近年の研究により.乾癬の感受性遺伝子が徐々に同定され.喫煙.飲酒.不適切な食事.精神的ストレス.感染因子が乾癬を誘発・悪化させる重要な環境因子であること.自己免疫炎症と新生血管形成が病態の基盤であり.炎症ネットワークの仲介と維持に関わるサイトカインとケモカインが徐々に明らかにされてきたこと.などの結論に達しました。 1.乾癬に関連する遺伝子 乾癬は多因子遺伝性疾患であり.乾癬の発症には様々な遺伝子が関連している。 ヒト白血球関連抗原（HLA）は.ヒトの染色体6p21.3に存在し.乾癬との関連が最初に発見された遺伝因子である。 HLA-Cw*6 は乾癬に最も関連性の高い対立遺伝子であり.HLA-Cw*6 および -B*57 は乾癬の感受性マーカーとなりうる。 HLA-DRB 1 *0701, HLA-DQA1 *0201 および DQB 1 *0303 は I 型乾癬で発現している。 CDSN（コルネオデスモシン）遺伝子は.HLA-Cのテロメア末端から160kbの6p21に位置し.分化したケラチン形成細胞で発現し.顆粒膜細胞層の構成成分と相同性のあるタンパク質をコードしています。 は.白人の乾癬患者がCDSN対立遺伝子5（+619T.+1240G.+1243C）およびHLA-Cw6と密接に関連していることを発見した。 ヒト内在性レトロウイルスKデオキシウリダーゼ（HERV.KdUTP）遺伝子：タンデムリピートウイルスHML-2ファミリーの一員で乾癬の感受性遺伝子であり.乾癬の正常皮膚.病巣.末梢血に発現する。 p63遺伝子：同種の腫瘍抑制タンパク質因子p53の6種類のタンパク質をコードする遺伝子で外皮由来構造物の正常発生に重要な役割を担っています。 p63遺伝子は.外胚葉由来の構造体の正常な発生に重要な役割を担っている。 KIR遺伝子：KIR遺伝子と乾癬のなりやすさの関係は非常に複雑であり.そのメカニズムについてはさらなる研究が必要である。 2.自己免疫 2.1 乾癬の病態に関与する主な細胞 乾癬病変部位の免疫反応に関与する細胞は.主にリンパ球.ケラチノサイト.抗原提示細胞であり.サイトカインやケモカインは様々な免疫細胞間の相互作用の中枢を担っています。 乾癬では.抗原提示細胞やナチュラルキラー細胞を介する自然免疫とT細胞を介する獲得免疫が破綻することにより.サイトカイン.ケモカイン.成長因子などが産生され.病巣に炎症細胞が浸潤して炎症ネットワークがカスケード的に増幅し.最終的に乾癬特有の浸潤鱗屑性紅斑を発現します。 ケラチノサイト（KC）は.様々なサイトカインを分泌して局所的な免疫反応に関与しており.重要なサイトカイン産生細胞であると同時に.多くのサイトカインが作用する重要な標的でもある。 ランゲルハンス細胞（LC）：LCは乾癬の発症.進行.予後と密接に関係している。 成熟したLCは.乾癬病変の免疫反応に重要な役割を果たします。 肥満細胞：乾癬の炎症性病変部には.一定数の肥満細胞の凝集体が存在する。 抗アレルギー剤 cetirizine は.乾癬病変部のフィブリン陽性肥満細胞を有意に減少させ.乾癬性紅斑病変の臨床治療効果を向上させることから.抗ヒスタミン剤は.おそらく肥満細胞の制御を介して.乾癬の病因に多面的かつ免疫薬理的役割を果たすと考えられています6。 他の細胞：HLA-DR.CD1α.CD16 CD57.TNF.ICAM-1の発現量は.治療後.有意に減少するか.あるいは消失した。 このことから.乾癬の病態には.樹状細胞とナチュラルキラー細胞が重要な役割を担っていることが示唆されます。 また.乾癬患者では.末梢血白血球数.特に好中球数が増加し.末梢血赤血球数が減少していた。 2.2 主要な炎症性メディエーター IL-1: プラーク乾癬の発症の重要な制御因子。IL-1αのmRNAレベルは乾癬患者のごく一部で減少し.IL-1β mRNAレベルは有意に増加している。 IL-10はTh2細胞から分泌され.Th0細胞からTh2細胞への分化を誘導することにより.Th2サイトカインの産生を促進し.Th1サイトカインを抑制します。また.IL-10は表皮細胞のIL-8/CXCR2レベルを低下させ.角化細胞の異常増殖と分化を正常化させることができます。 IL-17：TNF-γによるケモカインCCL27の分泌とそのmRNA発現.ケラチノサイトにおけるNF-kappaB活性化を抑制します。 CCL27の産生を抑制することで.T細胞由来のIL-17は.皮膚炎症におけるT細胞の浸潤を緩和することができたのです。 さらに.IL-17単独またはTNF-αとの併用により.ケラチノサイトのCOX2 mRNAレベルおよびCOX2タンパク質量が増加し.COX2開始因子の活性化およびCOX2 mRNAの安定化が促進された。 IL-22は.遺伝子発現を制御することにより.身体の抗菌防御機能を向上させ.細胞の分化を制限することができます。 乾癬表皮におけるIL-22の上昇は.S100A7.S100A8.S100A9およびMMP1の発現の上昇と関連していた。 乾癬患者の病変部と非病変部の両方から得たKCsの上清と溶解産物に.