿酸降下薬であるため.痛風関節炎（痛風発作）の発作時に使用すると血中尿酸値が低下し.痛風関節炎（痛風発作）が悪化するおそれがあるので.使用前の痛風関節炎の患者には症状が安定するまでは使用しないこと。 また.本剤使用中に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は.本剤の用量を変更せず.症状に応じてコルヒチン.非ステロイド性抗炎症剤.副腎皮質ステロイド剤を併用することがあります。
副反応
海外の文献では.以下のような情報が報告されています。
1.臨床試験の経験
臨床試験は様々な条件下で実施されるため.ある薬剤の臨床試験で観察された副作用の発生率を他の薬剤の臨床試験と直接比較することはできませんし.臨床現場での発生率を反映するものではありません。
臨床試験では.痛風高尿酸血症患者2757例にフェブキソスタット40mgまたは80mgを1日1回投与し.40mg投与群では559例が6ヵ月以上.80mg投与群では1377例が6ヵ月以上.674例が1年以上.515例が2年以上投与されました。
よくある副作用
治療期間6～12ヶ月の3つの無作為化比較臨床試験において.治験薬に関連する医師判断の副作用は以下の通りです。
表1 フェブキソスタット#の一般的な有害反応
副作用 プラセボ フェブキソスタット アロプリノール* (N = 134) 40 mg/d
(N = 757) 80 mg/d
(N = 1279) (N = 1277) 肝機能の異常
吐き気
関節痛
皮 膚 発 生 0.7
0.7%
0%
0.7% 6.6%
1.1%
1.1%
0.5%4.6%
1.3%
0.7% 0.7%
1.6%4.2%
0.8%
0.7%
1.6% # 重大な副作用：フェブキソスタット投与群では発現率が少なくとも1％であり.プラセボ投与群の少なくとも0.5％より高い。
* アロプリノールの投与量は.腎不全の状態により異なり.100mgが10例.200mgが145例.300mgが1122例でした。
投与中止に至った主な副作用は肝機能異常であり.その発現率はフェブキソスタット40mg群1.8％.80mg群1.2％.アロプリノール群0.9％であった。
表1の副作用のほか.めまいの発現率はフェブキソスタット投与群で1％以上であったものの.プラセボ投与群に比べ高く.0.5％未満であった。
時折発生する有害事象
第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験において.40～240mgの範囲で投与された被験者の1％未満に以下の副作用が発現した。
血液・リンパ系：貧血.特発性血小板減少性紫斑病.白血球増加・減少.好中球減少.同種細胞減少.脾臓腫脹.血小板減少。
心臓：狭心症.心房細動・心房粗動.心雑音.心電図異常.動悸.洞性徐脈.頻脈。
耳と迷走神経：難聴.耳鳴り.めまい。
目：視界がぼやける。
消化器：腹部膨満感.腹痛.便秘.口渇.消化不良.鼓腸.頻便.胃部不快感.胃炎.胃食道逆流症.歯肉痛.喀血.胃酸過多.血便.口内炎.膵臓炎.消化性潰瘍.嘔吐。
全身及び投与部位：脱力感.胸痛・胸部不快感.浮腫.疲労感.感覚異常.歩行異常.インフルエンザ様症状.しこり.痛み.口渇。
肝胆道系：胆石・胆管炎.肝脂肪症.肝炎.肝腫大。
免疫系：アレルギー反応。
感染症：帯状疱疹。
合併症：挫滅。
代謝・栄養：食欲不振.食欲減退・亢進.脱水.糖尿病.高コレステロール血症.高血糖.高脂血症.高トリグリセリド血症.低カリウム血症.体重減少・増加。
筋骨格系および結合組織：関節炎.関節のこわばり.関節の腫れ.筋肉のけいれん/ねじれ/張り/弱さ.骨格の痛み/こわばり.筋肉痛。
神経系：味覚異常.平衡異常.脳血管障害.ギラン・バレー症候群.頭痛.軽度片麻痺.感覚鈍麻.低血糖.ラクナ脳梗塞.嗜眠.精神病.片頭痛.感覚異常.眠気.一過性虚血性発作.振戦。
精神障害：神経過敏.不安.抑うつ.不眠.イライラ.性欲亢進.知覚過敏.急性不安障害.性格変化。
泌尿器系：血尿.腎結石.頻尿.蛋白尿.腎不全.尿意切迫感.尿失禁。
生殖器系と乳房：乳房痛.勃起不全.女性化乳房。
