甲状腺がんの約90％は.甲状腺乳頭がんや濾胞がんなどの分化型甲状腺がん（DTC）である。 DTCの管理に関するこれまでのアプローチは.レトロスペクティブな分析.専門家の意見.経験に基づいており.治療ガイドラインを作成する際の主な困難は.レベルIの証拠と前向き無作為化試験の欠如であった。 DTCの治療方針は依然として議論の余地があるが.近年.DTCの管理およびフォローアップ戦略には大きな進歩が見られる。DTCの全生存率は95％を超えるが.この高い生存率には.放射性ヨウ素による唾液腺障害.癌と心房細動の繰り返し.過度のTSH抑制による骨粗鬆症など治療に伴う潜在リスクが伴っている。 DTCの患者さんの3分の1近くは.再発をするか.長年腫瘍と付き合っていくことになり.死亡する危険性があります。 また.放射性ヨウ素剤耐性患者に対する治療の現状も理想的とは言えません。 甲状腺がんサバイバーにおける再発評価のコストは莫大である。 したがって.DTCにおける臨床研究の焦点は.限られた資源を高リスクの患者に緊密に集中させ.最も効果的で費用対効果の高い治療法を提供することであるべきです。 適切な治療法を決定するためには.DTCの予後特性を研究し.リスク層別化に重点を置くことが不可欠です。
1.DTCの診断とリスク層別化のための分子遺伝学的研究
DTCで最も多い変異遺伝子はBRAFであり.甲状腺乳頭癌の約45％に認められます。 BRAFV600Eという変異は.甲状腺がんへの浸潤.リンパ節転移.再発を伴う進行した腫瘍のステージ.高い死亡率といったDTCの臨床的特徴と関連していることが分かっています。 甲状腺結節のFNA診断では.検体量が十分でなく.細胞学的な確認が難しいという問題がある。 細胞診で結論が出ない場合.BRAF遺伝子変異解析を用いて濾胞腺腫細胞からがん細胞を識別することで.偽陽性のない診断精度を高め.生検の繰り返しや不必要な手術を減らすことができます。また.リスクマーカーとして.外科的切除範囲の目安や再発のモニタリングにも利用できます。 また.TSHレセプター遺伝子は.甲状腺がんの術前診断と再発モニタリングの両方において.より特異的なマーカーとなる。
2.DTCの治療について
(1) 外科的治療
DTCに対する根治的な外科治療は一次治療であり.予後を左右する最も重要な要因である。 甲状腺癌の診断には.CT.MRI.18FDG-PETが超音波よりも感度が高く.甲状腺外病変の評価には喉頭鏡が有用である。 再発・転移病巣はできるだけ根治的に切除する必要があるが.外科的切除の範囲は死亡のリスクを考慮する必要がある。 一次手術で切除範囲を広げると高リスク患者の生存率が向上し.低リスク患者では甲状腺亜全摘術または全摘術を行うと再発率が低下する。 従来の甲状腺亜全摘術は.甲状腺癌の治療には適していません。 甲状腺片葉切除術は.腫瘍が非常に小さく.リスクが低く.孤立性病変で.N0が片葉に限局した甲状腺乳頭癌に限定されます。 腫瘍の直径が1～1.5cmの場合.反対側の甲状腺葉にも結節がある場合.局所または遠隔転移がある場合.頭頸部への放射線照射歴がある場合.第一近親者にDTCの家族歴がある場合.患者が45歳以上の場合は.甲状腺全摘またはほぼ全摘を行う必要があります。 術前に診断がつかず.片側甲状腺切除術後に悪性と診断された病変については.複数の病変を取り除くため.あるいはその後の131I治療の舞台を整えるために再手術を必要とする患者もいます。 多発性病変を有する甲状腺乳頭癌の場合.同側葉の単一病変よりも対側腺葉の癌発生率が高い。 131Iによる残存甲状腺のアブレーションは.長期成績が不確実であるため.二次手術の代替としては推奨されていない。
甲状腺乳頭癌では.頸部リンパ節転移の可能性が20％～90％と高いため.臨床的・画像的に頸部リンパ節転移が疑われる.あるいは確認された場合には.外側頸部リンパ節郭清を行い.再発や死亡率を低減することが望ましいとされています。 甲状腺乳頭癌は.ゾーン VI でルーチンにデバルキングされるべきであるが.ゾーン VI のデバルキングが有益であるかどうかはまだ議論のあるところである。 濾胞性甲状腺がんは.VIゾーンではクリアできない場合があります。 オペレーターの経験により.ゾーンVIクリアランスの煩雑さが大幅に軽減されます。
