内分泌療法は.乳がんの主な全身治療法の一つです。 19世紀後半には早くも.閉経前の進行乳癌の治療に両側卵管切除術が用いられていた。 1970年代にはトリアムシノロンアセトニドの登場が乳がんの内分泌療法の金字塔となり.1990年代には第3世代アロマターゼ阻害剤の登場により乳がんの内分泌療法は新たな時代を迎えました。 内分泌療法は.ホルモン依存性の再発転移性乳がんの治療や早期乳がんの術後補助療法において非常に重要な役割を担っており.リスクの高い健康な女性の乳がん発生を予防するために用いることも可能です。
1.乳がんの内分泌療法の基本薬
乳がんの内分泌療法に用いられる薬剤は.抗エストロゲン薬.アロマターゼ阻害薬（AI）.黄体形成ホルモン放出ホルモン類似物質（LHRHa）.エストロゲン/アンドロゲン類似物質.プロゲスチンなどです。
1.1 抗エストロゲン剤：エストロゲン受容体（ER）に結合し.受容体に対するエストロゲンの作用を阻害する。 最も一般的に使用されているのはトリアムシノロンアセトニド（TAM）で.再発転移性乳がんの緩和治療.術後補助療法.健康な女性の乳がんリスク予防に使用することができます。
1.2 アロマターゼ阻害剤は.アロマターゼの活性を阻害することにより.卵巣以外の組織でアンドロステンジオンやテストステロンが芳香化されてエストロゲンに変わるのを阻害し.乳がん細胞の増殖を抑制して腫瘍を治療します。 アロマターゼ阻害剤は閉経後に適した薬剤で.作用機序により次の2つに分類される。 ①非ステロイド系薬剤。鉄ヘモグロビンの鉄原子に結合し.内因性基質とアロマターゼの活性部位を取り合うことにより酵素活性を可逆的に阻害する。 第1世代のアミノグルテチミド（AG）.第2世代のファドロゾール.第3世代のレニンデス（アナストロゾール）.フロン（レトロゾール）などがあります。 ステロイドは.アロマターゼの内因性基質であるアンドロステンジオンやテストステロンと構造が似ており.疑似基質として競合して酵素の活性部位を占め.共有結合の形で不可逆的に結合し.中間体を形成して酵素の永久不活性化を起こし.エストロゲンの合成を阻害することが可能である。 (エキセメスタン）です。
1.3 LH C RH 類縁体：視床下部におけるゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH/LH C RH）の産生を負のフィードバックにより阻害する。また.下垂体細胞膜上の GnRH 受容体または LHRH 受容体に競合的に結合し.下垂体が FSH および LH を産生できなくして卵巣によるエストロゲン産生を減少させ る。 代表的な薬剤はゾラデックス（ノルライド）で.閉経前の再発転移性乳がんに対して.卵巣摘出術の代わりに使用することができる。
1.4 アンドロゲンとエストロゲン 治療量のアンドロゲンとエストロゲンは.体内の内分泌環境を変え.腫瘍細胞の増殖を抑制することができるが.重大な副作用もあり.現在.臨床ではあまり使用されなくなった。
1.5 プロゲスチンは.体内の内分泌環境を変化させることにより.ネガティブフィードバックにより下垂体からのLHやACTHの産生を抑制したり.プロゲステロン受容体を介して乳がん細胞に作用したりするものです。 よく使われるのは.メチルプロゲステロン（MPA）とメゲストロール（MA）です。
2.転移性乳癌に対する内分泌療法
再発転移性乳がんの治療の目的は.患者さんのQOL（生活の質）を向上させ.生存期間を延長することです。 再発転移性乳がんに対する内分泌療法の選択は.患者さんの腫瘍組織のホルモン受容体の状態（ER/PgR）.年齢.月経の状態.病気の進行の程度によって決まります。 原則として.急速に進行する再発転移性疾患の患者さんには化学療法を優先すべきですが.以前はホルモン依存性乳がんと呼ばれていた内分泌反応性乳がんが優先される場合もあります。