呼吸器，胸部および縦隔：気管支炎，咳，呼吸困難，鼻出血，鼻乾燥，副鼻腔分泌過多，咽頭水腫，呼吸困難，くしゃみ，喉の炎症，上気道感染症．
皮膚及び皮下組織：脱毛.血管浮腫.皮膚炎.皮膚掻痒感.点状出血.湿疹.毛色変化.毛髪成長異常.多汗症.剥離.点状出血.光過敏症.そう痒症.紫斑.皮膚変色/色素沈着.皮膚病変.皮膚異臭.蕁麻疹。
血管：顔面紅潮.ほてり.高血圧.低血圧。
検査指標：活性化部分トロンボプラスチン時間延長.クレアチン上昇.重炭酸減少.ナトリウム上昇.脳波異常.ブドウ糖上昇.コレステロール上昇.中性脂肪上昇.アミラーゼ上昇.カリウム上昇.甲状腺刺激ホルモン上昇.血小板数減少.赤血球比容減少.ヘモグロビン減少.平均赤血球量増加.赤血球減少.クレアチニン上昇.血尿上昇.血中 尿素窒素／クレアチニン比.クレアチンホスホキナーゼ増加.アルカリホスファターゼ増加.乳酸脱水素酵素増加.前立腺特異抗原増加.尿量増加／減少.リンパ球数減少.好中球数減少.白血球増加／減少.凝固検査異常.LDL増加.プロトロンビン時間延長.尿細管尿.尿白血球陽性.尿蛋白陽性.C反応陽性増加 タンパク質が増加している。
心血管系リスク
無作為化比較試験および長期継続試験では.APTC（Anti-Platelet Trialists’ Collaborations）の事前定義されたエンドポイント（心血管死.非致死性心筋梗塞.非致死性脳卒中を含む）に.心血管イベントと死亡が含まれています。 無作為化比較第Ⅲ相試験において.100患者年当たりのAPTCイベントの発生率は.プラセボ群0（95％CI 0.00～6.16） .フェブキソスタット40mg群0（95％CI 0.00～1.08） .フェブキソスタット80mg群 1.09（95％ CI 0.44～2.24） .および アロプリノール群では0.60（95％CI 0.16～1.53）であった。
長期継続試験では.APTCイベントの発生率は.フェブキソスタット80mg群で0.97（95％CI 0.57～1.56） .アロプリノール群で0.58（95％CI 0.02～3.24） であった。
結論として.フェブキソスタット投与群はアロプリノール投与群と比較してAPTCイベントの発生率が高かったが.フェブキソスタットとの因果関係は確立されていない。 服用中は心筋梗塞や脳梗塞の兆候に注意すること。
心血管疾患を合併した痛風患者を対象に.市販後心血管系アウトカム試験（二重盲検非劣性臨床試験）［CARES］を実施し.フェブキソスタットの心血管（CV）リスクを評価しました。 本試験では.フェブキソスタット投与群3098例.アロプリノール投与群3092例が登録され.追跡期間中央値は2.6年でした。 その結果.主要評価項目（心血管死.非致死性心筋梗塞.非致死性脳卒中.緊急冠動脈再灌流を伴う不安定狭心症の複合）は.アロプリノール群に対して非劣性であることが示されました。 しかし.副次評価項目である心血管死の発生率は.フェブキソスタット群4.3％（134/3,098）.アロプリノール群3.2％（100/3,092）で.フェブキソスタット群ではリスクが高く（HR 1.34, 95％ CI 1.03-1.73 ）.アロプリノール群では.心血管死は発生しなかった。 心血管系死亡のうち.最も多かったのは両群とも心臓突然死であった（フェブキソスタット群2.7％（83/3,098例）.アロプリノール群1.8％（56/3,092例））。 また.全死亡の発生率はフェブキソスタット群7.8％（243/3,098）.アロプリノール群6.4％（199/3,092）で.リスクもフェブキソスタット群で高かった（HR 1.22, 95％ CI 1.01-1.47）．
2.製造販売後における製品の使用経験
フェブキソスタットの市販後の使用については.副作用のスクリーニングが行われました。 これらの副作用は.不特定多数の患者から自発的に報告されたものであり.その頻度や薬剤との因果関係を正確に把握することは不可能です。
血液およびリンパ系障害：顆粒球減少症.好酸球増加症。
肝胆道系異常：肝不全（一部致死性）.黄疸.肝機能検査値の著明な異常.肝疾患。