(2) 放射性ヨウ素治療
131I焼灼療法の用量と適応については議論がある。131I焼灼療法はDTCの再発率と死亡率を有意に低下させ.多くの大規模な一連の後向き研究により.III-IV期患者.45歳未満のすべてのII期患者.45歳以上の一部のII期患者などの高リスクDTCに対して131I焼灼療法が特に支持されている。 歳の患者.および一部のII期患者.特に多病巣.リンパ節転移.甲状腺外または血管への浸潤.および/または高度の悪性度を有する患者です。 最近の文献では.131Iアブレーション療法が低リスクの甲状腺乳頭癌に有益であることは示唆されていない。 131Iアブレーション治療は比較的安全ですが.累積投与量の増加に伴い.唾液腺障害.鼻涙管閉塞.二次腫瘍などの急性・慢性合併症が増加します。 したがって.131Iを繰り返し投与することの長所と短所を比較検討することが重要である。 131Iには絶対安全な線量はなく.また.使用できない最大累積量もありません。 一般に.30mCiと100mCiの131Iは同じ切除成功率を示すが.線量が高いほど成功率が高くなる傾向がある。 焼灼目的では最小の放射線量（30mCi-100mCi）を使用し.微小な残存がん巣や組織学的悪性度が高い患者には.より高線量の131I（100mCi-200mCi）を使用して焼灼することが望ましい。 切除前に残存正常甲状腺の有無を正確に判断できない場合は.低線量131I（1mCi〜3mCi）または123Iスキャンを使用すべきである。
残存甲状腺組織の焼灼にはTSH刺激が必要であり.30mU/Lを超えるTSHは131Iの腫瘍への取り込みを増加させることが非対照試験で示されている。 一回の外因性TSH刺激試験で.甲状腺細胞の最大刺激は51mU/Lから82mU/LのTSHで達成されることが示唆されている。 甲状腺ホルモン（L-T4）を3週間停止すると.90％以上の患者でTSHが30mU/L以上増加する。 したがって.131I療法を受ける方は.少なくとも3週間はL-T4を中止するか.2-3週間T3療法に切り替え.その後1週間T32を中止し.TSHを測定して治療時期（TSH 30mU/L）を判断する必要があります。
甲状腺切除療法は.遺伝子組換えヒトTSH（rhTSH）刺激後に行うことも可能です。 L-T4またはrhTSH刺激療法を中止するかどうかについては.無作為化比較試験はありません。 多くの観察では.rhTSH刺激は安定と改善につながることが示唆されているが.rhTSHの使用は転移病巣の除去に役立たないばかりか.腫瘍の大きさを増大させるという報告さえある。 現在では.rhTSH刺激療法は.薬剤中止後に甲状腺機能低下症のリスクを抱える可能性のある患者さん.TSHが上昇できない下垂体病変のある患者さん.治療の遅れにより病状が悪化した患者さんなど.特定の患者さんに選択的に使用できると考えられているのです。 リチウムは腫瘍組織のヨード取り込みを2倍に増加させることが分かっている。しかし.リチウム治療が131Iで治療した患者の予後を有意に改善するかどうかは不明である。
131I切除療法から約1週間後の全身検査で.新たな転移病巣が10％〜26％見つかることがあります。 主に頸部.肺.縦隔に新たに確認された病変は.約10％の患者さんで腫瘍の病期を変更し.9％～15％の患者さんで臨床管理に影響を与える可能性があります。
