疼痛管理の進歩は.主に従来の鎮痛薬の役割の再評価と低侵襲的介入の普及に反映されている。 近年.末梢神経損傷.特に一次感覚ニューロン(DRG)や脊髄のレベルで引き起こされる病的疼痛の分子的・細胞的メカニズムに関する情報が豊富に蓄積されてきた。 末梢神経.DRG細胞体.後根神経損傷の動物モデルの確立は.神経障害性疼痛のメカニズムを理解し.治療薬をスクリーニングするための強力なツールとなった。
一次感覚ニューロンの異常な興奮性の亢進.脊髄後角における一次求心性神経終末の異常分布とそれらと後角ニューロン間のシナプス再構築.DRGとその中枢求心性終末における化学伝達物質の種類の変化が.神経障害性疼痛の基本的な構造化学的・生理学的基盤を構成している。 現在の慢性疼痛治療の研究は.鎮痛薬.ナトリウムチャネル遮断薬.ブラジキニン遮断薬.5-HT遮断薬.成長因子阻害薬.グルタミン酸阻害薬.アデノシン阻害薬などに焦点が当てられている。
I. 慢性疼痛に対する鎮痛薬研究の進展
1.従来の見解では.慢性疼痛患者に対するオピオイドの長期使用は効果がないだけでなく.安全性にも問題があるとされてきた。 しかし.近年の多くの研究により.一部の慢性疼痛患者において.オピオイド鎮痛薬の長期使用は有効であるだけでなく.機能を改善し.中毒性もほとんどないことが示されている。 フェンタニルの経皮吸収パッチは.がん以外の中等度から重度の慢性疼痛に対してより良い選択肢であり.国内での初期使用では70％以上の鎮痛率が示されている。
メタドンは.ミュー受容体とデルタ受容体に対するアゴニスト作用と.NMDA受容体に対するアンタゴニスト作用（ケタミンに類似）を持つ。
癌性疼痛に使用されるほか.神経障害性疼痛にも良い効果を示すが.これまでに報告された結果は一貫していない。
2.最近.カタツムリの体内から抽出されたカタツムリ毒素（ACV1）が.様々なタイプの慢性疼痛を有意に軽減し.鎮痛力はモルヒネの1万倍で.中毒性や副作用がないことが報告された。 鎮痛のメカニズムは完全には解明されておらず.侵害受容伝達に関与する受容体であるニコチン受容体（N受容体）をブロックすることで作用するのではないかと推測されている。 近いうちに臨床試験に移行するものと思われる。
II.慢性疼痛に対する補助鎮痛薬の進歩
補助鎮痛薬とは.主な適応症は疼痛治療ではないが.特定の疼痛性疾患.特に三叉神経痛.帯状疱疹後神経痛（PHN）.複合性局所疼痛症候群（CRPS）などの神経原性慢性疼痛の治療を補助する薬剤である。 慢性疼痛の治療には薬物療法が用いられる。
1.抗うつ薬
抗うつ薬.特にアミトリプチリンやノルトリプチリンなどの三環系抗うつ薬は.さまざまなタイプの痛み.特に神経障害性疼痛に対して幅広い効果を発揮する。 抗うつ薬は鎮痛作用とともに抗うつ作用をもたらし.患者によっては気分をある程度改善することができる。 三環系抗うつ薬は.うつ病の治療に必要な量よりも少ない量で鎮痛効果を発揮し.投与後1～2週間で鎮痛効果を発揮し.抗うつ効果を発揮するのに必要な時間よりもはるかに早い。
新しいクラスの抗うつ薬の中では.クロペリドンとクロキセチン（プロザック）のような選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬（SSRI）にも鎮痛作用がある。 SSRIは三環系抗うつ薬よりも忍容性が高く.副作用も少ない。
2.抗けいれん薬
抗けいれん薬は.神経障害性疼痛の治療により効果的な薬剤のひとつである。 以前はフェニトインナトリウムやカルバマゼピンが最もよく使用されていたが.副作用が大きく.患者が耐えるのが困難な場合もあった。 ガバペンチンは新世代の抗けいれん薬で.最近.帯状疱疹後神経痛を含む神経障害性疼痛のコントロールに非常に有効であることが臨床的に示されているが.その作用機序はまだ明らかではない。