免疫系：アレルギー反応。
筋骨格系及び結合組織：横紋筋融解症。
精神異常：攻撃的な傾向を含む精神病的行動。
泌尿器系：尿細管間質性腎炎。
皮膚及び皮下組織：全身発疹.スティーブンス・ジョンソン症候群.アレルギー性皮膚反応.多形紅斑.好酸球増加及び薬剤反応による全身症状.中毒性表皮壊死融解症弛緩。
禁忌事項
1) 本製品の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
(2) 本剤は.アザチオプリン又はメルカプトプリン治療を受けている患者には禁忌である。
注意事項]をご覧ください。
(1)重度腎障害患者における本剤の安全性は.使用経験が少ないため確立されておらず.慎重に使用すること。
(2) フェブキソスタットの製造販売後.致命的及び非致死的な肝不全の患者における報告があるが.これらの報告の情報は.本剤との因果関係を立証するには十分でない。 無作為化比較試験において.アミノトランスフェラーゼが正常範囲上限値（ULN）の3倍以上に上昇することが確認されました（フェブキソスタット群およびアロプリノール群のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）上昇：2%.2%.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇：3%および2%）。 これらのアミノトランスフェラーゼの上昇については.用量効果関係は認められませんでした。
患者はフェブキソスタットの初回投与前に肝機能検査（血清ALT.AST.アルカリホスファターゼ.総ビリルビン）を受け.この結果を基準値としてください。
疲労感.食欲不振.右上腹部不快感.しょうゆ色の尿.黄疸など肝障害を示唆する症状を訴える患者には.速やかに肝機能検査を実施すること。 臨床的には.肝機能異常（ALTが基準範囲の上限の3倍以上）が認められた場合には.投与を中止し.薬剤との因果関係を検討する必要があります。 フェブキソスタットは.これらの患者で.他に合理的な説明がつかない肝機能検査値の異常がある場合には.再使用しないでください。
血清ALTが基準範囲の3倍以上.血清総ビリルビンが基準範囲の2倍以上で.他の病因が除外される場合.その患者は重度の薬剤性肝障害の危険性があり.これらの患者にフェブキソスタットを再導入してはならない。 フェブキソスタットによる治療は.他のもっともらしい説明がつく血清ALTまたはビリルビンのわずかな上昇を示す患者において.慎重に使用する必要があります。
3) 無作為化比較試験において.心血管血栓事象（心血管死.非致死性心筋梗塞.非致死性脳卒中を含む）の発生確率は.フェブキソスタットで0.74/100患者年（95％CI： 0.36～1.37 ）.アロプリノールで0.60/100患者年（95％CI：1.35）となり.フェブキソスタットを投与した患者さんの方が高く.フェブキソスタットは.フェブキソスタットを投与した患者さんと比較して心血管血栓の発生確率が高いことが示されました。 CI：0.16～1.53）。 フェブキソスタットと心血管血栓事象との因果関係は確立されていません。 投与時に心筋梗塞や脳梗塞の兆候や症状をモニターする。
心血管疾患を有する痛風患者を対象としたCARES試験では.アロプリノール群に比べフェブキソスタット群で心血管死亡の発生率が高くなりました。 したがって.本製品は心血管系疾患を伴う痛風の患者には慎重に使用する必要があります。 本剤使用による有益性が危険性を上回ると臨床医が判断した場合.本剤使用中は既存の心血管疾患の悪化や新たな心血管疾患の発症を注意深く観察し.これらの状態になった場合には速やかに医療処置を行うこと。
(4）本剤は尿酸降下剤であるため.痛風関節炎（痛風発作）の発作時に使用すると.血中尿酸値が低下し.痛風関節炎（痛風発作）が悪化する恐れがあるので.本剤使用前の痛風関節炎の患者は.症状が安定するまで本剤を使用しないこと。 また.本剤使用中に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は.本剤の用量を変更せず.症状に応じてコルヒチン.非ステロイド性抗炎症剤.副腎皮質ステロイド剤を併用することがあります。
