エクテチニブ塩酸塩錠の使用説明書

by Specialist

承認日：2011年06月07日
改訂日：2011年11月01日
2012年4月16日
2013年7月10日
2013年9月18日
2014年10月22日（木
 エクテチニブ塩酸塩錠の使用説明書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとに使用してください
薬剤名
一般名：エクテチニブ塩酸塩錠
販売名：Kemena®（ケメナ
英語名：Icotinib Hydrochloride Tablets
羽生ピンイン：Yansuan Aiketini Pian
原材料名
本製品の主成分は.エクタチニブ塩酸塩です。
化学名：4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-キナゾリノロ[6,7-b]-12-クラウン-4 塩酸塩。
化学構造式。
分子式：C22H21N3O4・HCl
分子量：427.88
物件紹介
本品は茶褐色のフィルムコーティングされた錠剤で.コーティングを除去するとオフホワイトに見える。
効能・効果
本剤は.上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子に感受性変異を有する局所進行性または転移性の非小細胞肺癌（NSCLC）患者のファーストライン治療として.単剤で使用することを適応としています。 (臨床試験】参照
本製品は.少なくとも1種類の化学療法が奏功しなかった局所進行性または転移性の非小細胞肺癌（NSCLC）の治療に単独で試用することができ.前化学療法は主に白金系化合物の併用化学療法である。
本製品は.EGFR野生型非小細胞肺癌の患者には推奨されません。
 仕様】125mg/錠。
用法・用量］
本剤は.1回125mg（1錠）を1日3回に分けて服用することを推奨します。 空腹時または食事と一緒に口から服用する。 高カロリーの食品は.本剤の吸収を著しく高める可能性がある（【臨床試験】を参照）。
用量調節：発疹.下痢等の副作用が耐容できない場合は.症状が消失するまで投与を中止し（1～2週間）.その後1日3回125mg（1錠）の投与を再開できる。トランスアミナーゼ（ALT［アラニンアミノトランスフェラーゼ］及びAST［アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ］）が100IU/L未満で軽度の上昇した患者には引き続き服用可能だが.本剤の投与は避ける。 トランスアミナーゼ上昇がより顕著な患者（ALT及びASTが100IU/L以上）については.投与を中断して注意深く観察し.トランスアミナーゼが回復（ALT及びASTともに100IU/L以下.又は正常）してから投与を再開できる（［副作用］の項参照）。
年齢や性別の異なる患者の血中濃度を分析した結果.血中濃度は年齢や性別に影響されないため.年齢や性別による用量調節は推奨されないことが示されています。
特別な集団：小児および妊婦を対象とした臨床試験は行われていない。 高齢者.肝・腎機能不全の患者を対象とした臨床試験を実施中です。
 [副反応】をご覧ください。］
エルロチニブの安全性評価は.登録支援第III相臨床試験（ICOGEN）および市販後第IV相臨床試験で収集された安全性情報に基づいています。 全体として.エルロチニブの忍容性は良好であった。
第III相臨床試験
ICOGEN試験は.1～2回の化学療法が無効となった局所進行性（ステージIIIBまたはIV）または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象とした無作為化二重盲検比較.多施設共同試験で.399名の被験者がexatinib塩酸塩錠125mg1日3回投与またはGefitinib150mg1日1回投与のいずれかに1対1で無作為に割り付けられました。 主な副作用は.発疹（40.0%）.下痢（18.5%）.トランスアミナーゼ上昇（8.0%）で.その大部分はグレードI-IIで.通常投与後1-3週間以内に見られ.通常は可逆的で.特に管理しなくても自然に治るものでした。 表1は.ICOGEN試験で報告された一般的な副作用とその重篤度を示しています。
 
