乳房の正常な代謝は.様々なホルモン.特にエストロゲンとプロゲステロンの協調作用に依存しています。 これらのホルモン受容体は.機能するために細胞内の特定のタンパク質と結合しなければならず.これらの特定のタンパク質はエストロゲン受容体（ER）およびプロゲステロン受容体（PR）と呼ばれています。 細胞ががん化しても.正常なエストロゲンとプロゲステロンの受容体システムの一部または全部を保持している場合があります。 腫瘍細胞のホルモン受容体の機能は正常細胞のそれと同様であり.腫瘍細胞の成長は依然として元のホルモン環境に依存して調節されていることを意味します。
逆に.がんの過程で受容体システムが完全に失われ.ホルモンの標的細胞として機能しなくなり.ホルモンによって増殖が制御・調節されなくなった腫瘍もあります。 腫瘍はホルモン受容体陽性とホルモン受容体陰性に分類され.ホルモン受容体陽性腫瘍は内分泌療法.ホルモン受容体陰性腫瘍は化学療法で治療されます。
乳がんの内分泌療法には.臨床応用において以下のような共通した誤解があります。
1.乳がん患者がホルモン受容体陽性の場合.内分泌療法は有効か？
乳がんの内分泌療法は.患者さんの臨床情報と腫瘍組織におけるエストロゲン受容体（ER）.プロゲステロン受容体（PR）.ヒト上皮成長因子受容体（HER-2）の発現状況に基づいて.対応する治療方針を立て.治療効果の予測や予後の評価を行っています。 そのため.ER.PR.HER-2の検査結果は.乳がん患者さんの治療方針選択の基礎となり.検体の前処理や固定.検査方法や検査室の品質管理.検査結果の解釈.病理報告書の標準化など.多くの要因に影響されることになります。
乳がん患者さんにおける内分泌療法は.ERまたはPRが陽性であることが大前提ですが.ERまたはPRの陽性は.受容体発現が1～90と非常に幅広く.その効果にも大きなばらつきがあります。 ホルモン発現状況を数値化する基準はなく.弱・陽性・強陽性で示す病院もありますが.乳がんの内分泌療法の結果は年齢や化学療法の有無.肥満の有無なども関係するため.大半の病院では陽性のみとしています。 腫瘍内科のすべての情報と同様に.治療効果は100％ではなく.ERとPRが強陽性であっても有効率は75％程度であり.治療期間も個人差があります。 したがって.ホルモン受容体陽性の乳がん患者さんでも.内分泌療法中は病院で定期的な検診を受ける必要があります。
2.乳がんでは.ホルモン受容体の陽性化は変わらないということですが.内分泌療法は常に有効なのでしょうか？
現在.乳がんに対する内分泌療法は.数年後に転移がんを発症した患者さんであっても.通常は原発腫瘍の診断時のパラメータに基づき.乳がん組織におけるERおよびPR受容体の陽性発現に基づいて選択されるのみである。 現在.いくつかの国内外の研究により.同時に診断された原発巣と転移巣の腫瘍バイオマーカーの間に整合性がないこと.本来内分泌療法が有効なホルモン受容体陽性の組織が.化学療法や内分泌療法後にホルモン受容体の発現が陰性となり内分泌療法の効果が失われるなど.治療介入後に腫瘍の生体挙動が見えたり失われたりすることが判明しています。
あるいは.ホルモン受容体陰性で.化学療法後にホルモン受容体の発現が陽性となり.内分泌療法が可能となる場合もあります。 乳がん患者さんのホルモン受容体やHER-2の発現は.時間の経過や治療によって変化することがあります。 再発・転移した患者さんでは.これらのバイオマーカーを調べるために再度組織標本を採取する必要があります。 組織標本の採取が困難な場合は.治療中の病状の変化をよく観察し.治療効果が不十分な場合は治療方針を変更することが重要です。
3.乳がんに対する内分泌療法の副作用は？
乳がんに対する内分泌療法の戦略は.年々.内分泌療法薬の導入と改良が進み.大きな変化を遂げています。 第三世代アロマターゼ阻害剤の開発の成功により.その乳がんに対する治療状況が明らかになり.徐々に乳がんに対する内分泌療法の重要な手段となってきています。 しかし.すべての薬は諸刃の剣であり.腫瘍の治療中に副作用を起こす可能性があり.乳癌の内分泌療法も例外ではありません。