脳内の特定の受容体に結合し.電位依存性ナトリウム電流を阻害し.GABAの放出または作用を増加させると考えられている。 同種の薬剤に比べて副作用が少なく.ほとんどの患者は他のクラスの薬剤を高用量服用していてもガバペンチンに耐えられる。 初期用量は1回100mgを1日3回服用し.その後徐々に増量する。 その他の薬剤
(1)α2-アドレナリン作動薬：α2-アドレナリン作動薬は多機能鎮痛薬であり.コリスチンは現在臨床使用可能な唯一の薬剤である。 研究によると.コリスチンは全身投与.局所投与.髄腔内投与が可能であり.髄腔内投与が最も効果的であることから.コリスチンの活性部位は主に脊髄であることが示唆されている。 硬膜外および髄腔内コリスチンとオピオイドおよびネオスチグミンの併用は.癌性疼痛および難治性慢性腰痛症における鎮痛効果を有意に改善した。
（2）NMDA受容体拮抗薬：ケタミンはその一つで.全身あるいは局所適用が可能であり.神経障害性疼痛モデルで有効であるだけでなく.点滴静注でも二重盲検法により臨床的に有効性が確認されている。 PHNに対するケタミンの長期経口投与は最長で4年間と報告されており.ケタミンの皮下点滴によるPHNへの継続的使用も一定の効果を上げている（シリンジポンプを用いて0.05mg kg-1 h-1の速度で投与し.痛みの程度やケタミンに対する反応に応じて0.075.0.10.0.15mg kg-1 h-1の間で速度を調節する）。 主な副作用は.注射部位のかゆみ.局所の硬さ.吐き気.疲労感.めまいである。 最近.新しく開発されたNADA受容体拮抗薬であるメマンチンは.糖尿病性神経痛（n=400）において.プラセボと比較して夜間の痛みの強さを有意に軽減することが判明した。
(3)ナトリウムチャネル遮断薬：リドカインの点滴静注は.主に脊髄の広範な作動性神経細胞の興奮亢進に対して中枢性疼痛を緩和する。 慢性神経障害性疼痛の患者の中には.錠剤（心筋痛）によく反応する人もおり.リドカインパッチも利用可能である。
(4)カルシトニン：有意な鎮痛作用があるが.その作用機序はよくわかっておらず.下流の疼痛感覚制御経路の調節に関係している可能性がある。 カルシトニンは骨粗鬆症の治療だけでなく.幻肢痛や複合性局所疼痛症候群（CRPS）にも使用されている。
（5）特異的カルシウム拮抗薬：選択的N型カルシウム拮抗薬であるジコノチドは.現在.神経障害性疼痛の治療に臨床的に使用されている最初のペプチド性カルシウム拮抗薬である。
(6) GABA作動薬：バクロフェンは三叉神経痛の治療に用いられ.一定の成功を収めている。 開発中の新薬も第II相臨床試験に入っている。
痛みに関する多くの基礎的な実験研究と臨床応用により.痛み治療における神経ブロック療法の応用は「一時的な痛みの緩和」ではなく.その作用機序は主観的な推測をはるかに超えたものであることが確認されている。
（i）診断的神経ブロック
1.末梢神経ブロック 神経ブロックは痛みの診断と治療に有用である。 末梢神経ブロックと中枢神経ブロックは痛みの原因を特定するのに役立つ。 永続的な神経ブロックを行う前に.一時的な神経ブロックを行う必要がある。 神経障害性疼痛症候群（神経損傷など）の中には.末梢神経と中枢神経（脊髄より上）のどちらから痛みが生じているのかはっきりしないものがあり.末梢神経ブロックによって痛みが完全に緩和される場合.その痛みは末梢神経系にあると考えられる。 難治性疼痛患者に対する神経ブロックの使用に関心が高まっている。
2.交感神経ブロック 交感神経ブロック後に痛みが減少する場合は.交感神経依存性疼痛（SMP）と呼ばれる。 痛みが減少しない場合は.交感神経非依存性疼痛（SIP）と呼ばれる。 SMPを合併する疼痛疾患には.帯状疱疹後神経痛.代謝異常神経痛.幻肢痛.外傷性神経痛などがある。 交感神経ブロック療法は.神経障害性疼痛の病態における交感神経系と感覚神経系の関係が徐々に認識されるようになり.注目されるようになってきた。