緩徐に進行する再発転移性乳がんの特徴：①ホルモン受容体（ERおよび/またはPR）が陽性.②手術後の無病生存期間が長い.③軟組織および骨転移のみ.または非拡散性肺転移や肝転移.腫瘍負荷が適度で生命を脅かすことのないその他の内臓転移がないことです。 ホルモン応答性乳癌の概念は.内分泌療法が有効であると考えられる患者を定義するもので.(i)原発巣および/または再発転移巣でERおよび/またはPRが陽性.(ii) 高齢者.(iii) 無病期間の長い患者.および (iv) 以前の内分泌療法で有効であった患者.のいずれかに合致する場合に内分泌療法の効果が期待できるものと考えられている。
再発転移性乳癌に対する内分泌療法の基本方針：①再発転移性乳癌の治療の原則は.病気の進行を抑え.患者さんのQOLを向上させることなので.不必要で強力な化学療法はできるだけ避けることです。 ホルモン受容体陽性の再発転移性乳癌で進行が遅い場合.閉経後の患者さんには内分泌療法を優先し.閉経前の患者さんには化学療法を選択し.卵巣機能抑制と他の内分泌薬の併用も検討することが可能です。 (iii) ホルモン受容体陽性の患者は.化学療法が腫瘍を制御できなかった場合.または何らかの理由で患者がさらなる化学療法に耐えられない場合.治療と治療の間に速やかに内分泌療法を受けるべきである。 また.ホルモン受容体が不明な患者や以前に検査で陰性となった患者には.新たに再発した病変を判定したり.以前に検査した病変の受容体結果を再判定したりして.内分泌療法の機会を提供する必要があります。 治療段階では.「効けば処方を変えない.効かなければ変えない」という原則のもと.有効性の評価基準を厳しくする必要があります。 特定の治療が失敗した後は.化学療法と内分泌療法を合理的に順次使用することが提唱されています。 比較的進行が遅いため.異なる種類の内分泌製剤を順次投与していくことが可能です。 5 進行性疾患患者における治療後の長期的な病勢安定は.臨床経験上.治療後6ヶ月以上病勢安定が持続した患者の全生存期間は.臨床的寛解（CR+PR）を達成した患者.すなわち病変縮小と同じであることから.臨床的ベネフィットと考えられています。 内分泌療法は長期的な使用に適していることを前提に.全生存期間の延長を視野に入れた疾患コントロールの延長のために.内分泌療法はできるだけ長く継続的な治療使用を維持することが望ましいとされています。
閉経後再発転移性乳癌に対する内分泌療法の第一選択薬は.アナストロゾール.レトロゾール.エキセメスタンなどの第三世代アロマターゼ阻害剤である。 国際的な多施設共同臨床試験により.トリアムシノロン療法が無効となった再発転移性乳癌の二次治療において.第三世代のアロマターゼ阻害剤はメゲストロールよりも有効であることが証明されています。 再発転移性乳癌の内分泌治療の第一選択薬として.第三世代アロマターゼ阻害剤はトリアムシノロンより有意に有効である。 閉経前の再発転移性乳がん患者には化学療法を.化学療法が無効な場合.または内分泌療法が適しているか必要な場合はアロマターゼ阻害剤を併用した薬理学的卵巣デバルキングが好ましいと考えられます。
2006 年米国 NCCN の乳癌治療ガイドラインでは.閉経の判定についていくつかの明確な定義がある： (i) 両側卵管切除術（または有効な放射線療法によるデバルキング）後. (ii) 60 歳以上. (iii) 60 歳以下で化学療法.トリアムシノロン.トレミフェンまたは卵巣抑制療法を受けていない.自然閉経後最低 12 ヵ月経過し血中 E2 および FSH が閉経後レベル. (iv) 歳 以上.である。 60歳未満で.トリアムシノロンアセトニド及びトレミフェンによる治療を受けており.血中E2及びFSHが閉経後のレベルに達している場合 ⑤LH-RHアナログ又はアゴニストによる治療を受けている患者は閉経と判断できない ⑥術後補助化学療法を受ける閉経前女性の場合.閉経と判断できない。
再発転移性乳癌に対する第一選択のアロマターゼ阻害剤治療が無効となった場合.化学療法を検討し.内分泌療法の継続が適切な場合には.黄体ホルモン.エストロゲン受容体モジュレーターのファソロデックス.その他のアロマターゼ阻害剤を使用することができる。 一方.第3世代アロマターゼ阻害剤（不活性化剤）間の交差耐性がないことについては.現在の臨床試験で証明されていないことから.あるアロマターゼ阻害剤での治療に失敗した後に別の第3世代アロマターゼ阻害剤を選択する場合には注意が必要である。
