骨肉腫は小児および思春期に最もよく見られる悪性骨腫瘍であり.ネオアジュバント化学療法.および高用量化学療法の使用は.5年生存率の向上と四肢温存技術の開発を促進する効果があります。 最近の研究では.骨肉腫の四肢温存と5年生存に対するRosenネオアジュバント化学療法の役割が問われており.転移のない患者に対して適時手術（肢体保存と切断を含む）とその後の術後化学療法が推奨されるとされています 予後はネオアジュバント化学療法と変わらない。化学療法抵抗性の研究により.骨肉腫の化学療法失敗の最も大きな原因は多剤耐性であると認識されるようになった。
四肢の骨肉腫の外科治療では.腫瘍セグメントの不活性化再植.同種移植骨.血管先端を持つ腓骨移植.腫瘍ベースの人工関節.複合人工関節.長さ調整可能な人工関節などが登場し.従来の切断に代わる標準治療となっています。小児も四肢温存の大きな課題に直面しており.小児の腫瘍切除後の四肢再建が主な外科的課題で.近年.四肢温存術後の肢体不自由の対処がホットトピックになってきています。 小児の腫瘍切除後の四肢再建が主な外科的課題です。
骨肉腫は思春期に発生し.悪性度が高く.死亡率も高い。 5年生存率の劇的な向上は.化学療法の効果向上によるもので.現在.骨肉腫センターでは.術前・術後の化学療法と手術の併用で60-70％の治癒率が得られている。
1.ネオアジュバント化学療法とアジュバント化学療法
ネオアジュバント化学療法の概念は1982年にRosenによって紹介され.Rosenの初期のネオアジュバント化学療法レジメンは高用量メトトレキサート（HDMTX）.ビンクリスチン（VCR）.シクロホスファミド（CTX）.アドリアマイシン（ADM）であった。 初回治療にIFO 15g/O.MTX 12g/O.CDP 120J/O.ADM 75J/O.術後にADM 90J/Oを2サイクル.高用量IFO.MTX（アミノグルテチミド）またはCDP（120-150）J/Oを3サイクルというneoadjuvant化学療法で.初期治療後の病勢の進行はなく.5年無腫瘍生存率は64%.全身生存率は77%.90%を超える患者で肢体の保存が認められます。
Bacciら[6]の新しいレジメンは.いずれもIFOを含んでおり.生存率を改善することが示された。Coss82レジメンの対照試験では.術前IFO＋MTXでは57％の患者が90％以上の腫瘍壊死を達成したが.術前MTX＋BCD（アクチノマイシンD）では27％しか達成できず.有効性はIFOの用量と正相関することが示された。 現在.IFOはイタリアのRixxoli Institute of Orthopaedic Surgery.ドイツのOsteosarcoma Collaborative Group.ハーバード大学病院のMassachusetts General Hospitalのプロトコルで使用されています。
Patelらは.術前にIFO.DOX.CDPを投与し.66%の患者に90%以上の腫瘍壊死を認め.その後.腫瘍壊死が90%未満の患者には術後化学療法にMTX（総量15g/O）を追加し.5年生存率57%を達成した；Bacciら [8] 1148例の転移のない肢に4種類の化学療法レジメンと7種類のネオアジュバント化学療法を施行した。 骨肉腫では.四肢温存率が20％から71％に上昇し.5年生存率と全生存率はそれぞれ52％と66％.10年無腫瘍生存率と全生存率はそれぞれ52％と57％であった。
Wilking[9]は.高用量シスプラチン（DDP）動脈注入ネオアジュバント化学療法を行った骨肉腫患者62例において.54例が組織学的に良好な反応を示し.腫瘍の血管新生を90%抑制し.腫瘍壊死を改善したと報告した。 Bacciら[11]は.組織学的反応性が良好な群と不良群の5年無腫瘍生存率と全生存率はそれぞれ67.9％と51.3％.78.4％と63.7％となり.術前化学療法の組織壊死率は予後と有意に関連すると結論づけた。
2.ネオアジュバント化学療法.高用量化学療法への挑戦
その後の研究では.骨肉腫の四肢温存と5年生存率に関するRosenの研究において.ネオアジュバント化学療法の役割に疑問を投げかけた。Goorinは.転移のない患者に対して速やかに手術を行い（四肢温存と切断を含む）.その後アジュバント化学療法を行った場合の予後とネオアジュバント化学療法を行った場合（5年無腫瘍生存率は69%と61%）と差がないとして.その合理性に疑問を呈した。 は.1979年以来ローゼンが述べてきたネオアジュバント化学療法がアジュバント化学療法より優れているという概念を揺るがした。 多くの学者は.術前化学療法は治療に対する腫瘍の反応を判断し.高リスクの患者群を予測するのに役立つと考えているが.非転移性骨肉腫の患者の予後を改善するものではない。
