ポルフィリン症



概要

ポルフィリン症とは？

ポルフィリン症の定義

ポルフィリン症は、ヘムの生合成経路に関与する酵素の活性の欠損によって引き起こされる代謝障害の一群であり、その結果、ポルフィリンまたはその前駆体の濃度が異常に高くなり、これが組織に蓄積して細胞障害を引き起こす。

ポルフィリン症は、貧血、皮膚潰瘍、羞明などの症状が、神話に登場する吸血鬼に似ていることから、「吸血鬼症」とも呼ばれる。

分類

酵素欠損による分類

X連鎖性プロトポルフィリン症（XLPP）、先天性赤血球造血性ポルフィリン症（CEP）、赤血球造血性プロトポルフィリン症（EPP）、遅発性皮膚ポルフィリン症（PCT）、ALA脱水素酵素ポルフィリン症（ADP）、急性間欠性ポルフィリン症（AIP）、遺伝性球状ポルフィリン症（HCP）、多彩性ポルフィリン症（VP）に分類される。

肝エリスロポエチン原形成ポルフィリン症（HEP）は、遅発性皮膚ポルフィリン症（PCT）の一種である。

ポルフィリン産生部位による分類

赤血球造血性ポルフィリン症、肝性ポルフィリン症。

赤芽球性ポルフィリン症：X連鎖性プロトポルフィリン症（XLPP）、先天性赤芽球性ポルフィリン症（CEP）および赤芽球性プロトポルフィリン症（EPP）が含まれる。

肝性ポルフィリン症：急性肝性ポルフィリン症と慢性肝性ポルフィリン症がある。

急性ポルフィリン症は神経症状を引き起こすことがあり、通常は急性に発症し、ALA脱ヒドラターゼポルフィリン症（ADP）、急性間欠性ポルフィリン症（AIP）、遺伝性糞便性ポルフィリン症（HCP）および多彩性ポルフィリン症（VP）に細分される。

遅発性皮膚ポルフィリン症は、海外では慢性肝ポルフィリン症の最も一般的な病型であり、日光に曝露した部位に慢性の水疱様病変を呈する。

病態による分類

遺伝性ポルフィリン症と後天性ポルフィリン症に分類される。

臨床症状による分類

ポルフィリン症は、皮膚光線過敏性ポルフィリン症、神経性ポルフィリン症および混合型ポルフィリン症に分類される。

皮膚光線過敏性ポルフィリア症：慢性皮膚ポルフィリア症としても知られている。 これらには、X連鎖性プロトポルフィリン症（XLPP）、先天性赤血球造血性ポルフィリン症（CEP）および赤血球造血性プロトポルフィリン症（EPP）、肝性赤血球造血性プロトポルフィリン症（HEP）および晩発性皮膚ポルフィリン症（PCT）が含まれる。

神経症状性ポルフィリン症：急性間欠性ポルフィリン症（AIP）、ALA脱水酵素ポルフィリン症（ADP）など。

混合型ポルフィリン症：多彩型ポルフィリン症（VP）、遺伝性糞便性ポルフィリン症（HCP）など。

罹患率

異なるタイプのポルフィリン症では、発症のピーク年齢が異なる。

海外で最も一般的な遅発性皮膚ポルフィリン症は40～60歳代に発症し、男性に多い。

急性間欠性ポルフィリン症は、ほとんどが20～40歳代に発症し、男性よりも女性に多い。

中国ではプロトポルフィリン症がより一般的で、小児期および青年期に発症する。

最も一般的なポルフィリン症は遅発性皮膚ポルフィリン症と急性間欠性ポルフィリン症で、発症率は（1～10）/10,000人年です。

よくある質問

ポルフィリン症はどのくらい生きられますか？

ポルフィリン症の人が生存できる期間は、疾患の種類と治療の適時性に大きく関係しています。

皮膚ポルフィリン症の患者さんの平均余命は、肝性ポルフィリン症が発症しない限り、生活習慣の改善と定期的な治療によって一般的には影響を受けません。

急性ポルフィリア症の患者のほとんどは予後が良好で、急性発作は通常、生命予後に影響を与えることなく回復する。 しかし、ある種の患者は発作を繰り返すことがあり、重症の急性ポルフィリン症発作は生命を脅かすことがある。