(5) フェブキソスタット服用患者において.スティーブンス・ジョンソン症候群.好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応（DRESS）.中毒性表皮壊死融解症（TEN）など重篤な皮膚反応やアレルギー反応が報告されている。 重篤な皮膚反応が疑われる場合は.フェブキソスタットを中止すること。 このような患者の多くは.アロプリノールで同様の皮膚反応を報告しています。 フェブキソスタットは.このような患者には慎重に使用する必要があります。
6) 二次性高尿酸血症患者（臓器移植患者を含む）に対する本剤の使用に関する試験は行われていないため.大量の尿酸塩の上昇を伴う患者（悪性疾患.レッシュ-ナイハン症候群など）への使用は推奨されません。 尿中キサンチン濃度の著明な上昇に伴い.尿路系沈着が生じることが少数の例で示されている。
(7) 本剤使用中は甲状腺関連症状の有無を観察し.異常が認められた場合には甲状腺機能関連検査を実施すること。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には.治療上の有益性が危険性を上回ると確認された場合のみ投与すること［妊娠中の使用に関する安全性は確立していない］。
(2)授乳中の婦人には.本剤投与中は授乳を中止させること。
小児用】について］
18歳未満の患者に対する本製品の安全性および有効性は確立していない。
老人用】について］
高齢者では投与量の調節は必要ない。 外国文献によると.フェブキソスタットの臨床試験において.被験者の16％が65歳以上.4％が75歳以上であった。 また.異なる年齢層の被験者を比較した場合.有効性及び安全性に臨床的に有意な差は認められなかったが.一部の高齢者では本製品に対してより敏感である可能性は否定できない。 高齢者（65歳以上）におけるフェブキソスタットの複数回経口投与後のCmaxおよびAUC0-24hrは.若年者（18～40歳）のそれと同様であった。
[薬物相互作用］。
アザチオプリン.メルカプトプリン
フェブキソスタットの類薬（アロプリノール）はキサンチンオキシダーゼを阻害するため.フェブキソスタットとアザチオプリンまたはメルカプトプリンの併用により.メルカプトプリンの血中濃度が上昇し.骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがあります。 したがって.フェブキソスタットはアザチオプリンまたはメルカプトプリンの投与を受けている患者には禁忌である。
テオフィリン
フェブキソスタットアナログ（アロプリノール）は.キサンチンオキシダーゼを阻害する。 健康人を対象とした薬物相互作用試験によると.フェブキソスタットは.ヒトにおけるテオフィリン（キサンチンオキシダーゼの基質）の代謝を変化させるとのことです。 したがって.フェブキソスタットとテオフィリンを併用する場合は注意が必要です。
アルゴシチジン
フェブキソスタットの類似薬（アロプリノール）はキサンチンオキシダーゼを阻害するため.フェブキソスタットはキサンチンオキシダーゼの基質であるシタラビンと併用すると.幻覚.振戦.神経障害などのシタラシンの副作用を増強する可能性があります。 したがって.フェブキソスタットとシタラビンを併用する場合は注意が必要です。
デヒドロイノシチド
フェブキソスタットアナログ（アロプリノール）はキサンチンオキシダーゼを阻害するため。 健常者及びHIV患者を対象とした薬物相互作用試験において.フェブキソスタットはデヒドロキシリノシン（キサンチンオキシダーゼ基質）のCmax及びAUCを増加させました。 したがって.本剤と併用する場合は.デヒドロキシル化イノシンの投与に注意が必要である。
細胞障害性化学療法剤
フェブキソスタットと細胞毒性化学療法剤との相互作用試験は行われていない。 細胞障害性薬剤による化学療法中のフェブキソスタットの使用に関する安全性データは知られていない。