画像診断が陰性の場合.131Iの固定量（100mCiから200mCi）を投与し.治療後の131I全身検査で最大50％の症例で手術可能な病巣を見つけることができる。 上記治療後のスキャンで手術不可能な病変があり.治療後に有意な減少が見られる場合は.腫瘍が根絶するか131Iに反応しなくなるまで治療を繰り返す必要があります。 100mCi〜200mCiの131I治療で病巣の位置が特定できない方には.特に非刺激状態でのTgが10mg/〜20mg/L以上の場合.18FDG-PETを検討する必要があります。 Tg上昇.全身131Iスキャン陰性.画像診断陰性の方は.定期的な画像診断とTgの検査のみで良いと思います。
(3) TSH抑制療法
TSH刺激は甲状腺細胞特異的なタンパク質の発現を増加させ.細胞の成長を促進する。 TSHを阻害すると.TSH刺激を受けたDTC細胞の成長が奪われ.腫瘍形成と死亡が抑えられると考えられる。 超高用量のL-T4治療によるTSHの臨床的阻害は甲状腺癌の再発を減少させる。 多因子解析の結果.TSH抑制の程度は再発の独立した予測因子であり.0.05mU/LのTSH抑制の持続は.TSHが5.00mU/L以上に維持された場合よりも無再発生存期間が延長することが示された。 全米甲状腺がん治療研究共同体の研究により.TSHを0.1mU/L以下に抑制すると.高リスクの甲状腺がん患者（ステージIIIおよびIV）の予後が改善されるが.低リスクの患者（ステージI）ではTSH抑制療法の効果は得られないことが明らかになった。 したがって.腫瘍が長期に存在し.特に禁忌がない場合には.TSHを0.10mU/L以下に長期間維持することが推奨されます。 臨床的に治癒した高リスクの患者は.TSH を 0.10 mU/L から 0.50 mU/L に 5 年から 10 年維持することを考慮すべきである。 L-T4療法の主な副作用は.潜在性甲状腺機能亢進症.虚血性心疾患患者における狭心症および心房細動.閉経後女性における骨粗鬆症のリスク増加です。
(4) 放射線治療・化学療法
甲状腺がんの治療では.放射線療法はほとんど行われません。 45歳で.手術時に肉眼で見える甲状腺癌の腺外浸潤性増殖.大きな残存病巣.顕微鏡で見て手術不可能な残存病巣.131Iアブレーションが失敗した場合.放射線治療が検討されることがあります。 化学療法はDTCに対してアジュバント効果がない。 アドリアマイシンは.進行性転移性甲状腺癌の治療薬として最も広く研究されている細胞障害性薬剤ですが.臨床的には有効ではありません。 アドリアマイシンは一部の甲状腺がんに対して放射線感作作用を示すことがあり.一部の局所進行性腫瘍に対しては放射線治療との併用が検討されることがあります。
(5) DTCの局所再発の管理
局所再発や頸部リンパ節転移は.外科的に切除する必要があります。 顕微鏡下リンパ節転移は画像診断で見つかるものよりはるかに多く.また広範囲に及ぶため.再発病変に対しては同側のゾーンIVクリアランスと修正ゾーンII-Vクリアランスが推奨される。 上気道や消化管への腫瘍浸潤に対しては.131Iによる手術と放射線療法が推奨される。 手術は腫瘍の排除から患部である気道や食道の切除まで多岐にわたりますが.根治的治療が不可能な場合は緩和的手術のみが適応となります。 窒息や吐血の症状がある患者には.根治手術や緩和治療の前にレーザー治療を行うことがある。131Iは.局所病変の緩和切除や気管消化管の残存病変や疑わしい病変への補助として使用することができる。 131Iはほとんどの患者に有効であることが示されているが.治療のための最適な投与量についてはまだ議論がある。 一般に.腫瘍組織に取り込まれる総線量活性が高いほど.予後は良好とされています。
(6) DTC遠隔転移の管理
DTC遠隔転移の治療は.以下の原則に基づくべきである：（1）遠隔転移を有する患者は死亡率が高いが.個々の予後は転移の位置.数.腫瘍負荷および年齢により異なる.（2）生存率の改善は.手術および131I治療への反応性に関係する.（3）生存率を改善するという証拠はないが.特定の介入により患者の状態を著しく緩和したり障害率を軽減させたりできる.（4）経験的介入の価値は潜在的毒性と比較検討されるべきものである。 (6)特定の転移部位に対する治療は.患者の身体的状態や他の病変部位の状態も考慮しなければならない。