 表1 ICOGEN試験における副作用（5.0％以上）の推移
身体器官系
副作用 Ectetinib群 N=200 Gefitinib群 N=199 NCI-CTC分類 NCI-CTC分類 全分類 % Grade III % Grade IV % 全分類 % Grade III % Grade IV % 皮膚およびその付属器官
発疹
 40.0
 0.5
 0
 49.2
 1.0
 0 消化器系
下痢
口内炎
吐き気
 18.5
3.5
3.0
 0
0
0.5
 0
0
0
 27.6
5.0
5.0
 2.0
0
0
 0
0
0 代謝・栄養
トランスアミナーゼの上昇
肝機能の異常
 8.0
4.5
 0.5
0.5
 0.5
0
 12.6
5.0
 1.0
0
 0
0 血液・リンパ系
白血球の減少 3.0 005.0 00
 エルロチニブ投与群を対象としたICOGEN試験と同じ試験集団と投与レジメンを用いた別の単群・多施設共同第III相延長試験（BD-IC-IV01）です。 安全性解析対象症例は127例で.副作用発現率は48.8%でした。 主な副作用は.発疹（26.0%）.トランスアミナーゼ上昇（14.2%）.下痢（11.8%）で.ICOGEN試験の結果と同様でした。
 市販後第IV相臨床試験
本試験は.安全性観察を主目的とする多施設共同単群オープン第IV相観察臨床試験で.2011年8月に正式開始後.2013年10月28日までに6673名の評価可能な患者さんが安全性情報を収集されました。 副作用の発現率は31.0％であり，非常に多かった副作用は発疹で17.0％，多かった副作用は下痢で8.3％であり，いずれも軽度であった。グレード3の副作用の発現率は0.5％で，グレード4の副作用は認められなかった。
 
 
 
 
 
 表2 第IV相試験の副作用（≧5.0%）の推移
NCI-CTC 分類 すべての分類 % グレード III % グレード IV % 該当なし 皮膚およびその付属品
発疹
 17.0
 0.13
 0
 0.03 消化器系
下痢
 8.30.1200.21 市販後第IV相試験において.エルロチニブでファーストライン治療を受けたEGFR遺伝子変異患者計219名の安全性データが収集されました。 副作用の発現率は46.6%で.主な副作用は発疹（25.6%）.下痢（9.1%）およびトランスアミナーゼ上昇（3.2%）などでした。 副作用は軽度から中等度が主であり.グレードIII以上の副作用はまれでした。 全体の母集団と同様。
 すべての臨床試験
すべての臨床試験において.Ectetinib 125 mg単剤投与時に認められた副作用は以下のとおりです。
副作用の発現率は.個々の症例報告を含め.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100,＜1/10）.稀（≧1/1,000,＜1/100）.稀（≧1/10,000,＜1/10,）.非常に稀（＜1/100,）という条件で等級付けされました。
これらの試験で非常に頻度の高い副作用を表1に.その他の頻度の高い副作用の分類を以下にまとめました。
消化器系の異常
主な副作用：食欲不振.嘔吐.腹痛など。
まれな副作用：便秘.口腔粘膜炎.乾燥便.黒色便.口渇.口腔内紅斑.吐血.胃潰瘍.胃拡張。
まれな副作用：潰瘍性口内炎。
腎機能異常
まれな副作用：尿蛋白.蛋白尿.クレアチニン上昇.尿白血球上昇.尿ルーチン異常.尿素窒素上昇.排尿痛.腎機能障害。
肝機能の異常
まれな副作用：ビリルビンの上昇.グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）の上昇。
呼吸器・胸部異常
まれな副作用：咳.鼻乾燥.鼻出血.呼吸困難.喀血.上気道感染.鼻内痂皮.肺感染.咳.鼻水.嗄声.胸部不快感.胸水.間質性肺疾患（ILD）。
皮膚・皮下組織の異常
まれな副作用：爪真菌.皮膚そう痒症.乾燥肌.皮膚剥離.手足症候群.爪の変化.皮膚の亀裂.脱毛.皮膚反応.にきび.顔の危険三角形の感染.皮膚水疱.四肢のあかぎれ.色素沈着。
目の疾患
まれな副作用：目の痛み.ドライアイ。
血液学的異常