In vivo薬物相互作用試験
健康人を対象としたin vivo薬物相互作用試験に基づき.フェブキソスタットとコルヒチン.ナプロキセン.インドメタシン.ヒドロクロロチアジド.ワルファリンおよびデシプラミンとの間に有意な相互作用は認められませんでした。 したがって.フェブキソスタットはこれらの薬剤と併用することが可能です。
薬物の過剰摂取】について］
健常者を対象とした試験では.フェブキソスタット300mg/日を7日間連日投与しても用量制限毒性は認められませんでした。 臨床試験において.過量投与の報告はない。 過量投与時には.患者に対症療法及び支持療法を行うこと。
薬理学・毒性学
薬理効果
Febuxostatは.2-アリルチアゾール誘導体のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であり.尿酸合成を阻害することにより血清尿酸濃度を低下させます。 フェブキソスタットは.通常の治療濃度では.プリンおよびピリミジンの合成および代謝に関与する他の酵素を阻害することはない。
毒性試験
反復投与毒性：ビーグル犬12カ月間の毒性試験において.15mg/kgの投与で腎臓にキサンチン結晶の沈殿と結石が観察された（ヒト80mg/日の投与での血漿中曝露量の約4倍）。 同様に.ラット6ヶ月試験では.48mg/kgの用量でキサンチン結晶が観察されました（ヒトの80mg/日の用量における血漿中曝露量の約35倍）。
遺伝毒性：フェブキソスタットは，代謝活性化の有無にかかわらずCHL細胞染色体異常試験で陽性の結果を示した。 フェブキソスタット・エームス試験.ヒト末梢血リンパ球染色体異常試験.L5178Yマウスリンパ腫細胞染色体異常試験.マウス小核試験.ラットプログラム外DNA合成試験及びラット骨髄細胞小核試験の結果は全て陰性であった。
生殖毒性：雌雄ラットにフェブキソスタットを48 mg/kg/d（ヒト用量80 mg/dの血漿中曝露量の約35倍）までの用量で経口投与したとき.生殖能力及び生殖行動への有意な影響は認められなかった。
妊娠中のラット及びウサギにフェブキソスタットを48 mg/kg（ヒトの80 mg/日投与時の血漿中曝露量の約40～51倍）までの用量で器官形成期に経口投与しても.催奇形作用は観察されなかった。 妊娠中のラットに48 mg/kg（ヒトの80 mg/日投与時の血漿中曝露量の約40-51倍）を周産期に投与すると.出生時死亡率の上昇と仔ラットの体重減少がみられた。
発がん性：F344 ラットおよび B6C3F1 マウスを用いた 2 年間の発がん性試験において.雄ラットで 24 mg/kg（80 mg/d でヒト血漿中曝露量の約 25 倍）.雌ラットで 18.75 mg/kg（80 mg/d でヒト血漿中曝露量の約 12.5 倍）で移動性細胞乳頭腫および膀胱がんが観察され た。 . 膀胱がんは.腎臓結石や膀胱結石の二次的なものです。
[薬物動態］。
国内外文献による。
1. 血中濃度
(1) 単回投与
日本人健康成人男性30名を対象に.フェブキソスタットとして10.20.40及び80 mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中濃度及び薬物動態パラメータの推移を以下に示すとおりである。
血漿中フェブキソスタット濃度（ng/ml） 時間（hr） 投与薬物動態パラメータ AUCinf
(ng-hr/ml) Cmax
(ng/ml) t1/2
(時間最大値
(hr)10 mg (N=8)1537.0±430.9496.2±166.06.2±0.91.4±1.120 mg (N=8)3296.2±751.91088.3±178.96.2±1.11.3±0.540 mg (N=8)7085.2±1341.22270.3±2.1.0 866.77.3±1.81.2±0.880 mg (N=6)13300.5±3032.33765.3±1008.36.9±1.81.9±1.0 (mean±standard deviation)
(2) 反復投与