肺転移を有する患者の治療は.転移病巣の大きさ.131Iに対する親和性.転移病巣の安定性を考慮する必要があります。 小さな肺転移は131Iで治療し.131I治療に反応する限り.6-12ヶ月ごとに治療し.高い確率で完全寛解させる必要があります。 肺の大結節性転移に対する131I治療の用量と頻度は.治療に対する転移の反応.治療中の進行の有無.患者の年齢.転移の大きさ.他の転移の有無.他の治療方法の実行可能性によって.個別に決定する必要があります。 肺転移が縮小し.血清Tgが低下すれば治療を繰り返す必要がある。 ヨウ素非吸収性肺転移に対する有効な全身療法はなく.PET陽性の肺転移は131I療法に反応しにくい。 肺炎や肺線維症は高用量131I療法のまれな合併症であり.肺線維症がある場合は131I療法を制限する必要がある。
孤立性.症候性骨転移の外科的完全切除は生存率を改善し.45 歳の患者には検討すべき。 ヨード親和性骨転移に対する 131I 治療は生存率を改善する。 痛みを伴うが切除不能な転移の治療は.131Iアブレーション.放射線治療.ジホスホネート静注.動脈塞栓術を個別に.または組み合わせて行う必要があり.そのほとんどが癌性骨痛を緩和することができる。 骨転移の腫脹は.激しい痛み.骨折.神経学的合併症を引き起こす可能性があり.放射線治療では.原因となる腫瘤の拡大を抑えるためにグルココルチコイドを投与する必要があります。 131I療法に反応せず.周囲の生体構造に危険を及ぼさない無症候性骨転移患者の治療法については.結論が出ていない。
中枢神経系への転移は.主に進行した高齢者に見られ.予後不良とされています。 131Iの取り込みに関係なく.中枢神経系転移を外科的に完全に切除することは.生存期間を著しく延長するため推奨される。 外科的切除が不可能な場合は放射線療法を行い.多発性転移の場合は全脳照射や脊髄照射を行う必要があります。 131Iはポリヨウ素を用いたCNS転移にも考慮されるが.131I治療の前に放射線治療とグルココルチコイドの併用を行い.TSHによる腫瘍拡大の可能性と131I治療に対する炎症反応を軽減する必要がある。
3.リスク評価における術後病期診断の役割
甲状腺癌の死亡率予測におけるpTNM病期の臨床的価値から.pTNM病期はDTCの標準的な評価として現在も推奨されています。 pTNM病期の限界に対処するため.危険因子をより正確に等級付けした多くの臨床病理学的病期が登場しているが.絶対的な優位性を持つものはなく.MACIS病期（転移.年齢.完全切除.浸潤.サイズ）には一定の優位性があるとされている。
4.DTCのフォローアップとモニタリング
(1) 再発の危険性の評価
DTC患者は再発のリスクが高く（患者の2/3は最初の10年間に再発する）.そのため生涯にわたるフォローアップが必要である。 フォローアッププログラムは.主に再発リスクの評価によって決まり.再発リスクに応じて3つのレベルに分けられます。 低リスク：腫瘍が切除されている.局所浸潤がない.最初の手術と切除治療後に局所および遠隔転移がない.高悪性度の組織像や血管浸潤がない.131Iスキャンを行ったときに甲状腺床を除いて131Iの取り込みがないこと。 中リスク：初回手術時に甲状腺周囲の軟部組織に顕微鏡で確認できる腫瘍が浸潤している.または血管浸潤がある.または組織学的に悪性度の高い腫瘍がある。 高リスク：初回手術時に肉眼で見える周辺組織への腫瘍浸潤.腫瘍の不完全切除.遠隔転移.残存甲状腺組織の切除治療後の甲状腺床外へのヨウ素吸着。 甲状腺全摘術および甲状腺切除術に近い治療を受けた患者は.腫瘍の臨床症状がなく.画像診断で腫瘍がないことが確認され.TSH抑制状態または刺激後に血清Tgが陰性であれば.腫瘍の完全寛解とみなすことができます。
(2) フォローアップの評価方法
サイログロブリン(Tg)測定