まれな副作用：白血球減少.好中球減少.ヘモグロビン減少.血小板減少.赤血球減少.貧血.舌のあざ
まれな副作用：白血球増加症。
神経系
まれに起こる副作用：意識障害.眠気。
臨床検査値異常
まれな副作用：低ナトリウム血症.血糖値上昇。
その他
まれな副作用：疼痛.倦怠感（クラスI～III）.発熱.めまい.胸部圧迫感.知覚過敏.四肢のしびれ.頭痛.味覚変化.下肢水腫.心嚢液貯留.動悸.歯の欠損.四肢の腫脹.インポテンス.低血圧.指先のしびれなど。
 
 間質性肺炎(ILD)
ILDは.EGFR-TKIベースの薬物療法によるまれな.しかし重大な副作用である。 エルロチニブの第I相臨床試験において.ILDが疑われた患者が2名いたが.そのうち1名は病理検査を行った結果.ILDは否定され.試験薬とは無関係な病勢進行が確認された。もう1名は病理検査ができなかったため.まだ否定されていない。 第III相試験（ICOGEN）では.エルロチニブ群.ゲフィチニブ群ともにILDを発症した患者はいなかった。シングルアーム第III相試験では間質性肺炎が1例発生し.患者は中止1ヵ月後に死亡.市販後第IV相試験では間質性肺炎（ILD）が3例報告され.2例は中止とホルモン療法の活性化により改善.1例は中止5ヵ月後に死亡している。 ILDの患者さんは.過去に化学療法を4サイクル以上受けており.CTで診断が確定した方で.投与後1週間以上.4ヶ月以内の方が対象です。
[禁忌】とされている。］
原薬または本製品の賦形剤に対して重篤な過敏症反応があることが知られている人。
使用上の注意事項
1.ゲフィチニブおよびエルロチニブによる治療を受けた東洋人集団における間質性肺疾患の発生率は.文献上.それぞれ2～3％および1～2％と報告されています。 登録をサポートするICOGEN臨床試験では.いずれのアームでも間質性肺疾患は観察されませんでした。 単群第III相延長試験及び第IV相試験において.それぞれ1例及び3例の間質性肺炎が報告されています（詳細は【副作用】をご参照ください）。 間質性肺疾患患者は通常.咳を伴う急性の呼吸困難.低体温.呼吸困難および動脈血酸素飽和度を呈する。 症状は急速に進行し.重症化し.患者さんは死に至ることもあります。 放射線検査では.肺浸潤や間質性毛髪状ガラス陰影を示すことが多い。
治療中は間質性肺疾患発症の兆候を注意深く観察し.新たな急性発作や呼吸困難・咳嗽の進行性悪化が見られた場合には.本剤の投与を中断し.直ちに関連検査を実施すること。 間質性肺疾患が確認された場合には.本剤の投与を中止し.適切な処置を行うこと。
間質性肺疾患発症の高リスク因子として.喫煙.身体状態不良（PS≧2）.CTスキャンでの正常肺組織の被覆率50％以下.非小細胞肺癌診断までの期間が短い（<6ヶ月）.間質性肺炎の既往.高齢（55歳以上）.心疾患の併発が文献で報告されています。 これらの高リスク因子を有する患者の治療には注意が必要である。
2.臨床試験及び市販後の使用において.少数の患者で一過性の肝トランスアミナーゼの上昇が認められている（［副作用］の項参照）。 したがって.特に投与開始後1ヶ月間は.定期的に肝機能を確認することが推奨されます。 本製品は.軽度の肝トランスアミナーゼ上昇のある患者には注意して使用すること。 中等度以上のアミノトランスフェラーゼ上昇が認められる患者については.アミノトランスフェラーゼ上昇が解消又は消失し.本剤の投与を再開できるようになるまで.投与を中断し.経過を観察すること（［用法・用量］を参照）。
3.呼吸困難.咳.激しいまたは持続的な下痢.吐き気.嘔吐.食欲不振の新しい急性発作または進行性の悪化がある場合は.直ちに医師の診察を受けること。
4.運転・操作能力への影響：本剤投与中は脱力感の症状が現れることがあるので.運転・操作中の服用には注意が必要である。
妊娠中および授乳中の女性
1.妊娠中の女性への本製品の使用に関する臨床データはない。 動物実験では.器官形成期に母体に毒性のあるエルロチニブを高用量で投与した場合.死産率の上昇や一部の胎児で首の後ろや目の周りにあざができることがラットで確認されています。 ラットの外観.内臓奇形.骨化率に異常は認められませんでした。
妊娠の可能性のある女性は.本製品による治療中は妊娠を避けることをお勧めします。