臨床でよく用いられる非破壊的遮断法としては.交感神経局所麻酔ブロックやαアドレナリン作動薬を用いた静脈内局所交感神経ブロック（IRSB）などがある。 交感神経遮断はCRPSI型（反射性交感神経性ジストロフィー（RSD））に対する最も効果的な治療法であると考える著者もおり.Bonelliはグアネチジンとフェントラミンを用いたIRSBが星状神経節ブロックと同様の効果があることを示唆している。 しかし.IRSBの有効性に関する長期的な研究が不足しているため.現在では局所麻酔薬による交感神経ブロックが最も効果的であると考えられている。 交感神経ブロックは帯状疱疹発症3ヵ月後の患者の70～80％で疼痛を軽減し.PHNの予防効果があると報告されている。 しかし.PHNの持続期間が長い患者では.交感神経遮断の効果は著しく減少する。
最近の基礎研究で.星状神経節ブロック（SGB）は交感神経節や前神経節性線維.後神経節性線維だけでなく.星状神経節で終末を迎える知覚神経においても神経節内の神経伝導物質である神経ペプチドの放出に影響を与えることが分かってきました。 主に頭頸部.顔面.上肢の各種疾患に適応があり.文献によっては約120種類の疾患に適応があると報告されている。 今後.現在以上に適応症の拡大が期待される。
②治療的神経ブロック
①硬膜外間隙局所麻酔薬にオピオイド.コリスチン.ケタミンを併用することで.鎮痛効果を高め.副作用を軽減することができる。
②近年.末梢神経ブロックとしてリドカインにコリスチンを併用することで.単独での臨床効果が向上することが報告されている。
③WHO三段階療法による癌性疼痛
①硬膜外間隙局所麻酔薬にオピオイド.コリスチン.ケタミンを併用することで.鎮痛効果を高め.副作用を軽減することができる。 十分な鎮痛効果が得られない場合や全身性オピオイド鎮痛薬の副作用が強い場合には.前世紀から椎骨内持続鎮痛や腹腔神経叢ブロックの使用が認められてきた。 新世紀において.神経ブロック療法は疼痛管理の分野でその重要性を示すであろう。
2.持続的神経ブロック
神経を化学的または物理的に損傷し.神経伝導を長期的または永続的に遮断する。 化学的方法としては.アルコール.フェノールグリセリンなどが一般的である。 物理的な方法としては.寒冷（凍結療法）や熱（高周波やレーザー）がよく用いられます。
(1)神経凍結療法：クライオプローブを用いて末梢神経を超低温ブロックしたり.超低温で神経終末を破壊して鎮痛を図る。
利点：可逆的な病変を生じ.神経炎を起こすことはほとんどない。
(2)ラジオ波熱凝固破壊療法：ラジオ波熱凝固療法は.制御された温度を神経節.体幹.根に作用させ.タンパク質を凝固・変性させ.神経インパルスの伝導を遮断する物理的神経ブロックである。
化学的神経ブロック療法と比較すると.以下のような特徴があります：
①病変部の大きさを正確にコントロールできる；
②病変部の温度を正確にモニターできる；
③電気刺激テストやインピーダンスモニターを用いることで.正確に穿刺針を刺すことができる；
④ほとんどの手術が軽い鎮静や局所麻酔で行える；
⑤熱凝固された病変部のほとんどは.後遺症が少なく速やかに回復する；
⑥病変部が熱の影響を受けない。
（2）正しく行えば.合併症や副作用の発生率は低く.特に近年のパルス高周波機器の使用により.38～42℃まで温度を下げることができ.より安全に行うことができる。
(3)交感神経節高周波治療：近年.胸腰部交感神経節に対する高周波熱凝固療法の実験的・臨床的研究が進んでいる。 難治性のPHNや腰痛症に併用することで.予備的に良好な臨床結果が得られている。
Ⅳ.ニューロモデュレーション
硬膜外ギャップ電極を装着し.脊髄後根に電気刺激を与えるもので.脊髄刺激SCSと呼ばれる。 SCSが痛みを和らげるメカニズムはよくわかっていないが.臨床応用では神経因性疼痛患者の一部で強い痛みを和らげることが報告されている。 例えば.