閉経前患者におけるLH-RhaとAIとの併用は例外として.異なるクラスの内分泌薬剤間の併用は.表面的な併用が単剤より優れているという臨床試験からの証拠がないため.現在では推奨されていない。
内分泌療法と化学療法の併用が相乗効果をもたらすかどうかは結論が出ていないが.Triamcinolone acetonideとTorremifeneを化学療法に併用することで化学療法抵抗性を逆転させる可能性があるという実験的な報告や少量の臨床試験の報告.黄体ホルモンと化学療法の併用で化学療法の副作用を軽減する効果が高まったという臨床報告がなされている。 内分泌療法と化学療法の併用は.特に第3世代のアロマターゼ阻害剤と化学療法の併用で成功した経験がないため.現在では推奨されていない。 しかし.プロゲステロンは進行性転移性乳がん患者の全身状態を改善し.化学療法との併用により化学療法への耐容性を高めることができます。
3.ネオアジュバント内分泌療法
閉経後のホルモン受容体陽性患者.特に化学療法に適さない高齢の患者に対して.術前のネオアジュバント内分泌療法は.外科的切除を検討する前に腫瘍を縮小させるための代替治療となり得る。 術前内分泌療法が有効な患者さんには.術後補助内分泌療法と同じ薬剤で治療することが可能です。 レトロゾールの臨床試験P024の結果.閉経後患者のネオアジュバント治療において.第3世代のアロマターゼ阻害剤であるレトロゾールはTAMよりも効果が高く.効率を上げ.乳房温存の可能性を高めることが明らかになりました。
術前のネオアジュバント内分泌療法という考え方は次第に受け入れられてきているが.現在.その臨床応用には大きな困難がある。 その理由は.局所進行で術前治療が必要な患者さんでも.明確な病理診断さえつけばネオアジュバント療法を開始でき.一次化学療法の併用がより効果的であるためです。 一方.術前のネオアジュバント内分泌療法では.腫瘍組織のホルモン受容体検査の結果を待つ必要があるが.中国人女性のホルモン受容体陽性率は約50％で.受容体陰性の患者は内分泌療法に適さず.閉経前の患者でも受容体が陽性の場合は化学療法を選択することが可能である。 しかし.中国の高齢化が進み.健康保険がより多くの高齢者に普及するにつれて.医師と患者の双方による内分泌療法の概念の継続的な更新と相まって.術前新アジュバント内分泌療法の臨床応用がより広く行われるようになると考えられます。
4.乳がん手術後の補助内分泌療法
トリアムシノロンは.早期乳癌の術後補助療法に最もよく用いられる内分泌療法薬である。 乳癌の術後補助療法におけるトリアムシノロンの適用に関する基本的コンセンサスは.以下の通りである： ①術後補助内分泌療法の決定要因はホルモン受容体（ER/PR）の状態であり.ER陽性の患者は最も効果があり.ER陰性のPR陽性の患者の一部にもトリアムシノロンを使用できる. ②トリアムシノロンの適正使用期間は5年.それ以上 (3）トリアムシノロンの有効性は患者の年齢と関係なく.閉経前後でも使用できる；（4）トリアムシノロンは対側乳癌の発生を有意に減少させるが.エストロゲン受容体陽性乳癌の発生のみを防止できる；（5）トリアムシノロンの長期使用は子宮内膜癌のリスクを高める；（6）ER陽性患者の化学療法後のトリアムシノロンの追加は化学療法単独およびトリアムシノロン単独のいずれより有効である；。 (6) ER陽性患者における化学療法後のトリアムシノロンアセトニドの追加は.化学療法単独およびトリアムシノロンアセトニド単独のいずれよりも有効であり.化学療法後のトリアムシノロンアセトニドの順次併用は同時併用よりも良好であること。 トリアムシノロンアセトニドは.乳がんの内分泌療法の代表的な薬剤として.化学療法に比べて副作用が著しく少なく.ほとんどの患者さんや健康な女性が5年以上の継続治療に耐えられると言われています。 しかし.トリアムシノロンが臨床で広く使用され.健康な女性への予防薬として利用できることを考えると.やはり長期使用による副作用の可能性に注意することが重要であると考えられます。 具体的には.倦怠感.顔面紅潮.発疹.膣乾燥.膣出血.さらに一般的には食欲不振.吐き気.下痢.発汗.体重増加.静脈血栓症などがあります。