タモキシフェンは.1971年に臨床導入された最初のエストロゲン受容体拮抗剤で.乳がんの内分泌療法におけるマイルストーンとして評価されています。 タモキシフェンの作用機序は複雑で.乳房に対しては抗エストロゲン作用を示し.骨に対しては部分的にエストロゲン様作用を示す。 閉経後の患者さんでは.穏やかなエストロゲン様作用により.骨粗鬆症の進行を抑制する可能性がありますが.閉経前の患者さんでは.骨成分の減少を促進させる可能性があるとされています。 また.タモキシフェンの重大な副作用として.子宮内膜がん.血栓塞栓症.脳血管障害の発生などが挙げられます。
タモキシフェンの主な副作用は.エストロゲン濃度の低下に伴う潮紅.寝汗.発疹.倦怠感などの更年期障害関連の副作用と.まれに子宮内膜肥厚や子宮内膜がんがあります。 タモキシフェンは選択的エストロゲン受容体調節薬または阻害薬であり.乳腺の抑制作用がありますが.子宮内膜を刺激するため.遠い将来.子宮内膜が肥厚して子宮内膜がんが発生しやすい患者さんは1％以下であると考えられます。 子宮内膜の肥厚や大量出血があり.超音波検査で内膜が非常に厚いことがわかった場合.診断用の掻爬を検討することがあります。
しかし.産婦人科の先生と相談することも必要です。 子宮内膜癌の可能性は比較的低いので.通常.子宮内膜の肥厚は2cm以内であれば大きな問題にはならないので.あまり心配する必要はないでしょう。
第3世代のアロマターゼ阻害剤は.レトロゾール.アナストロゾール.エキセメスタンを含む薬剤群で.主に閉経後の乳がん患者に適応されます。 第3世代のアロマターゼ阻害剤は.アロマターゼ活性の95～98％を効果的に阻害し.卵巣以外の組織でアンドロステンジオンとテストステロンが芳香化されてエストロゲンに変換するのを阻害し.エストラジオールのレベルを著しく低下させる。このことは.閉経後乳がん患者の骨の生理学的プロセスに必然的に複雑な影響を与え.すなわち骨芽細胞の活性低下と破骨細胞の機能の相対的増大を導き.骨量を減少させることになる このことは.閉経後の乳がん患者さんの骨の生理的プロセスに必然的に複雑な影響を与えることになります。 主な症状はやはり骨や関節の痛みで.睡眠に支障をきたすこともあります。 また.血中脂質の上昇が起こることもあります。
第三世代アロマターゼ阻害剤による骨の健康状態の低下については.いくつかの研究があり.その結果は一貫しています。 したがって.第三世代アロマターゼ阻害剤による治療を受けている患者さんでは.骨粗鬆症の予防と治療として.1.カルシウム1500mg/日.ビタミンD400～800IU/日の内服.2.週4回以上40分以上の歩行などの運動量の増加が一般に推奨されています。
4.閉経前後.なぜ乳がんの内分泌療法が閉経と関係するのか？
ホルモン依存性乳がんでは.閉経前はタモキシフェンが非常に古典的な治療法ですが.閉経後はアロマターゼ阻害剤という種類の薬剤が登場しています。 いくつかの大規模な臨床試験で.アロマターゼ阻害剤はタモキシフェンよりも有効であることが示されています。 したがって.閉経前の患者さんにはタモキシフェンが.閉経後早期のエストロゲン受容体陽性乳がん患者さんにはアロマターゼ阻害剤が現在の古典的レジメンとして用いられています。 体内のエストロゲンの量は.閉経の有無に関係します。 閉経後は.卵巣が萎縮して本来の機能を失っているため.末梢脂肪や肝臓.骨などから大量のアンドロゲンが分泌され.これがアロマターゼによってエストロゲンに変換されるのです。 特に太っている方は.体内のエストロゲンの量が比較的多いので.アンドロゲンからエストロゲンへの経路を遮断すれば.間接的にエストロゲンの量が減るので.閉経後の患者さんにはアロマターゼ阻害剤を投与することにしています。
5.閉経前の患者さんへの治療法について教えてください。