日本人健康成人男性6例にフェブキソスタット40 mgを1日1回朝食後に7日間経口投与したところ.血漿中濃度は投与開始3日後に定常状態となり.反復投与による薬物の蓄積は認められなかった。
投与観察日 Cmax (ng/ml) tmax (hr) AUC0-24hr
(ng-hr/ml) t1/2 (hr) 40mg/day
(N=6） Day1 1019.1±343.21.8±0.83658.5±625.66.3±1.6 Day7 1299.8±312.61.5±0.34442.1±729.8±2.2 （平均値±標準偏差）
(3) 反復投与（高尿酸血症患者）
日本人高尿酸血症患者10例にフェブキソスタットとして1日1回10 mgを朝食後に2週間経口投与し.その後1日20 mgを4週間経口投与し.投与開始から6週間後に薬物動態パラメータを以下に示した。
投与群 Cmax (ng/ml) tmax (hr) AUC0-24hr
(ng-hr/ml) t1/2 (hr) 20mg/day
(N=10) 541.8±227.82.2±1.62092.3±463.28.2±2.4 （平均値±標準偏差）
(4) 食事の影響
日本人健康成人16名において.フェブキソスタットとして40 mgを食後に単回経口投与した場合.空腹時に比べてCmax及びAUCinfはそれぞれ28％及び18％減少した。
Cmax (ng/ml) tmax (hr) 投与群におけるAUCinf
(ng-hr/ml) t1/2 (hr) 絶食状態での投与 (N=16) 2049.1±782.31.2±0.86538.3±1263.06.8±1.7 食後投与
(N=16) 1456.0±514.81.8±1.05321.6±910.46.3±1.5 (Mean±standard deviation)
2.特殊な集団における薬物動態
腎障害のある患者さん
腎機能障害（正常：Clcr>80 ml/min，軽度：Clcr 50-80 ml/min/，中等度：Clcr 30-49 ml/min，高度：Clcr 10-29 ml/minと定義）のある日本人患者において，軽度（5例）と中等度（7例）にフェブキソスタットを朝食後に20 mg投与したところ，以下の結果が得られた． 軽度腎機能障害群におけるフェブキソスタットの投与7日後のCmaxは腎機能正常群（9例）と変わらなかったが，AUC0-24hrは腎機能正常群に比べ53％増加した． 中等度腎機能障害群では，腎機能正常群に比べ，CmaxおよびAUC0-24hrがそれぞれ26％および68％増加した．
フェブキソスタット80mgを1日1回朝食前に7日間服用した軽度腎機能障害（6例）.中等度腎機能障害（7例）及び重度腎機能障害（7例）の米国患者において.投与7日後のフェブキソスタットのCmax及びAUC0-24hrは腎機能正常群（11例）と比較してそれぞれ41及び48%.2及び48%.4及び76%増加し.また.フェブキソスタットの投与量も正常群（11例）と比較してそれぞれ41及び48%増加し.2及び48%増加しました。
肝障害のある患者
フェブキソスタット80mgを1日1回朝食前に7日間服用した軽度及び中等度肝障害（Child Pugh A, B）の米国患者において.投与7日後のフェブキソスタットのCmax及びAUC0-24hrは正常肝群（11例）に比べ軽度肝群で24％.中等度肝群で30％の増加がみられた。 中等度肝障害群では.CmaxおよびAUC0-24hrがそれぞれ53％および55％増加した。
高年齢化・性別による影響
米国において.フェブキソスタット80mg1日1回を朝食前に7日間投与した場合.投与開始7日後のCmax及びAUC0-24hrは.高齢者（65歳以上.24例）及び若年者（18～40歳.24例）でそれぞれ1％及び12％低下し.若年者では.投与開始後7日後に1％低下した。 また.海外文献では.フェブキソスタットの複数回経口投与後のCmax及びAUC0-24hrは.男性よりも女性で30％及び14％高かったと報告されています。 しかし，体重補正後のCmaxおよびAUCは，男女とも同程度であった。 また.血清尿酸濃度の減少率は男女間で同程度であった。 性別に応じた薬剤の用量調節は必要ありませんでした。