2.授乳中の使用：授乳中の女性への本剤の使用に関する臨床データはない。 エルロチニブまたはその代謝物がヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。
授乳中の方は.本品投与中は授乳を中止してください。
小児用】について］
18歳未満の小児または青年に対する安全性および有効性に関する情報はなく.本製品の使用は推奨されません。
老人用］。
第I/II相試験でTid 125mgを投与された25例の薬物動態解析では.65歳以上の患者の血中濃度は65歳未満の患者と比較して有意差はなく.血漿トラフ濃度は1115.8 ± 413.2 ng/ml（> 65歳）.917.0 ± 286.3 ng/ml（> 65歳）であった。 ml（<65歳）であり.両者に有意差はなかった（p=0.38）。 また，血漿トラフ濃度は，男性で1191.9 ± 588.4 ng/ml，女性で936.7 ± 132.2 ng/mlと，男女間で有意差は認められなかった（P=0.56）。
第III相ICOGEN試験の被験者の19.0％が65歳以上であった。 平均投与期間（月）は.65歳未満の被験者と比較して65歳以上の被験者でわずかに長く（5.0ヶ月 vs 4.0ヶ月）.発疹（28.9% vs 43.2%）.下痢（15.8% vs 22.8%）.トランスアミナーゼ上昇（0.0% vs 6.2%）がわずかに発生したが.効果は同等（ORR： 28.9%） であった。(ORR：28.9% vs 27.2%.DCR：78.9% vs 74.1%）を達成しました。 しかし.表3に示すように.いずれの結果も統計的な差は認められなかった。
表3 ICOGEN試験における65歳以上と65歳未満の被験者での投与量と有効性の比較
指標 年齢³ 65歳 年齢<65歳 P値 割合（症例数） 19% (38) 81% (162) 投与期間（月） #5.04.00.80* Objective remission rate (ORR) 28.9% 27.2% 0.82* Disease control rate (DCR) 78.9% 74.1% 0.53**: どの統計検定も有意差はなかった。
#：患者さんには一人一人一日一定量の薬を投与しているため.患者さんの平均投薬期間は3錠となり.基本的に患者さんの投薬量と同等となりました。
[薬物相互作用］。
エキサチニブに関する正式な薬物相互作用試験は実施されていません。 In vitro試験において.エグザチニブは主にチトクロームP-450モノオキシゲナーゼ系のCYP2C19およびCYP3A4で代謝され.CYP2C9およびCYP3A4は有意に阻害され.ラット肝P450酵素の有意な誘導は検出されませんでした。
したがって.以下の薬剤と併用する場合は.薬物相互作用の可能性に注意する必要がある：CYP2C19誘導剤（アミロライド等）およびCYP3A4誘導剤（ネフシリン.ネビラピン.フェノバルビタール.リファマイシン等）；CYP2C9基質（ワルファリン等）およびCYP3A4基質（ベンゾジアゼピン.カルシウムチャネル阻害剤.ナテグリニド.エルゴメトリン誘導体等）。
[薬物の過剰摂取】です。］
エルゴチニブ塩酸塩の過量投与の報告はなく.エルゴチニブの過量投与に対する特別な治療法はない。 第I相臨床試験において.1日3回625mgまでの用量で.副作用（主に発疹と下痢）の発現率と重症度は.投与量とともに増加しました。 過量投与による副作用.特に重度の下痢に対しては.対症療法を行うこと。
臨床試験】について］
第III相臨床試験（ICOGEN）
中国の27の臨床研究機関で実施された無作為化.二重盲検.二重モデル.並行比較（1：1）.多施設共同第III相臨床試験（ICOGEN）で.化学療法による前治療が1～2回あった局所進行（ステージ3BまたはIV）または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象にexatinibおよびgefitinib単独療法の有効性と安全性を評価しました。 被験者を1対1に無作為に割り付け.Exatinib 125mgを1日3回投与するか.Gefitinib 250mgを1日1回.病勢進行または忍容できない毒性が発現するまで経口投与します。 有効性の主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）で.副次的評価項目は全生存期間（OS）.客観的寛解率（ORR）.疾患制御率（DCR）.疾患進行までの期間（TTP）.QOL（HRQoL）などです。