閉経前の患者さんには主にタモキシフェンを投与しますが.高リスクで進行した患者さんには人為的に閉経後の状態に移行させることも可能です。 例えば.ある薬はエストロゲンの放出を一生ブロックし.体内のエストロゲンレベルを低下させることがあります。 これは.末梢エストロゲン値をモニターして閉経後かどうかを間接的に判断することで.タモキシフェンとアロマターゼ阻害剤を併用した方が.患者さんにとってメリットが大きい場合があるのです。
6.卵巣の摘出を勧められたが.乳がんの治療のために卵巣を摘出するのは信じられないと思った。
卵巣摘出術は通常.閉経前の患者さんに行われます。若い患者さんでは卵巣がまだ十分に機能しており.エストロゲンレベルも比較的高いからです。 ただし.卵巣摘出術は基本的にエストロゲン受容体陽性の閉経前進行乳がん患者に行われ.この患者群では妊孕性の要求がなければ卵巣機能を抑制することができます。
卵巣機能を抑制する方法はいくつかあり.1つは薬を使うこと.2つ目は卵巣を摘出すること.3つ目は放射線治療です。 卵巣摘出術は.もちろん理論的には最も基本的な方法である。
中には骨転移があり.比較的若く.病気の進行が早い患者さんもいらっしゃいますので.そういった患者さんには卵巣を摘出して閉経後の状態に変換し.エストロゲンの量を減らすことができます。
7.乳がんの内分泌療法で月経異常が起こることがありますか？
理論的には.モキシフェンの使用により閉経前の患者さんのホルモンレベルが低下し.月経周期に影響を与え.時には生理が来ない.時には月経異常.時には異常出血を起こす可能性があるためです。 しかし.いずれも一般的な治療成績には影響しないので.側面の詳細の問題です。 私たち医師は.その問題が本末転倒なのか.それとも細かいことなのかを見極め.出血量が比較的多く貧血気味で体力が落ちているようであれば.薬の投与を中止するかどうかを検討します。
8.乳がん患者の中には.比較的若く.子供を持ったことがなく.子供を持つことが必要な患者もかなりいるが.そのような患者が内分泌療法を受けることは可能か。
そのような患者さんに内分泌療法は可能ですか？ いいえ.進行した患者さんでは生存のリスクが非常に高いため.子供を持つことは勧められません。
早期乳がんの場合.40歳以前と40歳以降の2つの臨床分類がありますが.40歳以上では内分泌療法後の卵巣機能抑制が顕著で.本当に卵巣機能が回復する人は比較的少ないと言われています。 したがって.40歳未満の患者さんについては.やはり妊孕性を考慮する必要があります。
特に医師は.クリニックでの治療や生存に専念し.患者さんの生活や不妊の問題の詳細には特に関心がないことが多いかもしれません。 医師として.生殖能力の問題を考慮した上で.早期の治療計画を立てるべきである。 卵胞をあらかじめ体外で凍結しておき.適切な時期に.あるいは治癒後に受胎できるようにすることも一つの解決策です。 さらに.LHRH（Luteinising Hormone Releasing Hormoneの略）が同時に使用されます。
視床下部の神経分泌細胞で合成され.軸索末端から下垂体門脈系の第一毛細血管叢の血管に至る正中隆起部で放出され.下垂体に運ばれると黄体形成ホルモン（LH）分泌細胞に直接作用することができます。 近年は不妊症の治療にも使われています)。 同様に.この薬自体にも卵巣保護作用があり.内分泌治療を中止した後の卵巣機能の回復が早く.患者さんの将来の妊活に役立つとされています。 臨床医としては.治療中に妊活の必要性があるのか.どのようなことに配慮すべきなのか.患者さんと十分にコミュニケーションをとることが重要です。
9.乳がんの内分泌治療後.患者さんの将来の子供への影響はないのでしょうか？
乳がんに対する内分泌療法を行った場合.子どもの知能や身体の発達に大きな影響を与えないという臨床的なエビデンスが海外から多数発表されています。 子どもの成長・発達を15年間追跡しても.あまり問題がない文献もあります。
内分泌療法を受けた乳がん患者さんが妊娠した場合.特別な検査が必要なのでしょうか？