Bacci らは.術前化学療法の投与量を増やしても組織壊死と生存率は改善せず.術前化学療法による組織壊死の程度は.腫瘍組織の化学療法に対する遺伝的感受性に影響されていると考えられ.化学療法の投与量を増やしても変化しないと結論付けた。Bacci らは.MTX 量と腫瘍組織の反応には相関がなく.腫瘍組織壊死率は化学療法の投与量とあまり関係がなく組織の型と関連していると結論付けている。
EselgrimによるCoss Collaborative Groupの連続した917例の解析では.全員が通常の併用化学療法と手術を受けたが.高い線量強度と良好な転帰との相関は得られなかった。Lewisらは.DOX/CDDPの線量強度を上げると組織学的奏効率は改善するが.DOX/CDDP強度を上げることは患者の生存率とあまり関連しないことを見いだした。 DOX/CDDPの強度の増加と患者の生存率との間には.有意な相関は認められなかった。 術前化学療法の効果が不十分な骨肉腫に術後救済化学療法を行う場合.術前と異なる薬剤を使用したが.満足のいく結果は得られなかった。
現在.リッツォーリ研究所などでは.骨肉腫に対してMTX.CDP.ADM.IFOの4種類の化学療法剤を腫瘍の組織学的反応に関係なく同時投与しており.投与強度を上げても腫瘍の壊死率が上がらず.最終的な治療成績も改善しないと考えられています。 実際.組織学的に化学療法の効果が不十分な骨肉腫の約30％にネオアジュバント化学療法が実施されており.化学療法の毒性副作用が増加し.腫瘍の外科的切除が遅れ.転移播種の危険性を伴いながら.入院期間と費用が増加することは間違いありません。
骨肉腫では.多剤耐性が化学療法失敗の最も重要な原因であると認識されている。 多剤耐性遺伝子（MDR）産物のP糖タンパク質（Pgp.略称p170）の発現は化学療法失敗と有意に相関し.Pgp高発現がMDRの主要メカニズムである。 Pgpはその疎水性部位を通じて疎水性の抗腫瘍剤と結合し.ATP加水分解によってエネルギーを供給し.逆行することが可能である。 Baldiniらは.転移のない.アドリアマイシンだけを化学療法剤とした術後の骨肉腫の切片を免疫組織化学的に染色し.Pgp発現のある腫瘍はアドリアマイシンに対する抵抗性により予後不良であることを明らかにした。
Serraら [18] は.高レベルのPgp発現と大きな腫瘍サイズおよび低発症年齢の組み合わせは.腫瘍の高率な再発を示唆することを示した。 最近の研究では.PgpとRb遺伝子を共発現している骨肉腫は予後不良であることが分かっています[19]。P53遺伝子の変異や不活性化は骨肉腫の発生.発症.予後のみならず.骨肉腫における化学療法の効果にも影響を及ぼします。
P53遺伝子欠損が骨肉腫における化学療法抵抗性の指標として有用であることを示した研究や.P53遺伝子およびwtp53 de novo欠損がヒト骨肉腫におけるシスプラチン抵抗性と関連することを示した研究などがある[20]。 骨肉腫の化学療法では高用量のMTXが重要な役割を果たし.MTX耐性は骨肉腫の予後不良の大きな要因となっている。 MTXを膜を越えて細胞内に輸送する還元型葉酸キャリア（RFC）が腫瘍耐性の新しい視点となっている。 HattingerらはSaos-2 MTX耐性変異細胞株の研究で.RFC遺伝子発現が顕著であったことを発見した は.Saos-2 MTX耐性変種細胞株で.MTX耐性の程度と相関していた。
Meschiniら[22]は.二量体アルカロイド（Voacamine）がadriamycinの細胞内保持を有意に誘導し.核に分布を集中させることを見出し.多剤耐性骨肉腫に対する天然物質Voacamineの価値を示唆した。 糖タンパク質（Pgp）.多剤耐性関連タンパク質（MRP）.肺耐性タンパク質（LRP）.DNAトポイソメラーゼII（TOPO II）.熱ショックタンパク質（HSP）.乳房耐性タンパク質（BCRP）などのタンパク質が仲介する多剤耐性現象とそのメカニズムは徐々に理解されており.骨肉腫においてこれらのタンパク質を検出または調節することで個別の化学療法の指針になると期待されているが.しかし しかし.多剤耐性タンパク質の数が多く.相互作用が不明確なため.上記の目的を十分に達成できないことは明らかである。