①脊髄手術失敗後の放散痛.
②末梢神経損傷による疼痛（PHNを除く）.
③幻肢痛.
④複合性局所疼痛症候群などである。
V. その他の方法
1.リハビリテーションと理学療法
リハビリテーションと理学療法は.機能回復を高め.廃用性萎縮を避け.代替機能を開発することを目的とした.慢性疼痛治療計画に不可欠なものである。 病気の期間を短縮し.患者の痛みを軽減し.障害の発生を抑制・軽減し.家族や社会の負担を軽減することが重要である。
2.心理的治療
慢性疼痛患者は.不安.緊張.抑うつ.異常な性格.自殺傾向など.さまざまな程度の心理的障害を抱えている。 そのため.臨床医は心理療法に精通し.習得し.注意を払い.患者の感情の変化に注意を払い.さまざまな状況に応じて対応する心理療法を実施しなければならない。
3.鎮痛のための細胞移植
これは.副腎髄質の発色団がカテコールアミン（CA）.エンケファリン（ENK）.ニューロハイポプロテイン.ニューロペプチドY.成長抑制剤などの神経活性物質を同時に分泌することができるため.痛み治療の生物学的方法である。 研究によると.副腎髄質の発色団を脊髄のくも膜下腔に移植すると.それらが分泌するカテコールアミンとオピオイドがそれぞれ脊髄のα2アドレナリン受容体とオピオイド受容体に結合し.有意な中枢性鎮痛作用をもたらすことが示されており.同時に.それらの間には相乗作用がある。この2つの受容体に作用する薬剤の亜鎮痛用量は.有意な鎮痛効果をもたらすだけでなく.耐性の発現を防ぐことも判明している。
副作用が少なく.鎮痛持続時間が長いため.有効な疼痛治療法となりうる。 最近の研究では.神経栄養因子.GABA.糖ペプチド.IL-2.IL-10を合成・放出できる細胞を中枢神経系に移植しても鎮痛効果があり.放出される活性物質の違いによる相乗効果も認められている。 これらの知見を通じて.鎮痛のための細胞移植や慢性疼痛に対する遺伝子治療に有望な展望を与えることが期待される。
まとめとして.慢性疼痛.特に神経障害性疼痛の治療は.急性疼痛とは大きく異なり.患者により良い鎮痛を提供するためには.薬剤.神経ブロック.神経調節.生物学的.物理学的.リハビリテーション.心理学的手段など.集学的な治療手段を組み合わせる必要があることが多い。
痛みの可塑性と制御可能性を認める段階にあり.そのメカニズムの研究は新たな治療アプローチの可能性を提供するだろう。
痛みの病態がよりよく理解され.新薬や新技術が開発されれば.慢性疼痛患者の大半は.集学的な努力によって効果的に治療され.痛みのない生活や仕事ができるようになるでしょう。 痛みの緩和は患者の基本的な権利であり.医師の神聖な義務である」という呼びかけの実現に向けて.すべての疼痛診療医が努力できますように。