特別な条件はなく.内分泌療法を含む化学療法.放射線療法終了後5年以上経過してから妊娠したほうがよいという文献報告がありますが.治療終了後2年以上経過してから検討することも可能です。 もちろん.この過程でもフォローアップの検査は必要で.3～4ヶ月くらいで羊水検査を行い.DNAの状況を見て.遺伝的な病気の有無を判断することができます。
11.内分泌療法を開始するのに最適な時期はいつですか？
内分泌療法は.化学療法が終了してから開始すべきです。 ガイドラインに基づき内分泌療法の適応となる患者さんは.手術と化学療法を行った後.少なくとも5年間は内分泌療法を行うことができます。 標的療法と内分泌療法は同時に行うことができます。
12.予防的乳房切除術について
アメリカの有名女優アンジェリーナ・ジョリーが予防的乳房切除術を選択したのは.BRCA1とBRCA2という.乳がんや卵巣がんと関係が深いとされ.研究が進んでいる遺伝子に変異があったためだそうです。 この2つの遺伝子に変異がある場合.乳がんや卵巣がんになるリスクが非常に高くなります。 これらの女性が変異を持っている場合.予防的乳房切除術を受けることが医学的に可能であるはずです。 米国では多くの研究が行われており.予防的乳房切除術は乳がんの死亡率を著しく低下させることが分かっています。 しかし.中国ではBRCA1.BRCA2の遺伝子検査が一般的ではなく.中国人はまだ比較的保守的であるため.予防的乳房切除術は欧米ほど受け入れられていないようです。 また.中国では海外に比べて整形手術.特に乳房形成術が普及していないことも.この方法を制限している要因の一つです。
BRCA検査を受けるべきかどうかについては.一般の人は受けない方がよく.危険因子が高い人に勧めるべきとされています。 例えば.乳がんの家族歴がはっきりしている場合.一度乳がんにかかったことがあり比較的若い場合.トリプルネガティブ乳がんなど特殊な乳がんがある場合.これらの方は陽性率が高くなる可能性があるのです。
13.乳がんの免疫組織化学検査で一般的なものは何ですか？
乳がんの治療や回復に大きく役立つ検査は.主に4つあります。
1.ER エストロゲン受容体 陽性であればホルモン受容体依存性であり.手術後の内分泌療法が効果的であることを意味する。
2.PRプロゲステロン受容体 プロゲステロンはエストロゲンと関連していることが多い。 エストロゲン受容体が陽性でプロゲステロン受容体が陽性.あるいはどちらか一方のみであれば.実はホルモン依存症であり.内分泌治療が有効であることがわかる。
3.上皮成長因子2受容体HER2（別名cerbB-2）陽性は.予後不良や悪性度が高いことを示す指標の一つであり.標的治療であるハーセプチンが有効であることも示唆されます。 2つのプラス記号はそれぞれ部分的に陽性と陰性なので.この時点で病院からFISH検査（蛍光in situハイブリダイズ法）を受けるように勧められる。
遺伝子が増幅されていれば陽性ということになり.実質陽性ということで.予後が悪い可能性があり.化学療法に加えて.標的治療が必要な場合があることが示唆されます。 免疫組織化学の結果が3プラスであれば.一般に陽性と見なされ.FISHはもはやルーチンに推奨されない。
トリプルネガティブ乳がんとは.ER/PR/HER-2がすべてネガティブである乳がんのことで.治療後3～5年で再発し.遠隔転移も早く.患者さんの生命に関わることが多いため.予後が非常に悪い乳がんのことをいいます。
Ki-67の割合が高いほど.腫瘍細胞の活動が活発であり.別の見方をすれば悪性度が高いということになります。 Ki-67率が高い場合は予後不良となりますが.一般的に15％～20％以内は低く.50％以上は高いとされています。20％～30％は他の疾患と合わせて検討する必要があります。
理論的には.すべての乳癌患者が免疫組織化学検査を受けるべきであり.それが可能であるならば。 乳がん患者にとっては不幸な病気ですが.幸いにも治療の選択肢が最も多く.現在の先進的な治療法も国内の医師の手の届く範囲にあります。 患者さんやご家族が自信を持ち.病気を科学的に理解することで.患者さんの未来は明るいものになるはずです。