3.骨肉腫に対する四肢温存療法
化学療法の効果向上に伴い.四肢温存手術は四肢の骨肉腫の外科治療の標準治療法となっています。 腫瘍セグメントの不活性化再移植.同種移植骨.血管チップ付き腓骨移植.腫瘍ベース人工関節.複合人工関節.拡張可能人工関節の出現は.従来の切断に取って代わりました。治療終了後の改善と発展により.肢温存の適応範囲は拡大しています。ステージIIB骨肉腫.小児の骨肉腫.および.骨肉腫に対する また.骨肉腫の病的骨折患者に対する四肢温存について.関連する研究を行っている学者もいますが.四肢温存は慎重に検討する必要があります。
3 .1 四肢の保存方法
Sukらは切除した腫瘍骨を65℃の生理食塩水に30分間浸して不活性化し.骨セメントと金属製人工関節で患肢を再建し.12例中2例に不活性化骨折.1例にのみ骨非結合.局所再発は認めなかった。 3人が不活性化骨折.2人が骨吸収を起こしたが.局所再発はなかった。
同種凍結骨は.その良好な自然構造.形態.強度.骨伝導性.低免疫反応性.宿主骨との強い治癒能力から.腫瘍セグメント切除後の骨欠損修復や関節機能の再確立に使用されている。 しかし.骨肉腫患者では同種移植骨移植後の置換過程の活性化が遅く.大きなセグメントの同種移植皮質骨の完全置換が困難で.術後に関節面の変性や吸収が起こり.骨強度や自然骨との治癒に限界があります。 またはドナー脛骨の近位端が人工関節の棒状のステムと一緒に固定され.複合人工関節全体が主に髄質ステムによって安定化されます。
移植複合人工関節の利点としては.移植骨が宿主骨と一緒に治癒するため.人工関節の関節部にかかる回転応力を軽減できること.移植骨が良好な組織付着性を示し.膝の安定性を容易にすることなどが挙げられます。
カスタムステージプロテーゼは.標準化されたコンポーネントシステムにより.人工関節のサイズ制限による骨腫瘍の切除範囲を気にすることなく.術者は特定の状況に適したサイズのコンポーネントを選択できます。 この人工関節には.遠位大腿骨バージョンと近位脛骨バージョンがあり.ポリエチレン脛骨プラトー.伸展装置取り付けポイントなどのデザインも用意されています。 このプロテーゼは.安定性が良く.術後早期に体重を支えることができるという利点があります。
Maloら[29]は.腫瘍部位を大腿骨遠位部とし.非セメント型ロータリーヒンジ人工関節とセメント型ロータリーヒンジ人工関節を比較検討した。 術後の機能は.セメントを使用したロータリーヒンジプロテーゼ群の方が.セメントを使用しないロータリーヒンジプロテーゼ群よりはるかに優れていた。
初期の人工関節は固定ヒンジ式であったが.後に出現したロータリーヒンジ式人工関節は初期の固定ヒンジ式より優れていることが証明された。セメントで固めた人工関節の機能発揮が早かったことが.セメントロータリーヒンジ式人工関節群の高い機能得点に貢献したと思われる。 生存期間の追跡調査に関しては.Zeegenらが141人の修正プロテーゼ使用患者を追跡調査し.88％が3年.76％が5年で再置換を必要とせず.局所腫瘍の再発.感染.ゆるみがプロテーゼ失敗の独立した危険因子であることを明らかにした。
Springerらは.回転ヒンジ型人工関節を使用した69名の患者（追跡期間75.2ヶ月）のうち.23名（33％）に少なくとも1つの合併症が生じ.9名が再手術を受けたと報告しています。 最も多かった合併症は深部感染（14.5％）で.次いで膝伸展機能障害（13％）.人工関節機能障害（10％）となり.合併症にも関わらず.その 患者さんの満足度は総じて高く（81％以上が満足または非常に満足している）。
Brickelsら[32]は.この人工関節を装着した110人の患者を多施設共同研究で追跡調査し.5年生存率93％.10年生存率88％と.従来の人工膝関節全置換術と比較して生存率に大きな差はないことを示しています。 機械的な要因による合併症の発生率が高かったが.いずれもその後の手術で解決できるものであった。
Fanらは.四肢の悪性骨腫瘍患者176名に対して.挿入型マイクロ波アンテナアレイを用いて温熱in situ不活性化を行いました。手術前後に化学療法を行い.手術後の平均追跡期間は49ヶ月（24-96）.全生存率は73.9%でした。この結果は.この方法が四肢の悪性腫瘍に対する四肢保存法の一つとして使用できることを示しています。 Chenらは血管のある自由線維を用いて.切除後の複合腫瘍の再建を行いました。 長い骨欠損に対して.従来の同種移植片と比較して.感染率が低く.骨治癒率が高く.機能的にも良好な結果が得られました。 Gebertら［35］は.腓骨の31％が肥大した大きなセグメント骨欠損の修復に生体再建として血管付き腓骨移植を用い.主要合併症は骨折.偽関節.切り口の治癒遅れ.一過性神経損傷で.合併症と再手術率は許容範囲内でした。