急性発作の迅速な診断と迅速なコントロールは予後を改善し、重症急性肝ポルフィリン症の死亡率を低下させる。

急性間欠性ポルフィリン症とは？

急性間欠性ポルフィリン症は、ポルホビリノーゲン・デアミナーゼの部分欠損によって起こる常染色体優性疾患である。

急性間欠性ポルフィリン症の肝臓では、ヘモグロビン経路の1つ以上の中間体またはその誘導体が過剰産生され、酸素ラジカル産生および神経毒性作用を促進することが知られている。

主な症状は、腹部疝痛、末梢神経障害、筋力低下、尿閉などの消化器症状および神経症状である。 通常、皮膚症状はない。 症状の発現および重症度は、さまざまな環境要因およびその他の要因に影響される。

ポルフィリン症で禁忌となる薬剤は？

ポルフィリン症では、鉄剤、バルビツール酸系薬剤、スルホンアミド系薬剤、エストロゲン、避妊薬など、日常生活で症状を誘発または悪化させる可能性のある薬剤を避ける必要があります。

現在では、一部のポルフィリン症では、薬剤が誘発因子であると同時に原因因子でもあると考えられている。 例えば、バルビツール酸塩、スルホンアミド、エストロゲン、避妊薬、クロロキン、クロラムフェニコール、グレイフラボマイシンなどは肝性ポルフィリン症の急性症状を誘発することがあり、バルビツール酸塩とスルホンアミドは急性間欠性ポルフィリン症を誘発することがあり、バルビツール酸塩、クロロキン、エタノール、麻薬は多彩性ポルフィリン症の急性発作を誘発することがある。

したがって、ポルフィリン症の患者は、日常生活や治療においてこれらの薬剤の使用を避けるべきである。

原因

原因

遺伝的要因

ポルフィリン症の大部分は遺伝性で、常染色体優性遺伝が一般的である。

後天的要因

軽度から中等度のポルフィリン症は、アルコール乱用、エストロゲン、農薬、透析、または脂肪肝疾患によって二次的に起こることがある。

いくつかの薬剤、特にカルバマゼピン、リファンピシン、バルビツール酸塩などの肝チトクローム酵素P450の活性上昇を誘導する薬剤。

骨髄増殖性疾患や骨髄異形成症候群も後天性成人発症EPPの原因となる。

素因

薬理学的要因

例：鉛、ヘマトキシリン、フェニトインナトリウム、p-アミノベンゼンスルホンアミド、スルファジメチルイソキサゾール、プロゲステロンなど。

化学毒素

ヘキサクロロシクロヘキサン(HCH)などの化学毒が、患者によっては原因因子となることがある。

ウイルス感染

遅発性皮膚ヘマトポルフィリン症患者ではC型肝炎の発生率が健常人より高い。 一部のポルフィリン症はウイルス感染と関連している。

その他の要因

飲酒、飢餓、重症感染症、外傷、過労、精神的刺激、鉄の使用、プロゲステロン、ストレス、およびホルモンレベルの変動（例、月経、妊娠）も発作を誘発したり、発作中に症状を著しく悪化させることがある。

症状

主な症状

皮膚光線過敏症

主な症状は、紅斑、水疱、小水疱、瘢痕形成および色素沈着または色素沈着低下などの、光曝露部位における遅発性光線過敏性皮膚炎である。

疱疹状ポルフィリン症

先天性赤血球造血性ポルフィリン症（CEP）、肝性赤血球造血性原ポルフィリン症（HEP）、遅発性皮膚ポルフィリン症（PCT）、混合ポルフィリン症（VP）および遺伝性糞便性ポルフィリン症（HCP）で最もよくみられる。