被験者の人口統計学的データと疾患特性の比較分析を表4に示す。
表4 ICOGEN試験の2群間における被験者の人口統計学的情報および疾患特性の比較
  群間比較 Ectetinib群(%) Gefitinib群(%) (N=199) (N=196) P値 性別 女性 82 (41.2) 85 (43.4) 0.6846* 男性 117 (58.8) 111 (56.6) 合計 199 (100.0) 196 (100.0) 年齢（才） 中央値 57.057.0 NA範囲 28.0～… 75.034.0~76.0 喫煙の有無 101(50.8)102(52.0)0.8406* 有 98(49.2)94(48.0) 病理診断 扁平上皮癌 34(17.1)36(18.4)0.4620* 上皮癌 149(74.9)150(76.5) 端正扁平癌 6(3.0)1(0.5) 大細胞癌 2(1.0)2(1.0) その他 8(4.0)7(3.6) 化学療法歴 199(100.0)196(100.0) NA化学療法レジメン数 1 126(63.3)107(54.6) 0.0733* 2 72(36.2)89(45.4) 3 1(0.5)0 ECOG PSスコア 0.038( 19.1) ) 36 ( 18.4) 0.7438*1.0135 ( 67.8) 139 ( 70.9) 2.026 ( 13.1) 21 ( 10.7) *いずれの統計検定も有意な結果は得られていない。
有効性の解析は.組み入れ基準を満たし.群に無作為に割り付けられ.少なくとも1回は試験薬を使用したことのあるすべての被験者（FASセット）を対象に実施された。 主要評価項目であるPFSについては.エルロチニブ／ゲフィチニブのリスク比（HR）は0.835（0.667-1.046）.95％CI上限値は.試験の非劣性カットオフ値1.14以下となり.エルロチニブがゲフィチニブに劣らないことが確認された。 その他の有効性評価指標については.両群間に統計的な差は認められなかった。 詳細は表5.図1に示す。
表5 エルロチニブ群とゲフィチニブ群との有効性の比較（FASセット）
 グループ
 指標 Exatinib群
N=199 Gefitinib群
N=196 P値 目標寛解率（ORR） 27.6% 27.2% 0.91* 病態制御率（DCR） 75.4% 74.9% 0.90* PFS中央値（月）（95% CI） 4.6 (3.5～6.3) 3.4 (2.3～3.8) 0.13* TTP中央値（月）（95% CI） 5.2 (3.6～6.6) 0.13* PF中央値（月） 3.6 (3.4～6.4) 0.13* 病態維持率（月） 5.5 （2.4） 3.6 （2.4） 3.6 （3.8） 0.13 * PFSの平均値は5.2%。 3.7 (2.5 to 5.0) 0.65*Median OS (months) (95% CI) #13.3 (11.1 to 16.2) 13.9 (11.4 to 17.3) 0.57** いずれの統計検定も有意差はなかった。
# 2011年12月時点の統計です。
図1 エルロチニブ群.ゲフィチニブ群におけるPFSの生存率解析グラフ（Kaplan-Meier）
ICOGEN試験では.DxS社のScorpions ARMS法を用いて134名の被験者のEGFR変異を検査し.エルロチニブ群68名.ゲフィチニブ群66名とした。エルロチニブ群では29名が陽性.27名がエンドポイントイベントに達し.PFS中央値は7.8ヶ月（234日）.野生型では39名が37 野生型39名のうち.37名がエンドポイントイベントに到達し.PFS中央値は2.3ヶ月（70日）であり.変異型が野生型より有意に高かった（p=0.0053）。