四肢温存法の選択は.腫瘍の範囲.患者さんの年齢.術者の経験.患者さんの経済状況.その後の治療.患者さんの希望などに大きく左右されます。 例えば.腫瘍の重要な血管神経への浸潤.腫瘍の不完全切除.未熟な骨.病的骨折.腫瘍の遠隔転移.皮膚の状態不良.感染症などは.すべて四肢温存手術の禁忌とされており.手術の適応と禁忌をよく理解することが成功へのカギとなります。
3.2 小児における四肢の温存。
小児の四肢の骨肉腫に対する四肢温存治療は.正常歩行に影響を与える四肢不同を引き起こし.骨盤の傾き.側弯.異常ストレスによる関節損傷など.一連の合併症をもたらすことになる。小児の悪性骨腫瘍に対する四肢温存治療を行うかどうかはまだ議論の余地があり［36］.骨腫瘍に対する四肢温存治療において小児の肢端は大きな問題となり.肢端温存術後の不同解消は近年の四肢温存治療ではホットスポットになっている。
Kuntaら[37]は.生後4カ月から13歳までの43人の小児を平均6年間追跡調査し.81％が四肢温存に適しており.四肢温存の適否は腫瘍の浸潤範囲.ステージ.ネオアジュバント化学療法に対する反応性に依存した。 骨端部の管理について.Manfriniら[38]は.術前のMRIで骨端部浸潤が認められない場合.骨端部を温存した四肢温存が可能であると示唆した。一方. Jesus-Garciaら[39]は.骨端板の未分解骨肉腫の4～17歳の子ども25例（男性14例.女性11例）の研究では.放射線検査では骨端板への腫瘍浸潤はわずか11例にしか認められず.組織学検査では.腫瘍が骨端板への浸 潤を示したのは.骨端部への腫瘍の浸潤が認められなかった。 これは.骨端板が腫瘍の成長を妨げるものではないことを示しており.四肢温存手術の際に骨端板を温存することに注意が必要であることを強調している。
小児の悪性骨腫瘍切除後の骨欠損を修復するための長さ調整可能な人工関節の設置は.その後の四肢の不公平を防ぐことができる。 長さ調整可能な人工関節の適応は.遠隔転移のない骨肉腫やその他の悪性骨腫瘍.予想される徐脈が2cm以上.5～15歳の小児（合併症には若すぎる）で.腫瘍切除した人工関節に一期で置換できる人です。
長尺化プロテーゼは.侵襲性長尺化プロテーゼと非侵襲性長尺化プロテーゼに大別でき.前者はプロテーゼを長くするために複数の手術を必要とし.後者はフェニックスプロテーゼなど.その主要コンポーネントはチタン製プロテーゼステム.複合管構造.圧縮ばね3部品を含む.プロテーゼの長尺化機構は外部磁場の作用下にあり.複合管からプロテーゼの幹をジャックするその位置エネルギー予備に依存して圧縮ばねを.ので解放され.その。 延長の長さは.軟部組織のコンプライアンスとプロテーゼ内のスプリングに蓄えられる圧力に依存し.神経や血管の損傷を避けるために.1回の延長の長さは2cm以下であることが必要です。
Gitelisらは.14名の患者において平均24.8ヶ月間に合計58回の人工関節の伸展を行い.1回の伸展で平均8.5mm.患者1名あたりの平均伸展量は38mmと報告している。Neelらは.骨肉腫切除後にphenix四肢温存再建を行った15名の子供を21.5ヶ月にわたってフォローアップし.合計60回の伸展で1回の伸展が8.5mmであったと報告している。 骨肉腫の術後スコアリングシステムで.膝の機能は90%で達成されました。
長尺化可能な人工関節の主な合併症は.感染症.術後動脈塞栓症.人工関節骨折.無菌性のゆるみ.長尺化不全.沈下.内部コンポーネントの損傷などです。 長さ調整可能な人工関節の25％が5年後に再置換を必要とすると報告されており.再置換の主な理由は感染.腫瘍の再発.人工関節の機能不全.無菌性のゆるみなどである。 また.伸展型人工関節による四肢温存後に.二次的な成長板の破壊が起こることも報告されています。 例えば大腿骨遠位部の場合.人工関節装着により脛骨遠位部の成長板が損傷し.成長の不均衡により肢位が変化し.最終的には人工関節がゆるむ可能性があります。
臨床と基礎研究の進展に伴い.骨肉腫の治療は現在の停滞を打破し.新しい遺伝子治療.標的治療.抗腫瘍血管新生治療.さらに腫瘍薬剤耐性問題の解決により.腫瘍の治療に新しい有効な方法を提供し.最終的には人類の利益となるであろう。