日光に曝露した部位の表皮に水疱が形成され、血漿または出血を含み、破裂することがあり、破裂後、痂皮形成が進行して瘢痕化し、変形する。

重度の皮膚病変および変形は、手指、眼瞼、鼻および耳の欠損を伴うことがある。

急性非ヘルペス性皮膚ポルフィリア症

X-連鎖性プロトポルフィリン症（XLPP）、赤血球造血性プロトポルフィリン症（EPP）に多くみられる。

日光暴露後数分以内に、皮膚にピンと針が刺すような痛み、灼熱感、および著しい疼痛が生じ、症状は数時間から数日間続くことがある。

水疱形成、瘢痕形成または変形が起こることはまれである。

その他の症状

ポルフィリン症の患者は、結膜炎、角膜炎および虹彩炎などの眼障害を発現することがある。

これは眼不快感、羞明および疼痛として現れる。

神経内臓症状

急性腹痛

ポルフィリン症の最も一般的な神経臓器症状。

腹痛は激しく、持続的で、漠然と局在し、時に痛みを伴うけいれんを伴う。

便秘、腹部膨満、吐き気、嘔吐、時には下痢を伴うこともある。

感覚神経障害および運動神経障害

四肢の痛み、しびれ、感覚異常、感覚の逆転がみられる。

運動脱力は心臓に近い上肢末端から始まり、下肢に向かって進行し、心臓から遠ざかる傾向がある。

重度の運動神経障害は四肢麻痺、呼吸筋の筋力低下、呼吸不全に至ることもある。

自律神経系の関与

頻脈、高血圧、興奮、振戦がみられることがある。

神経因性膀胱機能障害は、排尿痛、排尿困難、尿閉、失禁を引き起こすことがある。

急性神経精神症状

不眠、不安、焦燥、幻覚、ヒステリー、見当識障害、せん妄、感情的無気力、抑うつ、恐怖症および意識変容。

重症の患者は、眠気や昏睡を示すこともある。

中枢神経障害

不随意に意識がピクピクする発作を起こすことがある。

その他の症状

茶褐色尿：急性発作時には、尿が茶褐色または黒色になることがある。

溶血：赤芽球増殖性プロトポルフィリン症では、骨髄赤血球の造血がうまくいかず、溶血を来すことがある。 重度の溶血では貧血を来し、顔面蒼白、めまい、倦怠感を呈することがある。

合併症

慢性腎不全：浮腫、血圧上昇、貧血。

肝胆道系: 肝障害および肝硬変の可能性があり、疲労感、吐き気、嘔吐、腹部膨満感によって示される; 胆石は右上腹部の痛みや不快感によって示される。 肝細胞性ポルフィリン症の患者は肝がんのリスクが有意に高い。

電解質異常：低ナトリウム血症は脱力感、吐き気、嘔吐を呈する。 低マグネシウム血症は、筋肉の興奮性の亢進、筋肉の震え、手足の痙攣と強直、食欲不振、吐き気、嘔吐を呈する。 高カルシウム血症 高カルシウム血症は、疲労、集中力の低下、不眠などの症状を呈する。