OSデータの解析では.EGFR変異体群では29人中20人がエンドポイントイベントに到達し.OS中央値は20.9ヶ月（627日）であったのに対し.野生型群では39人中36人がエンドポイントイベントに到達し.OS中央値は7.8ヶ月（233日）で.野生型群より変異体で高い値を示した（P=0.0028）。
EGFR変異体群のうち.PRが最良の結果で.客観的奏効率（ORR）は62.1％（18/29）.野生型の39名のうち.PRが最良の結果で.客観的奏効率（ORR）は5.1％（2/39）で.変異体は野生型より有意に高かった（P<0.0001）。 変異型と野生型の効能の比較を表6に詳述する。
表6 エルロチニブ投与群における野生型と変異型との有効性の比較
指標 変異体 野生型 P 目的の寛解率（ORR） 62.1% 5.1%<.0001 PFS中央値（月）（95％CI） 7.8 (3.7 to 12.2) 2.3 (1.1 to 3.6) 0.0053 OS中央値（月）（95％CI） 20.9 (16.2 to 27.2) 7.8 (5.6 to 13.3) 0.0028 COX比例リスクモデル解析の結果.喫煙の有無.PSスコア.病型.病期の4因子はいずれもPFSに有意に影響し.喫煙/非喫煙リスク比は1.317（1.043-1.662.P=0.021）.PSスコア2/PSスコア0-1のリスク比は1.657（1.102.2.49 腺癌/非腺癌のリスク比は0.601（0.455, 0.794, P=0.0003）.ステージIV/IIIBのリスク比は1.45（1.062, 1.98, P=0.019）である。） 非喫煙者.組織型が腺癌.ステージIIIBで体調の良い患者さんほど.本製品による治療が有効であることが示唆されています。
シングルアーム第III相エクステンション試験
ICOGEN試験のプロトコールと同様のデザインの多施設共同単群前向き第III相臨床試験において.対照群がないことを除き.15試験センターで患者さんが登録され.1～2種類の化学療法レジメン（少なくともそのうちの1つはプラチナを含む）を過去に受けた局所進行または転移性NSCLC患者さんにエルロチニブ125mg1日3回投与が効果を見るためにサンプル数が拡大されました。 化学療法の前治療が1～2種類（うち1種類は白金製剤を含む）である転移性NSCLC患者。 主な有効性指標は.ICOGEN試験と同じでした。
合計128名の被験者が登録され.124名が評価可能で.無増悪生存期間（PFS）中央値は5.0カ月.病勢進行までの期間（TTP）中央値は5.4カ月.客観的寛解率（ORR）は25.8%.疾患制御率（DCR）は67.7%.全生存期間（OS）のデータはまだ収集中であることがわかりました。 すべての有効性評価項目はICOGEN試験の結果と一致またはそれ以上であり.サブグループ解析では特定の集団（腺癌.女性.非喫煙者）においてexatinib hydrochlorideの有用性がより顕著に示されました。
フェーズIV試験
有害事象.バイタルサイン.臨床検査など.拡大されたサンプルにおける投与後の患者さんの安全性を見るためにデザインされた.市販後の多施設共同.単一群.オープンな第IV相臨床試験です。 副次的な研究指標は.客観的寛解率（ORR）と疾患制御率（DCR）である。
本試験では7,338名の患者から情報が収集され.そのうち6,673名（90.9%）に有効性と安全性の評価情報が提供され.そのベースラインの特徴は表7に示すとおりである。
表7 製造販売後第IV相試験におけるベースライン時の患者数
　 分類 症例数(%) 年齢 <705289 (72.1) ≧702023 (27.6) 不明 44 (0.6) 性別 男性 3705 (50.5) 女性 3633 (49.5) 病理分類腺癌 5836 (79.5) 非腺癌 1130 (15.4) その他 372 (5.1) 臨床ステージ IIIB 期 534 (7.3) IV 期の病期 6497 (88.5) ステージIIIA 106 (1.4) その他 201 (2.7) 喫煙状況 喫煙 892 (12.2) 非喫煙 4922 (67.1) 禁煙 1514 (20.6) 不明 10 (0.1) ケメナ治療ライン数 ファーストライン 1607 (21.9) セカンドライン 3346 (45.6) スリーライン以上 2264 (30.9) ) n/a 117 (1.6) 変異検出