3.蛋白質結合率
フェブキソスタットのヒト血漿蛋白結合率（0.4～10 mg/ml添加時）は97.8～99.0％であり.アルブミンが主要な結合蛋白であった（in vitro試験）。
4.代謝・排泄
(1) フェブキソスタットの主な代謝経路はグルクロン酸抱合である。 さらに.様々な酸化的代謝物が存在し.その硫酸抱合体やグルクロン酸抱合体としてさらに代謝される。 フェブキソスタットによるCYP1A2.CYP2B6.CYP2C9.CYP2C19及びCYP3A4/5の阻害は認められませんでした。 また.フェブキソスタットのCYP2C8およびCYP2D6に対するKi値はそれぞれ20 μmol/Lおよび40 μmol/Lであった（ヒト肝ミクロソームを用いたin vitroアッセイ）。
フェブキソスタットはCYP1A1/2.CYP2B6.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6.CYP2E1およびCYP3A4/5（ヒト初代）に誘導しないことが確認されました。 in vitroのアッセイで肝細胞に作用した）。
(2) 日本人健康成人男性24名にフェブキソスタット10 mg.20 mg及び40 mgを空腹時に単回経口投与し.投与24時間後及び96時間後に投与量に対する尿中排泄率を測定した。 それぞれ.2.1％から3.8％.2.2％から3.9％となりました。 また.フェブキソスタットのグルクロン酸抱合体の尿中排泄率は.投与24時間後および96時間後にそれぞれ46.7～49.7％および49.0～51.6％であった。
(3) 健康な成人米国人男性6例に14Cフェブキソスタット80 mg液剤を空腹時に単回経口投与したときの投与4時間以内の総血漿中放射能.フェブキソスタットとそのグルクロン酸抱合体は83.8%から95.8%.2.3％であった。 6.8%. フェブキソスタットの尿中排泄率（投与量に対する割合.以下同様）は投与48時間以内で1.1～3.5％.糞中排泄率は投与120時間以内で7.8～15.8％であった。 投与後216時間における代謝物を含む総放射能の尿中および糞中への排泄率はそれぞれ49.1％および44.9％であった。
5.薬物相互作用
(1)テオフィリン
本剤とテオフィリンを同時投与する場合.投与量の調節は不要である。 本剤（80mg1日1回）とテオフィリンの併用により.テオフィリンのCmax及びAUCがそれぞれ6％及び6.5％増加する。 テオフィリンのこれら2つのパラメータの変化は.統計的に有意でないか.または有意でないと判断された。 しかし.本剤のキサンチンオキシダーゼ阻害作用により.テオフィリンの主要代謝物である1-メチルキサンチンの尿中排泄量が約400倍増加することが試験により確認されています。 ヒトにおける1-メチルキサンチンの長期暴露の安全性については.これまで研究されていない。 本剤とテオフィリンの併用に際しては.1-メチルキサンチンの体内蓄積を考慮する必要があります。
(2)コルヒチン
本剤とコルヒチンを併用する場合.いずれも投与量の調節は必要ない。 本剤（40 mg 1日1回）とコルヒチン（0.6 mg 1日2回）の併用により.フェブキソスタットのCmax及びAUC0-24hrはそれぞれ12％及び7％増加した。 また.コルヒチン（0.6 mg 1日2回）と本剤（120 mg 1日1回）の併用投与では.午前および午後の投与によるCmaxまたはAUCの変化は11％未満であった。 これらの変化は.臨床的に重要なものではありませんでした。
(3) ナプロキセン
本製品はナプロキセンと併用され.どちらも用量調節は必要ありませんでした。 本剤（80 mg 1日1回）とナプロキセン（500 mg 1日2回）の併用により.フェブキソスタットのCmax及びAUCはそれぞれ28％及び40％増加した。 この増加は.臨床的に重要なものではありませんでした。 さらに.ナプロキセンのCmax.AUCともに有意な変化は認められなかった（<2%）。
(4) インドメタシン