高血圧：患者は血圧が上昇し、頭痛、めまいが現れることがある。

診察

内科

血液内科

紅斑、ヘルペス、かさぶた、小水疱または瘢痕、体の露出部の色素沈着または色素沈着低下、顔面蒼白、めまい、疲労感など。

皮膚科領域

紅斑、ヘルペス、小水疱、皮膚の色素沈着・色素低下など。

救急科

急性腹痛、意識障害、てんかん、躁病、呼吸不全などの場合は、救急科を受診し、安定後に血液内科で治療を継続することをお勧めします。

診療の準備

診察の準備：登録、情報の準備、よくある問題

診察のコツ

受診前にかゆみや痛みがある場合は、冷湿布で痛みを和らげ、二次感染を防ぐために掻かないようにしてください。

準備リスト

症状リスト

発症時期、特殊な症状などに注意する。

紅斑、ヘルペス、色素沈着はいつから、どの部位にみられるのか。

症状の出現と日光暴露との間に関係はあるか？ 日光にさらされた皮膚に灼熱感があるか。

羞明や痛みなどの目の不快感はあるか？

手足のしびれ、眠気などはあるか？

不眠、不安、幻覚などの徴候はあるか？

病歴チェックリスト

近親者に血液疾患はないか？

ヘキサクロロシクロヘキサン（HCH）などの化学物質への曝露はないか。

C型肝炎など、最近のウイルス感染はないか。

チェックリスト

過去6ヵ月間の検査結果（診察時に持参可

定期的な血液検査

投薬リスト

過去3ヵ月以内の投薬、可能であれば箱やパッケージを持参して受診する。

メラノサイト刺激ホルモン：アファナチド

鎮痛剤：アセトアミノフェン、モルヒネなど

制吐剤：クロルプロマジン、オンダンセトロンなど

その他の薬剤：カルバマゼピン、リファンピシン、バルビツール酸塩、グレイフラボノイド、フェニトインナトリウム、p-アミノベンゼンスルホンアミド、プロゲステロンなど。

診断

診断

臨床症状、臨床検査、遺伝子検査、家族歴に基づいて診断する。

病歴

ポルフィリン症の家族歴、腹痛の既往、日光暴露後の皮膚の発赤と疼痛がより強い。

臨床症状

皮膚のヘルペス、小水疱および痂皮がみられることがある。

四肢の疼痛、しびれおよび筋力低下がみられることがある。

腹痛を伴うこともある。

臨床検査

血液検査

急性腹痛では白血球が増加し、一部は溶血性貧血の変化を示すことがある。

ポルフィリンおよびその前駆体の測定

ウロポルフィリノーゲン日光試験：日光に曝露した患者または酸性にして30分煮沸した患者の新鮮尿は赤くなる。

尿中ポルフォビリノーゲン測定法: 尿中ポルフォビリノーゲンの迅速定性検査は、急性発作の患者に実施でき、ポルフィリン症の迅速スクリーニング法である。

赤血球プロトポルフィリン測定：赤血球合成ポルフィリン症患者では、赤血球中の遊離プロトポルフィリンが有意に増加し、蛍光顕微鏡で赤血球が赤色蛍光を示す。

ポルホビリノーゲン・アッセイ：ジメチルアミノベンズアルデヒド試験（Watson-Schwartz試験）は、ポルホビリノーゲンを調べる簡便で信頼性の高い方法である。 本疾患の急性発作では、尿はしばしば強い陽性となる。寛解期では、尿は通常陽性であるが、時に陰性となることもある。

α-アミノ-γ-ケトグルタル酸（ALA）検査：ALAは急性間欠性ポルフィリン症の急性発症時に上昇する；ALAは先天性赤芽球性ポルフィリン症では正常である；ALAは遅発性皮膚ポルフィリン症では軽度上昇し、ポルホビリノーゲンでは正常である。

ポルフィリン測定：尿、糞便および血漿ポルフィリン測定が含まれる。

血清ヒドロキシメチルビレ合成酵素（HMBS）測定法

HMBS活性は急性発作時に低下し、ポルフィリン症発作の病期を決定することができる。

血漿蛍光発光ピーク検出

ポルフィリンおよびその誘導体は光を吸収して活性化し、赤色蛍光を発する。 蛍光波長の違いにより、ポルフィリン誘導体の種類を判定することができる。

肝機能・腎機能・電解質検査

肝障害や腎障害の有無を判定する。 急性発作時には電解質異常、特に低ナトリウム血症がみられることがある。

遺伝子検査

ヘマトポルフィリン症の患者の家族をスクリーニングし、遺伝子変異のある患者を早期に特定するために用いる。

組織生検

皮膚生検：病変部から組織の一部を採取して病理検査を行う。 ポルフィリン症の確定には使用できないが、他の光線過敏性皮膚疾患との鑑別には有用である。

肝生検：通常、超音波ガイド下に穿刺針を用いて肝組織の一部を病理学的に検査することで、原ポルフィリン症の診断を確定し、他の肝疾患を除外することができる。

鑑別診断

皮膚感光性ポルフィリン症の鑑別診断

皮膚ポルフィリン症は、日光皮膚炎、若年性春季発疹症、夏季皮膚炎、植物または薬剤性光線皮膚炎、多形日光疹および網状赤血球症様過形成などの他の光線過敏性皮膚疾患との鑑別診断が必要である。