N=1369 野生型 343 (25.1) 変異型 19-Del494 (48.1) 21-L858R485 (47.3) その他 47 (4.5) 有効性評価対象6673例中.ORRは32.5％(2167/6673).DCRは81.9％(5462/6673)で.全体としてやや高い有効性が示されたが.その結果は.以下のとおり。 ICOGENスタディ。
EGFR遺伝子変異患者814名ではORR51.8％（422/814）.DCR92.9％（756/814）.野生型患者255名ではORR20.4％（52/255）.DCR76.1％（194/255）で.野生型患者より変異型患者で有意な有効性が認められました。
NSCLCのファーストライン治療
市販後の第IV相試験では.未治療の局所進行性または転移性（ステージIIIBまたはIV）の非小細胞肺がん（NSCLC）のEGFR変異患者219名に.Exatinib 125mgを1日3回.病勢進行または忍容できない毒性が生じるまで経口投与しました。 被験者の人口統計学的データと疾患特性を表8に示す。
表8 エルロチニブ塩酸塩によるファーストライン治療を受けた被験者の人口統計学的データおよび疾患特性
　 分類 症例数(%) 年齢 <70162 (74.0) ≧7057 (26.0) 性別 男性 82 (37.4) 女性 137 (62.6) 病理病期腺癌 205 (93.6) 非腺癌 8 (6.0) 未調査 1 (0.4) 臨床病期 IIIB期 16 (7.3) IV期 180 (82.2) その他 23 (10.5) 未詳 2 (0.9) ) 喫煙状況 喫煙 17 (7.8) 非喫煙 178 (81.3) 禁煙 24 (11.0) 変異型 21-L858R103 (47.0) 19-Del112 (51.1) その他 4 (1.9) PSスコア 0-1 194 (88.6) 2 21 (9.6) 3 (1.4) 無し 219例中 1 (0.5) 腫瘍の寛解（CR/PR）は133名.病勢安定（SD）は75名で.表9に示すようにORRは60.7％（133/219）.DCRは95.0％（208/219）と優れた結果を示した。
表9 エルロチニブ塩酸塩の各治療ラインを受けた被験者の有効性の比較
治療ライン数 症例数 CRPRSDPD/死亡 ORRDCR ファーストライン EGFR変異患者 2191132751160.7%95.0% セカンドライン 30859964151158132.2%81.2% スリーライン以上 209018567110540028.0%80.9% その他※ 85037301843.5% その他※ 85037301843.5 78.8% 全体 66735316102808107830.0%80.6%* その他は.エルロチニブ塩酸塩によるアジュバントおよびネオアジュバント治療.ならびに維持療法を受けた患者を含みます。 症例数が限られているため.結論は慎重に解釈する必要があります。
 [薬理学と毒性学］。
薬理効果
Ectatinibは.選択的な上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤です。 EGFRチロシンキナーゼ活性を阻害するエクタチニブの半有効濃度（IC50）は5 nMであった。試験した88のキナーゼのうち.500 nMのエクタチニブは野生型EGFRとその変異体のみを有意に阻害し.他のキナーゼは阻害しないことから.エクタチニブがEGFRキナーゼに対して高い選択性の阻害剤であると示唆された。 In vitro試験および動物実験により.エキサチニブは様々なヒト腫瘍細胞株の増殖を抑制することが示されています。
毒性試験
前臨床データでは.エクタチニブの安全性プロファイルは良好であり.イヌに270日間反復投与した場合.60mg/kg投与群ではトランスアミナーゼ・エクスカーションなどの可逆的毒性作用のみが認められます。