閉経後早期乳癌の術後補助療法において.第三世代アロマターゼ阻害剤はトリアムシノロンより有効である。 また.ITA試験とARNO試験の結果では.トリアムシノロンを2-3年投与した後にアナストロゾールを2-3年投与する方が.トリアムシノロンを5年投与するよりも有意に有効であることが示されました。 トリアムシノロンに続いてアナストロゾールを5年間投与する方が.トリアムシノロンを5年間投与するよりも有意に有効であった。
1996年.Lancet誌に「術後補助療法における卵巣デバルキングの役割に関するEBCTCG」が発表されました。この論文では.15年間追跡した3456例の12試験の結果を要約し.閉経前の女性における卵巣デバルキングは術後のリンパ節転移にかかわらず治療成績を改善することを示しています。 2000年のLancet誌に発表した臨床試験結果 2000年にLancet誌に発表された臨床試験では.35歳以下のER陽性患者において.化学療法後の無月経が再発・転移のリスクを有意に減少させることが示され.これらの若年乳がん患者にはアジュバント化学療法だけでは効果がなく.卵巣デバルキングの追加により効果がある可能性が指摘されています。 卵巣摘出術は.卵巣由来のエストロゲンを完全に遮断できる利点がある一方.手術による外傷や不可逆性の欠点があり.放射線治療による卵巣摘出術は.時間がかかる.卵巣機能を完全に遮断できない.隣接臓器に放射線障害を与える可能性があるという欠点があります。 卵巣を外科的に摘出するのと同じ効果を持つ薬理学的卵巣摘出術は.アロマターゼ阻害剤との併用で閉経前進行乳癌に有効であることが示されています。 薬物療法によるデバルキングは.手術や放射線療法によるデバルキングのデメリットを克服した安全で効果的なものであり.効果を保証しQOLを向上させるという乳がん治療の現代科学と人文科学の原則に合致し.多くの若い患者さんに受け入れられるものであります。 早期乳癌に対するアジュバント治療は.閉経前のホルモン受容体陽性患者において.CMF化学療法と同等であることが臨床試験で示されています。 標準化学療法に卵巣デバルキングを追加することで予後が改善されるかどうかは.結論が出ていません。
今のところ.トリアムシノロンアセトニドが乳癌の術後補助内分泌療法の基本薬であることに変わりはなく.閉経後の患者さんに第3世代のアロマターゼ阻害剤を段階的に追加するとトリアムシノロンアセトニド単独より5年間有効.閉経前乳癌に対する内分泌療法ではアロマターゼ阻害剤と組み合わせた薬理的卵巣除神経がより有効ではないかと考えられていますが.欧米の乳癌患者さんはほとんどが閉経後なのでこの分野の臨床試験は多く行われていません。 したがって.私たちの研究者が積極的に多施設共同臨床研究を実施し.中国におけるより多くの若い乳がん患者の特性を考慮し.私たちの集団の特性に合った治療法を模索する必要性がより高まっているのです。
要約すると.閉経後のホルモン受容体陽性患者に対して.術後補助内分泌療法は.（i）術後アナストロゾールまたはレトロゾールを5年間.（ii）トリアムシノロンを2〜3年.エキセメスタンまたはアナストロゾールを順次投与.（iii）トリアムシノロンを5年.レトロゾールを5年間集中投与.（iv）種々の理由でアロマターゼ阻害剤を許容できない患者にはトリアムシノロンを5年投与.が考えられる。 閉経前のホルモン受容体陽性患者においては.術後補助内分泌療法が選択肢となりうる。(i) triamcinolone acetonideで2-3年開始し.閉経後に入ればアロマターゼ阻害剤に切り替えることが可能である。 (ii)2～3年後にトリメトプリムが非閉経となった場合.最長5年間トリメトプリムを継続し.5年後に閉経後に入った場合はフォローアップとして5年間トリメトプリムを集中治療することができる。 (iii) トリアムシノロン療法が適さない閉経前の患者や.再発・転移の危険性が高い因子を持つ患者の一部には.卵巣摘出術後の補助療法としてアロマターゼ阻害剤を検討することがあります。