類似点：いずれも光曝露後に水疱などの皮膚病変を呈する。

相違点：ポルフィリア症では、尿の発赤、ヘマトポルフィリンおよびヘマトポルフィリノーゲンの増加がみられることがあり、損傷した皮膚の病理学的検査により診断がさらに明確になることがある。

急性肝ポルフィリン症の鑑別診断

急性肝ポルフィリン症は、腹腔の他の炎症性疾患、感染症、虚血、閉塞および他の急性腹症との鑑別が必要である。

類似点：両者とも急性腹痛を呈する。

相違点：他の急性腹症ではウロポルフィリノーゲンの上昇を認めないため、鑑別診断に用いることができる。

神経性ポルフィリン症の鑑別診断

脳炎、ポリオ性脊髄炎およびギラン・バレー症候群では、ポルフィリンおよびその代謝物に異常がなくても、同様の精神神経症状を呈することがある。

治療

治療：対症療法はポルフィリン症の臨床症状および疾患の誘因の回避に基づいて行われる。

皮膚光線過敏性ポルフィリン症

一般的治療

光の回避：物理的な日焼け止めを塗る、皮膚を保護する衣服を着用する、保護サングラスを着用する、家や車の窓には保護着色ガラスを取り付けるなどして、できるだけ光に当たらないようにする。

ビタミンDの補給：長期にわたる光線回避のため、患者は日常的にビタミンDのサプリメントを摂取する必要がある。

瀉血：遅発性皮膚ポルフィリン症では、臨床症状を緩和するために、切開した静脈から定期的に瀉血を行う必要がある。

禁煙と禁酒、鉄分の摂取を控え、エストロゲン作用のある薬剤の使用を中止する。

鎮痛：疼痛に対してはアセトアミノフェン、アスピリン、オピオイド鎮痛薬などの鎮痛薬を使用する。

薬物療法

β-カロチン

酸素ラジカルを阻害することにより、赤芽球増殖性プロトポルフィリン症およびX連鎖性プロトポルフィリン症患者の急性光線過敏症を軽減するが、多彩型ポルフィリン症には無効である。

アルファナチド

赤芽球増殖性プロトポルフィリン症およびX連鎖性プロトポルフィリン症の患者において、メラニン生成を増加させ、フリーラジカルの形成およびサイトカイン産生を減少させることにより、皮膚の色素沈着を増加させ、日光耐性を高めるが、ポルフィリン産生には影響しない。 通常、夏季に使用される。

ヒドロキシクロロキン

低用量のヒドロキシクロロキンは、遅発性皮膚ポルフィリン症の患者において静脈内瀉血が困難な場合や耐容性がない場合の代替治療として使用されることがある。

その他の治療

重度の肝障害には、人工肝臓や肝移植が用いられる。

同種造血幹細胞移植は、重症の赤血球造血原性ポルフィリン症の小児に対する選択肢である。

神経症状性ポルフィリン症

一般的治療

体液バランスを維持し、電解質障害を改善する。

クロロフェリチン点滴による治療

急性ポルフィリン症発作に選択される治療法であり、妊娠中でも安全に使用できる。

鉄過剰症、すなわち、重要な臓器や組織に過剰な全身の鉄が沈着して臓器や組織の損傷に至る症例は、複数回の治療後に発症することがあり、鉄キレート剤や静脈採血で治療することがある。