突然変異解析（細菌およびin vitro哺乳類細胞），in vitro哺乳類細胞およびin vivoマウス小核アッセイでは遺伝毒性作用は認められなかった． エクタチニブは.雄マウスの生殖機能及び生殖器系に有意な影響を与えず.Wistarラットの催奇形性も認められませんでした。 エクタチニブは妊娠ラットの生殖機能および胚の成長・発達を阻害した。 高用量（300 mg/kg）では.胎生率および胎生体重の著しい減少.一部の胎児で首の後ろや目の周りにあざができたが.外観の異常.内臓の奇形.骨化率などは認められなかった。
発がん性試験は実施されていない。
薬物動態] 薬物動態
健常者22名および進行性NSCLC患者71名を対象に.単回および複数回の異なる用量で本剤の薬物動態を検討したところ.経口投与により速やかに吸収され.広く分布することが確認されました。 平均血漿中半減期は約6時間であり.健康なボランティアと癌患者の間に有意な差は認められなかった。 Exatinibは.経口投与で7～11日後に定常状態に達し.有意な蓄積は認められなかった。
吸収量
薬物動態の結果.進行性NSCLCの被験者に125 mgを単回経口投与したところ.エキサチニブは速やかに吸収され.ピーク時間は0.5～4時間.平均Cmaxは1400 ±547.52 ng/mL.平均AUC0-lastは3.4 ±1.21 hrmg/Lとなった。
125 mgを1日3回経口投与し.7～11日間かけて定常状態を達成した。 定常状態後，125 mg単回投与で1.5時間（0-4時間）にピークに達し，平均Cmaxは1860±721.84 ng/mL，平均AUC0-lastは5.89±2.21 hrmg/Lであった。
健常者において.高カロリー食品はその吸収を著しく増加させ.Cmaxは59％.AUCは79％増加させた。 しかし.進行したNSCLCの患者さんでは.食事が吸収に与える影響は比較されていません。
流通
125 mg投与群の24時間後の累積腎排泄量は0.234±0.1 mgであり.125 mg投与群の尿中へのエクサチニブの排泄率は0.187%であった。
定常状態に達した後，被験者に125 mgを単回投与したときの累積腎排泄量Ae8hは0.544±0.31 mg，エキシチニブの尿中排泄率は0.436%であった。
エキサチニブの空腹時および食後投与量の平均分布容積はそれぞれ355 Lおよび113 Lであり.組織内への広い分布が示唆された。
メタボリズム
In vitro試験において.エキサチニブは主にチトクロームP-450モノオキシゲナーゼ系のCYP2C19およびCYP3A4で代謝され.CYP2C9およびCYP3A4は有意に阻害され.ラット肝P450酵素の有意な誘導は観察されなかったと報告されています。 (薬物相互作用】を参照）。
ヒトにおけるエルロチニブの主な代謝器官は肝臓であり.6つの主要代謝経路と29の代謝物があり.そのうち19が第I相代謝物.10が第II相代謝物である。 エクタチニブは.第1相代謝反応として.4-ヒドロキシキノリン環の側鎖開口および開口後酸化.フェニルエチニル環の15位水酸化.14位アセチレン酸化.第2相代謝反応としてグルクロン酸と硫酸の結合という多段階の酸化反応により代謝されます。
単回投与時の5つの主要代謝物の合計Cmaxは原薬の19-29％であり.半減期は5-16.5時間であった。 複数回の連続投与により.5つの主要代謝物の合計CmaxおよびAUCは先発薬の18％.合計トラフ濃度は先発薬の29％に相当し.7日前後で定常状態に到達する。
消去
エキサチニブの総血漿クリアランスは.空腹時投与で46 L/hr.食後投与で22 L/hrであった。排泄は主に糞便および尿（79.5％）を経由し.糞便からの排泄が74.7％を占めた。 排泄される形態は代謝物が主であり（81.4％）.原薬が18.6％を占めている。
高齢者.小児.肝障害または腎障害のある者などの特別な集団における薬物動態試験は実施されていない。
保存方法】日陰で密閉して保存してください。
パッケージ】アルミ・プラスチック・アルミニウム製パッケージ。 1プレート21錠.1ボックス1プレート。
有効期限】48ヶ月
標準】YBH02142011
承認番号】国家薬品監督管理局 H20110061
製造元】 会社名：ベダ製薬株式会社
生産拠点住所：中国浙江省杭州市余杭経済開発区虹峰路589号
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