血清Tg測定は.残存甲状腺組織や再発をモニターするのに重要な方法である。 甲状腺全摘術および焼灼療法後に血清Tgが検出されることは.濾胞細胞由来の組織が存在し.残存または再発の可能性が高いことを示している。 血清Tg測定は感度が高く.L-T4またはrhTSH刺激中止後に最も感度が高くなるが.その特異性を加味する必要がある。 DTCとその転移巣の95％以上がTg陽性であり.Tgの発現は低分化型甲状腺癌よりもDTCで高く.DTCと髄様癌.未分化癌.非甲状腺癌との鑑別に役立つ特徴である。 血清Tg測定は.小さな頸部リンパ節転移や低分化腫瘍では感度が低い。2ng/mL以上のTgによるrhTSH刺激は.腫瘍の持続性を監視するための感度の高い指標である。 TSH抑制状態での血清Tg測定と頸部超音波検査は.低リスクの患者における甲状腺全摘術またはほぼ全摘術と131Iアブレーション治療後の最初のフォローアップで行うべきである。 頸部所見がなく.切除療法後6ヶ月で血清Tgが陰性の低リスク患者は.切除療法後12ヶ月で血清Tgが非刺激状態で測定できる場合.あるいは陰性だったのが陽性になる場合.あるいは刺激後にTgが2ng/mL以上上昇する場合は.転移を調べるために頸部および胸部の画像診断を受けるべきである。 非全頭DTCまたはアブレーションを伴わない全摘術を受けた患者は.血清Tgが2ng/L上昇するか.経過観察中に上昇し続ける場合.再発を考慮する必要がある。
Tg評価は.組織標本の診断.特に甲状腺以外の頸部腫瘤やリンパ節腫脹の生検標本の洗い出しにも臨床的に有用である。 リンス液のTg測定はTg抗体に依存しないようで.現在の主な問題は標準的な閾値がないことである。
Tgの免疫定量には.感度.不正確さ.「フックの影響」など.多くの技術的限界がある。 測定は標準化されるべきで.できれば同じ実験室で同じ方法を用いて実施することが望ましい。 Tg抗体による妨害が偽陰性につながるという臨床的な懸念があるため.血清Tg抗体を定量化する必要がある。 臨床的な血清Tg評価の感度は現在1ng/mLであり.免疫測定技術の向上により0.1ng/mLの感度が可能になるかもしれない。 L-T4治療にもかかわらずTgが検出されない.あるいは低レベルであることが長期予後に与える影響を明らかにすることが臨床的に必要である。
イメージング
頸部リンパ節転移の診断には.放射線被曝がなく.感度が高く.FNAで疑わしい病変の評価を助ける可能性があるという利点から.頸部の超音波診断が選ばれている。 超音波検査は.TSH刺激後の血清Tgが測定不能な場合でも.頸部リンパ節転移を検出する可能性がある。 低リスクの患者では.刺激Tgと超音波検査の併用が.持続性腫瘍を同定する最も正確な診断法であることが証明され.診断用放射性ヨウ素全身スキャンの必要性を回避することができる。 頸部の超音波検査は.甲状腺床と頸部リンパ節の腫大について術後6カ月ごとに.その後は患者の再発リスクとTg値に応じて3～5年間は毎年行う。 CTは肺転移の検出に有用である。 18FDG-PETは腫瘍の再発位置を特定する新たな重要ツールで.18FDG-PET陽性患者は予後不良であるためである。 は脱分化と代謝活性の上昇に関連しています。
5.新たな治療法と臨床試験
DTC患者の大半は.手術と131I切除療法の賢明な使用で十分であるが.ごく一部の生命を脅かす再発・転移性腫瘍の患者には.実験的治療を検討すべきである。 DTCの発症の分子メカニズムの解明に基づくいくつかの第II相臨床試験は.すでに臨床評価の段階にあります。 Mitogen-activated protein kinase (MAPK)と血管新生阻害剤は.研究のホットトピックである。 その他.チロシンキナーゼ阻害剤.RAS.RAF.MEKキナーゼ阻害剤.COX2阻害剤.PPARγ/RXRヘテロダイマーを活性化するレチノイド.腫瘍を不活性化するプロテアーゼ阻害剤.ヒストン脱アセチル化剤.脱メチル化剤などの早期研究が開始された。 結論として.これらの治療法は.従来の治療が奏功せず.生命を脅かす病変を持つ患者さんにとって.将来的に一筋の希望をもたらす可能性があります。