糖質負荷療法

ブドウ糖の経口投与または静脈内投与は症状の緩和に有効であり、治療の一環としてナトリウムの補給も行う。

鎮痛療法

軽度の痛みにはアセトアミノフェンを、重度の痛みにはモルヒネ、ヒドロモルフォン、フェンタニルなどのオピオイド鎮痛薬を使用する。

ペチジンには痙攣を引き起こすリスクがあるため、通常は使用しない。

その他の治療

吐き気と嘔吐のある患者には、制吐薬（クロルプロマジン、オンダンセトロンなど、ただしメトクロプラミドは禁忌）を静脈内投与し、水分と炭水化物を補給する。

不安および不眠症のある患者には、短時間作用型ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム）を低用量投与する。

2分以上持続する急性発作には、ベンゾジアゼピン系薬（ミダゾラム、ジアゼパムなど）またはレベチラセタムが用いられる。

自律神経系の損傷による頻脈や高血圧は、βアドレナリン遮断薬（酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールなど）でコントロールできる。

例えば、喫煙、アルコール、飢餓、絶食、急性感染症などである。月経周期に関連した疾患の患者では、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アナログ製剤による排卵抑制が、黄体期におけるポルフィリン症発作の頻発および再発を予防する。

肝移植：クロロフェリチン療法ではコントロールが困難な急性肝性ポルフィリン症患者には、肝移植が行われることがある。

予後

治癒

この疾患は遺伝的要因によることが多いため、完治は困難であるが、治療と生活習慣の改善により再発を予防することができる。

急性間欠性ポルフィリン症の患者は、急性発作の間に誘因を除去し、定期的な治療を受ければ予後は良好である。

遅発性皮膚ポルフィリン症は外的原因によって誘発されることが多く、早期に治療すればほとんどの患者の予後は良好であるが、長期に再発を繰り返す患者は予後不良である。

赤芽球増殖原性ポルフィリン症の患者のほとんどは予後良好であるが、一部の症例では胆石症や慢性肝内胆汁うっ滞が多くみられる。

同種造血幹細胞移植は赤芽球性プロトポルフィリン症を治癒させる可能性がある。

危険

皮膚光線過敏性ポルフィリン症の患者は長期間光を避ける必要があり、生活、仕事、心理に深刻な影響を及ぼす可能性がある。

皮膚光線過敏性ポルフィリン症の患者は、広範囲の水疱やその他の病変を生じることがあり、重症の場合は奇形さえも生じることがあり、患者の生活、仕事、心理に重大な影響を及ぼすことがある。

ポルフィリア症の患者は重篤な精神神経症状や肝障害を起こすことがあり、死に至ることもある。

日常管理

日常管理

食事管理

タマネギ、ショウガ、ニンニク、唐辛子などの辛い食べ物は避ける。

パン、パスタ、おかゆなどの炭水化物の割合を増やす（総カロリーの60～70％）。 ジャガイモ、ヤムイモ、サトイモなどのデンプン含有量の多い野菜や果物の摂取量を増やす。

牛乳、卵、豆類なども適度に摂取する。

生活管理

日差しを避け、外出時には日傘をさす、日焼け止めを塗るなどの遮光対策をしっかり行うことが大切です。

皮膚の損傷や感染を防ぐため、皮膚の衛生状態を保ち、掻くことを禁止する。

喫煙と飲酒をやめる。

休養をとり、労作を避け、十分な睡眠をとる。

経過観察と見直し

この病気は経過が長いので、医師の指示に従って定期的に経過観察を行い、尿中のポルフィリン濃度、鉄負荷量、肝機能や腎機能をモニターする必要がある。

症状が軽減しない、あるいは悪化する場合は、薬を服用する前に医師に相談し、病歴を伝える必要がある。

経過観察時に尿検査、血液検査、病理組織検査などを行うことがありますので、あらかじめ準備しておいてください。

予防について

後天性ポルフィリン症は遺伝性の疾患であり、有効な予防法はありません。 生活習慣を改善することが後天性ポルフィリン症の予防につながります。

休養をとり、労作を避ける。

長時間の日光暴露を避ける。

原疾患（主に肝臓疾患）を治療する。

化学毒素を避ける。

喫煙と飲酒をやめる。