本剤とインドメタシンを併用する場合.いずれも用量の調節は必要ない。 本剤（80mg1日1回）とインドメタシン（50mg1日2回）の併用により.フェブキソスタット及びインドメタシンのCmax及びAUCに大きな変化は認められなかった（＆lt;7％）。
(5) ヒドロクロロチアジド
本剤とヒドロクロロチアジドを併用する場合.用量の調節は必要ない。 本剤（80mg）とヒドロクロロチアジド（50mg）の併用により.フェブキソスタットのCmax及びAUC（<4%）に臨床的に有意な変化はなく.血清尿酸濃度も有意な影響を受けなかった。
(6) ワーファリン
ワルファリンと本剤を併用する場合.投与量の調節は必要ありません。 本剤（80mg1日1回）とワルファリンの併用投与は.健常者におけるワルファリンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。 また.国際標準比（INR）および凝固第VII因子活性にも影響を与えませんでした。
(7) デキシプラミン
CYP2D6基質（例：デシプラミン）は本剤と併用しても用量を調節することなく投与される。 In vitroおよびin vivo試験において.フェブキソスタットはCYP2D6を弱く阻害することが示されています。 フェブキソスタット（120 mg 1日1回）とデシプラミン（25 mg）の併用投与により.デシプラミンのCmax（16％）およびAUC（22％）が増加し.2-ヒドロキシデシプラミンとデシプラミンの代謝比（AUCベース）は17％減少しました。
6.中国における薬物動態試験
中国の健康なボランティアを対象とした単回および複数回投与のオープン臨床薬物動態試験において.各投与群に単回投与と複数回投与の差はなく.複数回投与後もフェブキソスタット錠の体内蓄積はないと判断されました。 本試験で得られた薬物動態パラメータは以下のとおりである。
主なパラメータ
グループCmax
(ng/ml)AUCinf
(ng・h/ml)Tmax
(h）t1/2
(h)20mg
(n=10）単回（1日目）1169.5±210.04136.0±558.11.8±1.26.9±2.6回（11日目）1013.1±307.63476.3±676.61.4±1.07.4±5.840mg
(n=10) 単回（1日目） 2203.9 ± 868.37362.9 ± 2521.61.2 ± 1.16.0 ± 1.9 複数回（11日目）* 1569.1 ± 388.35631.2 ± 1253.91.8 ± 1.15.7 ± 2.160mg
(n=10）単回（1日目）3569.8 ±1360.111824.9 ±3341.31.0 ±0.56.8 ±2.0 多回（11日目）2793.8 ±796.310018.1 ±3302.91.7 ±0.68.0±3.680mg
(n=10) Single (day 1) 5165.9±1989.116756.6±6564.61.6±1.46.9±1.8 Multiple (day 11) 4358.2±1368.316240.9±6414.51.5±1.07±1.7 (mean±standard deviation)*: 40mg 群では 10 名が終了しています。 単回投与試験.9名の被験者が反復投与試験を完了した。
保存方法】密閉して保存してください。
パッケージ】アルミプラスチック製ブリスター.ラミネートフィルム袋入り。
12錠/プレート×1枚/袋.1袋/箱.12錠/プレート×2枚/袋.1袋/箱。
12錠/プレート×3プレート/袋.1袋/箱.7錠/プレート×1プレート/袋.1袋/箱。
7錠/プレート×2枚/袋.1袋/箱.14錠/プレート×2枚/袋.1袋/箱。
有効期限】 12ヶ月
実行標準】 【標準
承認番号
[医薬品販売業許可取得者
会社名：杭州珠陽新薬業有限公司
登録住所：浙江省杭州市経済技術開発区11街10号
メーカー
会社名：杭州珠陽新薬業有限公司
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郵便番号：310018
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