低レベルのIL-23タンパク質ヘテロダイマーが検出された。 5-Hydroxytryptamine（5-HT）：5-HTは.進行性乾癬患者の病変部の有棘細胞.汗細胞.皮脂細胞.毛根で有意に増加し.膿疱性乾癬では尋常性乾癬に比べ有意に高くはなかった。 膿疱性乾癬と尋常性乾癬の間に有意差はない。 喫煙は好中球の活性化を促し.ペルオキシダーゼを放出します。 ペルオキシドや酵素は.食細胞の酸化的代謝を変化させ.炎症反応の酸化的代謝や酵素の放出を増加させて.皮膚病変の発生や悪化につながり.乾癬の発症に重要な役割を担っています。 また.タバコの煙に含まれる多くの有害成分は.赤血球の変形性に影響を与え.ヘモグロビンの酸素結合能力を低下させ.血管内皮の障害につながる。 アルコールの摂取は乾癬を刺激したり.悪化させたりします。 アルコールは血管拡張や血管透過性の亢進を引き起こし.好中球の流出や表皮への浸潤（かぶれ）を促進します。また.血中のプロスタグランジンやロイコトリエンなどの生理活性物質の前駆体であるアラキドン酸の含量を高めることにより.表皮のアデニル酸シクラーゼを阻害してcAMPを減らし.cGMPを増やして表皮細胞を急速に増殖させることができます。 Scarpaらは.腹部臨床症状を伴わない進行性の尋常性乾癬と関節症性乾癬の患者において.大腸内視鏡検査で40％の患者に大腸粘膜の発赤と充血.各患者の20％に粘膜浮腫と肉芽腫性過形成を認め.多箇所の大腸粘膜生検ですべての患者に小局所の形質細胞およびリンパ球浸潤.リンパ濾胞形成.微少変化を認めたと報告しました。 浸潤.リンパ濾胞の形成.活発な炎症.腺の萎縮が全例に認められました。 Michaelssonらは.血清中に抗グルテン抗体IgAまたは/およびIgGを有する尋常性乾癬患者の16％が.3ヶ月間の単純なグルテンフリー食により有意な臨床的改善を示したと報告した。 病変部では.それまで増加していたKi67+細胞の数が有意に減少し.トランスグルタミナーゼの過剰発現も有意に抑制されました。 また.別の対照試験では.低脂肪食を4週間続けたところ.乾癬が有意に改善され.血中脂質が減少したことが示されました。 心理的ストレスは乾癬の発症や増悪の引き金となることから.神経内分泌因子が乾癬の病態に関与していることが示唆されています。 乾癬の患者さんは.程度の差こそあれ.うつ状態や不安状態にあることが多く.神経系.内分泌系.免疫系の3大システムに共通する化学情報分子と受容体のネットワークを通じて中枢神経系に影響を与え.病気の発症や進行につながる可能性があります。 また.α-エンドルフィンは.サイトカインを介して免疫細胞集団の変化を誘導し.免疫調節サイトカインを分泌することが確認されています。 4.ウイルス感染症 特定のウイルスの持続的な感染と乾癬には関係がある可能性があります。 アデノウイルスはケラチン形成細胞と親和性があり.感染すると静止期からS期に入り.アデノウイルスE1A.E1Bタンパク質がアポトーシスを阻害し.感染したT細胞やケラチン形成細胞を活性化した状態にし.これが乾癬の持続の理由となります。 ヒトマイクロウィルスB19（PVB19）は.様々な臨床症状を引き起こす一本鎖DNAウィルスである。 Yaziciらは.PVB19 DNAが主に抗体IgGと結合することを示し.乾癬患者にはPVB19の不顕性活性化が存在し.PVB19感染が乾癬の病態生理に重要な役割を果たす可能性が示唆されたと述べている。 ヒト内在性レトロウイルス（HERVs）は.古代の活性レトロウイルスが侵入して残したゲノムの痕跡であり.正常なヒトゲノムの一部である。 HERVs配列の検出率は.乾癬患者において有意に高かった。 5.新血管新生 微小血管の異常は.乾癬の発生.持続.再発に密接に関係し.その病態に重要な役割を担っていると考えられています。 内因性の血管新生阻害剤の作用により.正常な皮膚微小血管は静止期にあり.増殖は起こらないが.乾癬病変では血管新生促進因子の増加により本来のバランスが崩れ.微小血管の異常な増殖が起こる。 血管新生を促進する血管内皮増殖因子（VEGF）は.プラーク乾癬病変で発現量が増加し.VEGF+405および-460は乾癬の進行相と関連しています。 遺伝的要因を基盤に.様々な環境要因が身体の神経内分泌系の異常や皮膚の様々な免疫細胞の制御異常を誘発し.炎症性サイトカインの放出につながり.身体の自然免疫機能や獲得免疫機能がさらに損なわれ.より多くの炎症性サイトカインの放出や関連炎症細胞の浸潤が誘発されることになります。 この神経内分泌-免疫-炎症ネットワークの連鎖的増幅は.最終的に乾癬に特徴的な慢性炎症過程の発生と維持につながる。 感染症や外傷など様々な要因が.共通の経路（神経内分泌-免疫）を介して乾癬特有の免疫炎症機構を誘発する可能性があります。 しかし.乾癬の病態には不明な点が多く残されています。例えば.どのような特異的な神経内分泌の変化が乾癬と関連しているのでしょうか？ 神経内分泌系が皮膚の免疫細胞を制御する仕組みはどのようなものでしょうか？ 今後.研究が進めば.これらの関連性がひとつひとつ明らかになっていくと思われます。